Giáo trình y học Bệnh ung thư

208 trang phuongnguyen 2380

Download

Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Giáo trình y học Bệnh ung thư", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

giao_trinh_y_hoc_benh_ung_thu.pdf

Nội dung text: Giáo trình y học Bệnh ung thư

Giáo trình y học Bệnh ung thư
1 Chƣơng I ĐẠI CƯƠNG VỀ UNG THƯ I. ĐỊNH NGHĨA Trong thời đại ngày nay mặc dù khoa học đã có những tiến bộ vượt bậc đặc biệt là trong lĩnh vực sinh học phân tử, tuy nhiên để định nghĩa bệnh ung thư là gì vẫn không dễ dàng. Tuy nhiên chúng ta có thể định nghĩa ung thư như là quá trình bệnh lý trong đó một số tế bào thoát ra khỏi sự kiểm soát, sự biệt hóa sinh lý của tế bào và tiếp tục nhân lên. Những tế bào này có khả năng xâm lấn và phá hủy các tổ chức chung quanh. Đồng thời chúng di trú và đến phát triển ở nhiều cơ quan khác nhau và hình thành nên di căn, uối cùng ung thư gây tử vong do: - Các biến chứng cấp tính như: xuất huyết ồ ạt, chèn ép não, ngạt thở. - Tiến triển nặng dần tiến đến rối loạn chức năng của các cơ quan do khối di căn như thiểu năng hô hấp, suy chức năng gan thận. - Sự thoái triển dần dần, kéo dài dẫn đến suy kiệt và cuối cùng bệnh nhân tử vong. II. QUÁ TRÌNH TIẾN TRIỂN TỰ NHIÊN CỦA UNG THƢ Mỗi loại ung thư đều có sự tiến triển khác nhau, tuy nhiên nếu ung thư không được điều trị thì sẽ diễn biến qua các giai đoạn sau: 1. Giai đoạn khởi đầu 1.1. Bước khởi đầu
2 Thường xảy ra rất nhanh, sau khi các tế bào tiếp xúc với các tác nhân gây ung thư: tác nhân vật lý, tác nhân hóa học, tác nhân virus. Các tác nhân này gây ra thương tổn DNA của tế bào không hồi phục. 1.2. Giai đoạn thúc đẩy Do tiếp xúc liên tục, kéo dài với các chất gây ung thư làm ổn định và duy trì thương tổn đầu tiên. Bước khởi đầu và giai đoạn thúc đẩy chúng ta chỉ biết được qua mô hình thí nghiệm và những nghiên cứu về dịch tễ ung thư ở người. 1.3. Giai đoạn tiến triển Các tế bào nhân lên không kiểm soát được, phát triển độc lập, mất khả năng biệt hóa, xâm lấn cục bộ và cho di căn. Hình 1: Sơ đồ giai đoạn khởi đầu
3 Để dự phòng giai đoạn khởi đầu sinh ung thư người ta phải bảo vệ tránh tiếp xúc với các tác nhân gây ung thư như thuốc lá, benzol, nhiều loại hóa chất khác nhau, tia phóng xạ, virus v.v. 2. Ung thư tiến triển Sự tiến triển của bệnh ung thư giải thích được bản chất của bệnh ung thư là gì: khối u phát triển cục bộ tại chỗ, xâm lấn tại vùng và cho di căn toàn thân. Khi tiến triển ung thư đã xảy ra, có nhiều biện pháp để chống lại sự tiến triển đó: + Sàng lọc và điều trị các thương tổn tiền ung thư. + Sàng lọc và điều trị những ung thư kích thước còn nhỏ (chủ yếu bằng phẫu thuật hoặc tia xạ). + Điều trị tích cực các ung thư đang còn tại chỗ (thường kết hợp với điều trị hỗ trợ hóa trị liệu hoặc nội tiết trị liệu). Hình 2: Các giai đoạn tiến triển của ung thƣ
4 3. Ung thư di căn Di căn ung thư là tình trạng các tế bào ung thư tách rời ra khỏi u nguyên phát để đến cư trú và phát triển thành khối u ở cơ quan khác qua các đường khác nhau: đường bạch huyết, đường máu, đường kế cận.v.v. Di căn theo đường bạch huyết + Loại ung thư biểu mô thường di căn đến các trạm hạch bạch huyết khu vực. Khi khối u tiến đến thành bạch huyết, tế bào ung thư xâm lấn nhanh chóng qua thành bạch huyết và được hệ thống lưu thông bạch huyết mang tới trạm hạch đầu tiên. Khi các tế bào ung thư đi đến hạch người ta nhận thấy phản ứng đặc hiệu gọi là viêm bạch mạch mạn tính đặc hiệu (specific chronic lymphadenitis). [1] Tế bào ung thư rời khỏi u tiên phát chảy dọc theo mạch bạch huyết hướng về hạch vệ tinh [2] Hạch phản ứng tiêu diệt tế bào ung thư [3] Tế bào ung thư ở lại trong hạch không có phản ứng [4] Tế bào ung thư chảy qua hạch vệ tinh mà không có phản ứng đặc hiệu [5] Tế bào ung thư phát triển và xâm nhập hạch bạch huyết [6] Tế bào ung thư phá vỡ vỏ và xâm lấn tổ chức chung quanh [7] Tế bào ung thư lan đến hạch kế cận [8] Tắc gây phù nề bạch mạch
5 1. Khi các tế bào ung thư bong ra khỏi khối u, chúng trôi dọc theo dòng chảy của hệ thống bạch huyết đến hạch vệ tinh. 2. Phản ứng của hệ bạch huyết có thể tiêu diệt các tế bào ung thư. 3. Tế bào ung thư ở lại trong hạch bạch huyết mà không có phản ứng gì, gọi là di căn vi thể. 4. Đôi khi tế bào ung thư đi qua hạch vệ tinh mà không có phản ứng đặc hiệu nào 5. Ngược lại tế bào ung thư nhân lên, xâm nhập toàn bộ hạch bạch huyết, tạo ra hình ảnh u đặc hiệu (hạch cứng, không đau, cố định). 6. Hạch cố định là do tế bào ung thư phá vỡ bao và xâm lấn tới các tổ chức chung quanh. 7. Các tế bào ung thư có thể di trú tới hạch kế cận tạo ra hiện tượng viêm hệ bạch huyết dạng ung thư (carcinomatous lymphangitis). 8. Những thương tổn trên hình 8 giải thích tình trạng bạch huyết và phù bạch huyết. Sự hiện diện của di căn bạch huyết trên mẫu bệnh phẩm phẫu thuật, hoặc sự xâm lấn hạch bạch huyết là đặc hiệu của ung thư đang tiến triển. Tiên lượng thường nghèo nàn và các nhà ung thư học phải tính đến điều trị kết hợp xạ trị, hóa trị, nội tiết, miễn dịch sau phẫu thuật. Di căn theo đường máu: + Các loại ung thư của tổ chức liên kết (ung thư xương, ung thư phần mềm) thường di căn theo đường máu đến các tạng ở xa như gan, phổi, não.
6 Hình 5: Ung thƣ di căn theo đƣờng máu Di căn theo đường kế cận: + Di căn hay đi dọc theo mạch máu và thần kinh, theo lối ít bị cản trở, điển hình là ung thư dạ dày lan qua lớp thanh mạc vào ổ bụng gây di căn buồng trứng. + Dao mổ, dụng cụ phẫu thuật có thể gây gieo rắc tế bào ung thư ra nơi khác trong phẫu thuật nếu mổ trực tiếp vào khối u. III. DỰ PHÒNG UNG THƢ Mặc dầu đã có những tiến bộ rất lớn trong lĩnh vực điều trị ung thư trong hai thập kỷ qua, nhưng ung thư vẫn còn là một bệnh khó có thể điều trị khỏi. Tuy vậy khoảng 50% trường hợp bệnh ung thư có thể phòng tránh được. Dự phòng ung thư là một vai trò mới rất quan trọng đối với tất cả các thầy thuốc trong thế kỷ 21. Để chủ động
7 phòng chống ung thư, thầy thuốc phải tính đến khía cạnh luân lý và tự do cá nhân, các chính sách phòng chống tích cực phải dựa vào cơ sở kiến thức khoa học. 1. Vai trò của thuốc lá Người ta đã chứng minh được thuốc lá gây ra nhiều loại ung thư: + Bằng các nghiên cứu về dịch tễ học. + Bằng những nghiên cứu về thành phần chứa trong thuốc lá. + Bằng sự khám phá ra sự thương tổn gen đặc hiệu của tế bào khối u và tế bào bình thường ở những người hút thuốc. + Bằng sự phát triển những kiến thức cơ bản về sự chuyển hóa của amines của thuốc lá. Qua nghiên cứu dịch tễ học và sinh học có sự liên quan rõ rệt giữa thuốc lá và các ung thư sau đây: + Phổi + Thanh quản + Khoang miệng + Vòm mũi họng + Bàng quang Nghiên cứu về thành phần chứa trong thuốc lá người ta đã tìm thấy hơn 4000 loại hóa chất, một số hóa chất chính gây ra ung thư: + Polycyclic aromatic hydrocarbons + Nitrosamines
8 + Heterocyclic hydrocarbons + Benzen + Radioactive 210-polonium Tất cả những hóa chất độc trên có thể gây ra sự khởi đầu và thúc đẩy quá trình sinh ung thư. Phương pháp dự phòng tích cực nhất là không nên hút thuốc lá đối với những người chưa hút đặc biệt là trẻ em, với những người đã hút phải có hình thức hỗ trợ để người hút thuốc từ bỏ thuốc lá và các biện pháp nhằm giảm thiểu tác hại của thuốc lá như cấm hút thuốc nơi công cộng, in hình logo lên bao thuốc.v.v. 2. Yếu tố di truyền Tư vấn về di truyền: là một phương pháp mới trong điều trị ung thư. Người ta phải xem xét nhiều khía cạnh khác nhau để có thái độ xử lý đúng đắn. Mục đích của thăm khám di truyền trong ung thư là: + Đánh giá nguy cơ di truyền của ung thư với mục đích xác định có hay không có di truyền. + Đưa ra những chính sách sàng lọc phù hợp với nguy cơ ung thư đó. + Khi có chỉ định có thể thực hiện nghiên cứu phân tử về gen di truyền. + Giải quyết yếu tố tâm lý lo lắng của bệnh nhân về nguy cơ di truyền. + Có kế hoạch theo dõi thời gian dài cho cá nhân và gia đình của họ. 3. Hoá dự phòng trong ung thư Người ta nhận thấy rằng một số loại thuốc giúp dự phòng ung thư:
9 + Sử dụng Tamoxifen (anti-estrogen) dự phòng ung thư vú trường hợp có nguy cơ cao về yếu tố gia đình. Nghiên cứu lớn ở Hoa kỳ cho kết quả tốt. (NSABP Breast cancer prevention trial P-1) + Sử dụng một số loại thuốc kháng oestrogen khác (raloxifen) để phòng loãng xương ở những phụ nữ mãn kinh giúp dự phòng ung thư nội mạc tử cung (ASCO 2005). + Sử dụng các thuốc kháng androgen (finasteride) để dự phòng ung thư tiền liệt tuyến. + Sử dụng các thuốc kháng viêm non-steroid để dự phòng ung thư đại tràng. IV. SÀNG LỌC UNG THƢ Mục đích của sàng lọc ung thư là để phát hiện những trường hợp ung thư chưa có biểu hiện lâm sàng bằng cách sử dụng các test chẩn đoán hoặc các phương pháp khác có thể áp dung được rộng rãi trong cộng đồng. Kết quả của sàng lọc thường phân thành 2 nhóm: 1 nhóm không phát hiện ung thư và và nhóm kia có những biểu hiện nghi ngờ cần có những xét nghiệm chuyên khoa để chẩn đoán xác định. Một phương pháp sàng lọc có hiệu quả phải chứng minh được sự giảm tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân được sàng lọc so với những bệnh nhân không được sàng lọc. Loại ung thư lý tưởng để chọn sàng lọc là: + Loại ung thư có tỷ lệ tử vong cao trong cộng đồng + Có một thời kỳ tiền lâm sàng rất dài + Phát hiện được ở giai đoạn sớm, điều trị có hiệu quả
10 + Phát hiện được bằng cách sử dụng test có độ nhạy và độ đặc hiệu cao, giá cả xét nghiệm vừa phải và ít gây độc hại cho cơ thể để có thể làm lập lại nhiều lần. Trong thực tế hiện nay chỉ có một số ít loại ung thư có lợi ích thực sự khi thực hiện sàng lọc: ung thư vú, ung thư cổ tử cung, ung thư da, ung thư đại trực tràng, ung thư tiền liệt tuyến mặc dầu vẫn còn một số tranh cải về một số kỹ thuật thực hiện. Lợi ích mà sàng lọc ung thư mang lại bao gồm: + Cải thiện được tiên lượng cho bệnh nhân nhờ vào phát hiện sớm qua sàng lọc + Giảm thiểu các phẫu thuật cắt bỏ rộng rãi làm mất chức năng. + Làm yên lòng những người có test sàng lọc âm tính. + Làm giảm chi phí trong điều trị ung thư. + Cuối cùng tất nhiên làm giảm tỷ lệ tử vong thông qua chính sách sàng lọc. V. CHẨN ĐOÁN UNG THƢ Mỗi vị trí ung thư có các triệu chứng phát hiện khác nhau, tuy nhiên mọi triệu chứng phát hiện đều xuất phát từ sinh lý bệnh học, đặc biệt là sự phát triển đặc trưng của mỗi loại khối u. Khi các triệu chứng đã xuất hiện rõ, thầy thuốc nên thực hiện một số thủ tục chẩn đoán: + Thực hiện chẩn đoán càng sớm càng tốt, thăm khám và thực hiện các thủ thuật tránh gây đau đớn, lo âu cho bệnh nhân. + Nhanh chóng sinh thiết khối u để có chẩn đoán xác định về giải phẫu bệnh. + Yêu cầu kiểm tra về lâm sàng và cận lâm sàng để đánh giá ung thư đang tiến triển tại chỗ hay đã di căn xa. + Chẩn đoán chính xác giai đoạn bệnh.
11 + Kiểm tra lại chẩn đoán nhanh và chính xác để quyết định phương pháp điều trị thích hợp nhất. Chẩn đoán chậm dẫn đến điều trị chậm và bệnh nhân mất đi cơ hội điều trị khỏi bệnh, kết quả điều trị cũng xấu đi. VI. XẾP GIAI ĐOẠN BỆNH TRONG UNG THƢ Xếp giai đoạn bệnh trong ung thư có nhiều mục đích: + Dự đoán được tiên lượng của bệnh. + Chỉ định điều trị phù hợp với giai đoạn bệnh. + So sánh kết quả điều trị giữa các nhóm bệnh nhân tương đối đồng nhất. + Nghiên cứu kết quả điều trị theo giai đoạn bệnh Thầy thuốc phải thực hiện chẩn đoán bệnh và chẩn đoán giai đoạn trước khi đề ra bất kỳ phương pháp điều trị nào, mục đích chung là: + Tránh những sự điều trị không cần thiết. Ví dụ :Thực hiện phẫu thuật khi bệnh nhân đã có di căn. + Đưa ra phương pháp điều trị thích hợp hơn Xếp giai đoạn dựa chủ yếu vào các dữ kiện về lâm sàng và cận lâm sàng. Những yếu tố chính để căn cứ xếp loại như sau: + Mức độ của xâm lấn khối u tại chỗ + Mức độ di căn xa + Loại giải phẫu bệnh của ung thư với đánh giá độ biệt hóa của loại ung thư đó. + Có thể sử dụng nhiều loại chất chỉ điểm khối u.
12 + Trong một tương lai gần các chất chỉ điểm về gen và những bất thường khác về proten có thể trở thành các yếu tố để xếp giai đoạn. + Cuối cùng là tình trạng toàn thân của bệnh nhân. VII. CÁC PHƢƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UNG THƢ HIỆN NAY 1. Điều trị phẫu thuật Trong một thời gian dài phẫu thuật được xem là phương pháp duy nhất để điều trị ung thư và đến nay nó vẫn còn được xem là hòn đá tảng trong điều trị ung thư hiện đại. Những tiến bộ vượt bậc trong kỹ thuật mổ, trong gây mê hồi sức đã hoàn thiện kết quả của phẫu thuật. Theo một số tác giả Timothy.J.Eberlein, Jonh M.Daly thì ngày nay 60% đến 75% các bệnh nhân ung thư được điều trị bằng phẫu thuật và các kỹ thuật ngoại khoa còn được sử dụng để chẩn đoán, xếp hạng cho hơn 90% các bệnh ung thư. Khoảng chừng 1/2 bệnh nhân ung thư ở giai đoạn mổ được có thể áp dụng phẫu thuật triệt căn. Phẫu thuật có thể phối hợp với các phương pháp điều trị khác như xạ trị, hóa trị, nội tiết, miễn dịch v.v. Những nguyên tắc chung trong phẫu thuật ung thư: + Phải thảo luận phương pháp điều trị đa mô thức trước khi phẫu thuật (thường là hội chẩn với các bác sĩ xạ trị và hóa trị). + Tường trình rõ ràng biên bản phẫu thuật Các ưu điểm của phẫu thuật ung thư: + Các loại u ác tính không có sự đề kháng sinh học đối với kỹ thuật ngoại khoa. + Phẫu thuật không có tác dụng có tiềm năng sinh ung thư.
13 + Phẫu thuật có khả năng điều trị một số lớn ung thư ở giai đoạn tại chỗ và tại vùng. + Phẫu thuật cho phép đánh giá mức độ xâm lấn của khối u cũng như xác định đặc tính mô học của khối u làm cơ sở cho xếp loại và chỉ định điều trị. Các nhược điểm của phẫu thuật ung thư: + Phẫu thuật có thể có các biến chứng đe dọa đến tính mạng bệnh nhân hoặc làm mất chức năng sinh lý một số cơ quan. Bác sĩ phẫu thuật cần cân nhắc mức độ rộng của phẫu thuật để tránh tổn thương những cơ quan quan trọng và đó là một trong những nguyên nhân thất bại của phẫu thuật. + Những tổn thương ác tính đã vượt qua giai đoạn tại chỗ và tại vùng thì vai trò của phẫu thuật không còn phù hợp. Các loại phẫu thuật gồm + Phẫu thuật để chẩn đoán + Phẫu thuật triệt căn + Phẫu thuật giới hạn Ví dụ : Phẫu thuật cắt một phần vú. + Phẫu thuật làm giảm thể tích khối u + Phẫu thuật thám sát + Phẫu thuật tái phát và di căn + Phẫu thuật triệu chứng + Phẫu thuật tái tạo
14 + Phẫu thuật giảm đau 2. Điều trị tia xạ Điều trị tia xạ là sử dụng tia bức xạ ion hóa để điều trị ung thư, là phương pháp điều trị thứ 2 sau phẫu thuật đã được áp dụng hơn 100 năm nay. Chúng ta phân biệt 2 loại điều trị tia xạ: + Tia xạ ngoài : Nguồn phóng xạ nằm ngoài cơ thể gồm các máy điều trị tia xạ như cobalt, gia tốc Người ta phải thực hiện mô phỏng bệnh nhân trước khi xạ trị. Sử dụng một máy Xquang đặc biệt có tất cả tính năng của một máy xạ trị, trừ nguồn phóng xạ được thay bằng đầu đèn phát tia X giúp xác định khu vực sẽ được chiếu xạ (trường chiếu) trên người bệnh nhân, giúp cho việc điều trị được chính xác hơn. Trong thời đại ngày nay điều trị tia xạ đã có những tiến bộ vượt bậc đặc biệt,các quang tử và âm điện tử năng lượng cao ngày được sử dụng nhiều hơn, kỹ thuật tính liều và điều trị ngày càng tinh vi hơn. Với sự phát triển các kiến thức sâu về vật lý phóng xạ, sinh học phóng xạ cùng với việc phát triển hệ thống vi tính trong lập kế hoạch điều trị đã làm cho điều trị tia xạ chính xác hơn, hiệu quả điều trị được tăng lên đáng kể góp phần chửa khỏi hơn 50% số ca ung thư mới được chẩn đoán.
15 Hình 6. Điều trị bằng máy xạ ngoài + Tia xạ áp sát: Nguồn phóng xạ được đặt trong cơ thể bệnh nhân. Các đồng vị phóng xạ được sử dụng là các nguồn mềm có thể uốn nắn được như Cesium 137, Iridium 192 hoặc Radium226. Nguời ta chia ra 2 loại: Nguồn phóng xạ kín bao gồm: + Xạ trị áp sát kẻ (interstitial brachytherapy) nguồn phóng xạ đặt trong khối u + Xạ trị áp sát các hốc (endocavitary brachytherapy): nguồn phóng xạ đặt trong các hốc tự nhiên nơi khối u đang phát triển. Xạ trị áp sát ít sử dụng đơn thuần ngoại trừ một số ung thư ở giai đoạn rất sớm, thông thường là phối hợp với tia xạ ngoài và các phương pháp điều trị khác.
16 Hình 7: Điều trị bằng máy xạ trong + Nguồn phóng xạ dạng lỏng: Chất phóng xạ được tiêm trực tiếp vào bệnh nhân đối với một số ung thư đặc biệt: I131, P32, St 189. 3. Điều trị hoá chất Từ khi bắt đầu tiến triển, ung thư đã có thể cho di căn, do đó các phương pháp điều trị tại chỗ và tại vùng như phẫu thuật và xạ trị thường không mang lại hiệu quả. Sử dụng các thuốc điều trị ung thư đặc biệt là các hóa chất chống ung thư có thể ngăn chặn được tiến triển của ung thư. Hóa chất chống ung thư đều là những chất gây độc tế bào. Điều trị hóa chất dựa trên sự đáp ứng khác biệt nhau giữa tế bào ung thư và tế bào lành. Đặc trưng tăng trưởng của ung thư có ảnh hưởng rất lớn đến đáp ứng với hóa trị. Các hiểu biết về động học tế bào, sự tăng trưởng của khối u, sinh học ung thư là căn bản cho các nguyên tắc hóa trị lâm sàng. 3.1. Các chỉ định của hóa trị ung thư: Hóa trị gây đáp ứng (induction chemotherapy) áp dụng đối với các loại ung thư đã ở giai đoạn muộn.
17 Hóa trị hỗ trợ (adjuvant chemotherapy) sau khi điều trị phẫu thuật, tia xạ các ung thư đang còn tại chỗ và tại vùng. Hóa trị tân hỗ trợ (neoadjuvant chemotherapy) hóa trị được thực hiện trước khi điều trị tại chỗ và tại vùng. Hóa trị tại chỗ: nhằm mục đích làm tăng nồng độ thuốc tại khối u bằng cách bơm thuốc vào các xoang, hốc của cơ thể hoặc bơm thuốc trực tiếp vào động mạch nuôi khối u. Chỉ định điều trị hóa trị còn dựa vào nhiều yếu tố như giai đoại bệnh, loại bệnh học, tuổi của bệnh nhân, các phương pháp đã được điều trị trước đó, thể trạng bệnh nhân để xác định chỉ định cụ thể của hóa trị. Phải luôn luôn cân nhắc một bên là lợi ích của hóa trị và một bên là độc tính và những nguy hiểm có thể xảy ra. Bên cạnh khả năng có thể điều trị khỏi một số ung thư, hóa trị có thể giúp làm giảm thiểu một số triệu chứng liên quan đến ung thư và từ đó làm tăng chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân ung thư. 4. Các phương pháp điều trị khác Ngoài các phương pháp điều trị chính nêu trên còn nhiều phương pháp điều trị khác được nghiên cứu trong những năm gần đây. 4.1. Điều trị miễn dịch: có 2 loại chính Miễn dịch thụ động không đặc hiệu: Interferon và interleukin Miễn dịch chủ động không đặc hiệu: Bơm BCG vào trong bàng quang
18 4.2. Điều trị ung thư hướng đích (Targeted cancer therapy) Điều trị ung thư hướng đích là sử dụng các loại thuốc ngăn chặn sự phát triển và lan rộng của tế bào ung thư bằng cách cản trở các phân tử đặc hiệu liên quan đến quá trình sinh ung thư và sự phát triển của khối u. Bởi vì các nhà khoa học gọi các phân tử này là phân tử đích (moleculer targets), nên các phương pháp điều trị ngăn cản chúng gọi là điều trị hướng đích phân tử (moleculerly target therapies). Điều trị nhắm vào đích phân tử là phương pháp điều trị có hiệu quả hơn các phương pháp điều trị hiện nay và ít gây độc tế bào hơn. Hầu hết các trường hợp điều trị ung thư hướng đích là các thử nghiệm tiền lâm sàng, một số đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng và một số khác đã được FDA đồng ý đưa vào điều trị. Điều trị ung thư hướng đích có thể sử dụng đơn thuần hoặc kết hợp với nhau hoặc kết hợp với các phương pháp điều trị khác như hóa trị liệu. Điều trị ung thư hướng đích bao gồm nhiều loại thuốc, một số được liệt kê dưới đây: + Thuốc tác động các phân tử nhỏ (small molecule) ngăn cản những enzyms đặc hiệu và GFRs (Growth Factor receptor) liên quan đến sự phát triển tế bào ung thư. Những thuốc này cũng còn được gọi là thuốc ức chế dẫn truyền tín hiệu. + Gleevec: (STI-571 hoặc imatinib mesilate) là loại thuốc tác động vào các phân tử nhỏ được FDA cho phép sử dụng để điều trị ung thư tế bào đệm của ống tiêu hóa (một loại ung thư hiếm gặp của ống tiêu hóa) và một vài loại bệnh bạch cầu tủy mạn. + Iressa: (ZD1839 hoặc gefinitib) được FDA chấp thuận trong điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Thuốc này tác động vào yếu tố thụ thể phát triển biểu bì (epidermal growth factor receptor), yếu tố này được tạo ra quá nhiều bởi nhiều loại tế bào ung thư. Những
19 loại thuốc tác động vào các phân tử nhỏ khác đang được nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tại Hoa Kỳ. Thuốc gây ra chết tế bào theo lập trình : (Apoptosis-inducing drugs) làm cho các tế bào ung thư trải qua chết theo lập trình (tế bào chết do ngăn cản những protein liên quan trong quá trình): + Velcade (bortezomib): được FDA chấp thuận để điều trị đa u tủy đã không đáp ứng với các phương pháp điều trị khác. Velcade gây ra chết tế bào ung thư bằng cách ngăn cản enzyme gọi là proteasome, enzyme này giúp điều hòa chức năng và sự phát triển tế bào. + Genasense (oblimersen) là thuốc gây chết tế bào theo lập trình, được nghiên cứu để điều trị leukemia, non-Hodgkin lymphoma, các khối u đặc. Genasence ngăn cản sự sản xuất ra một protein gọi là BCL-2, protein này thúc đẩy sự tồn tại của tế bào khối u. Bằng cách ngăn cản BCL-2, Genasence làm cho tế bào ung thư dễ tổn thương hơn với các thuốc chống ung thư. Kháng thể đơn dòng, các vaccin chống ung thư, chất ức chế tăng sinh mạch và điều trị ung thư bằng gen (gen therapy) được xem là các phương pháp điều trị hướng đích bởi vì chúng ngăn cản sự phát triển của tế bào ung thư. + Trastuzumab (Herceptin) + Rituximab (Mabthera, Ritusan) + Alemtuzumab (Mabcampath, campath) + Cetuximab (Erbitux) + Erlotinib (Tarceva) Điều trị chống tăng sinh mạch:
20 + Bevacizumab (Avastin) + Thalidomide Điều trị chống proteasome: + Bortezomibe Càng ngày càng có nhiều loại thuốc mới khác được nghiên cứu và áp dụng vào điều trị. VIII. TIÊN LƢỢNG BỆNH Tiên lượng bệnh ung thư phụ thuộc vào nhiều yếu tố, một số yếu tố chính dùng để đánh giá tiên lượng sau đây: + Giai đoạn bệnh: Bệnh ở giai đoạn sớm tiên lượng tốt, nếu được điều trị kịp thời cơ may khỏi bệnh cao. Trái lại bệnh ở giai đoạn muộn điều trị chỉ kéo dài thời gian sống thêm và giảm nhẹ triệu chứng cho người bệnh. + Cơ quan bị ung thư: Có những loại ung thư tiên lượng tốt là loại ung thư dễ phát hiện ở giai đoạn sớm, tiến triển chậm như ung thư da, ung thư giáp trạng, ung thư cổ tử cung, ung thư vú, ung thư khoang miệng, ung thư đại trực tràng. Ngược lại các loại ung thư của các tạng quan trọng khó phát hiện sớm, khó điều trị, tiến triển nhanh như ung thư phổi, ung thư gan, ung thư não, ung thư xương.v.v.tiên lượng xấu. + Tính chất ác tính của tế bào ung thư: Tế bào ung thư có độ ác tính thấp tiên lượng tốt. Trái lại độ ác tính càng cao tiên lượng càng xấu. + Thể trạng người bệnh: người bệnh càng già ung thư tiến triển chậm lại nhưng thể trạng yếu không thể thực hiện điều trị triệt để được nên tiên lượng xấu.
21 CÂU HỎI KIỂM TRA ĐÁNH GIÁ 1. Nêu các giai đoạn tiến triển của bệnh ung thư ? 2. Nêu các phương pháp điều trị bệnh ung thư hiện nay ? 3. Các yếu tố giúp tiên lượng bệnh ung thư ? TÀI LIỆU THAM KHẢO I. TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT 1. Đại học Y Hà Nội, 1999. Bài giảng ung thư học, NXB Y học , Hà Nội. 2. Lê Đình Roanh, 2000. Bệnh học các khối u, NXB Y học, Hà Nội, trang 5-9. 3. Nguyễn Chấn Hùng và CS, 1986. Diễn biến tự nhiên của bệnh ung thư. Trong: Ung thư học lâm sàng, tập I, tái bản lần thứ nhất, Trường Đại học Y Dược Tp HCM, trang 79-112. 4. UICC, 1995. Ung thư học lâm sàng, NXB Y học, Hà Nội, trang 22-44. II. TÀI LIỆU TIẾNG ANH 1. Alani R.M and Munger, 1998. Human Papilloma Viruses and Associated Malignancies. J clin Oncol; 16: 330-337. 2. Chambers AF, Hill RP, 1998. Tumor Progression and Metastasis in: The Basic Scinece of Oncology 3rd editon. The MacGrawHill.; chaper 10, 219-239
1 Chƣơng II DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ Mục tiêu học tập 1. Trình bày được các khái niệm thường dùng trong dịch tễ học ung thư 2. Mô tả được sự thay đổi của dịch tể bệnh ung thư và sự liên quan của các yếu tố nhân khẩu đến tỷ lệ mới mắc. 3. Hiểu quá trình ghi nhận ung thư trên thế giới và tại Việt Nam I. ĐẠI CƢƠNG Dịch tễ học là môn học nghiên cứu về sự phân bố và những yếu tố liên quan đến bệnh tật trong một quần thể dân cư. Dịch tễ học đã cung cấp những thông tin có giá trị về các mô hình và nguyên nhân sinh bệnh. Tại các nước phát triển, cùng với sự gia tăng tuổi thọ trung bình thì bệnh ung thư là nguyên nhân gây tử vong thứ hai sau bệnh tim mạch. Hiện nay, ở nhiều quốc gia đang phát triển, tỷ lệ ung thư ghi nhận được thấp hơn nhiều, hầu hết do tỷ lệ tử vong cao hơn vì các bệnh nhiễm trùng và chấn thương. Với sự gia tăng kiểm soát Sốt rét và Lao ở một số nước đang phát triển, tỷ lệ ung thư được trông đợi sẽ tăng lên. Dịch tễ học ung thư phản ánh sát sự phân bố yếu tố nguy cơ ở các nước khác nhau. Các loại ung thư thường gặp tính chung cả 2 giới nam và nữ, ước tính hàng năm trên toàn cầu cho thấy khoảng 10,9 triệu ca ung thư mới mắc và khoảng 6,7 triệu người chết vi ung thư (2002)
2 Thống kê cho thấy các bệnh ung thư thường gặp trên thế giới là: - Ung thư phổi: luôn chiếm tỷ lệ cao nhất ở cả các nước phát triển và đang phát triển ( khoảng 13,5% ), bệnh có mối liên quan chặt chẽ với thuốc lá. - Ung thư vú: chiếm tỷ lệ 11,5%, là bệnh ung thư hàng đầu ở phụ nữ - Ung thư đại tràng: chiếm tỷ lệ 10,2%, liên quan đến chế độ ăn nhiều chất béo và ít rau quả. - Ung thư dạ dày: 9,34%, nguyên nhân chính do vi khuẩn Helicobacter Pylori, có mối liên quan chặt chẻ với các thức ăn ướp muối như: các loại dưa muối, thịt muối, thịt hun khói - Ung thư gan nguyên phát:chiếm tỷ lệ 6,26%, hai nguyên nhân thường gặp là bệnh viêm gan siêu vi ( HBV, HCV) hoặc ăn các loại ngũ cốc nhiễm nấm Aspergillus - Ung thư tiền liệt tuyến: thường gặp ở người cao tuổi, là bệnh ung thư nam giới hàng đầu tại các nước phát triển, chiếm tỷ lệ 6,79% - Ung thư cổ tử cung: chiếm tỷ lệ 4,93%, HPV được coi là thủ phạm hàng đầu cho bệnh ung thư này ( 82% ) Tại VN, hàng năm có khoảng 100.000-150.000 trường hợp mới mắc ung thư và khoảng 70.000 người chết do ung thư. Ở VN, qua nghiên cứu ở TPHCM và Hà Nội cho thấy 10 loại ung thư thường gặp
3 Bảng 1: Các bệnh ung thƣ thƣờng gặp ở 2 giới THỨ TỰ Nam Nữ 1 Gan Cổ tử cung 2 Phổi Vú 3 Dạ dày Đại trực tràng 4 Đại trực tràng Phổi 5 Tiền liệt tuyến Dạ dày 6 Hốc miệng Gan 7 Vòm hầu Buồng trứng 8 Thực quản Tuyến giáp 9 Lymphôm Thân tử cung 10 Bệnh bạch cầu Bệnh bạch cầu II. MỘT SỐ KHÁI NIỆM TRONG DỊCH TỄ HỌC UNG THƢ 1. Xuất độ (Incidence) Được tính bằng số ca ung thư mới xuất hiện trong một quần thể dân cư, thường được tính theo số ca ung thư mới mắc mỗi năm trên 100.000 dân. Đây là chỉ số tốt nhất của tần suất mắc bệnh ung thư. Người ta ước lượng tổng số ca ung thư mới mắc trên thế giới như sau: Năm 2002: 10,9 triệu (với 24,6 triệu người sống chung với ung thư ) Năm 2020: 16 triệu ( với 30 triệu người sống chung với ung thư )
4 Tỉ lệ mới mắc thường được dùng để cung cấp những dữ liệu về sự xuất hiện ung thư trong quần thể dân cư theo nhóm tuổi, giới tính, chủng tộc người ta có thể tính tỉ lệ mới mắc cho toàn bộ dân cư hoặc từng bộ phận của quần thể dân cư với những đặc trưng phân bố khác nhau. 2. Tử suất (Mortality) Số ca tử vong trên 100.000 dân mỗi năm. Tình hình tử vong do ung thư: các nhà dịch tể học đã ghi nhận năm 2002, trên thế giới có 6,7 triệu ca tử vong do ung thư, là nguyên nhân gây tử vong thứ hai ở các nước phát triển sau bệnh tim mạch và đứng thứ ba ở các nước đang phát triển sau bệnh nhiễm trùng và bệnh tim mạch. Tỉ lệ tử vong do ung thư ngày càng cao phụ thuộc vào hai nguyên nhân chính: - Yếu tố nhân chủng học: tuổi thọ của con người ngày càng tăng mà số ung thư hay gặp ở những người có tuổi. - Khả năng về chẩn đoán tiến bộ hơn nhờ đó mà nhiều loại ung thư được chẩn đoán trước lúc chết. Tuy nhiên, ở nhiều nước, các thống kê chính thức chưa công bố mọi loại tử vong. 3. Tỉ lệ mắc bệnh toàn bộ (Prevalence) Là con số ước tính toàn bộ số người mắc bệnh ung thư (ở tất cả các vị trí ung thư hay gộp lại ở một vị trí nào đó ) và những người này sống tại một thời điểm nhất định hoặc một thời điểm nhất định trong khoảng thời gian xác định, thường tính bằng số ca ung thư trên 100.000 dân Chỉ số này dùng để đánh giá gánh nặng về bệnh tật của cộng đồng. Tăng theo tỉ lệ mới mắc và khoảng thời gian trung bình mà bệnh kéo dài.
5 III. SỰ THAY ĐỔI DỊCH TỂ HỌC UNG THƢ 1. Xu hướng giảm Xu hướng giảm ung thư cổ tử cung một phần do sự áp dụng rộng rãi xét nghiệm tế bào cổ tử cung, điều trị các thương tổn tiền ung thư tăng cường các điều kiện vệ sinh cho phụ nữ, sinh đẻ có kế hoạch và tỉ lệ cắt tử cung toàn bộ tăng lên cùng với sự phát hiện vacxin dự phòng ung thư cổ tử cung. Sự giảm đi của ung thư dạ dày liên quan đến sự cải thiện vệ sinh dinh dưỡng, điều trị có hiệu quả vi khuẩn Helicobacter Pylori cũng như ăn nhiều thức ăn chứa các chất chống oxy hoá. Sự giảm đi của bệnh u lympho ác tính, ung thư tinh hoàn, đại tràng do sự cải thiện của chất lượng điều trị 2. Sự tăng thêm Sự gia tăng của ung thư phổi, ung thư bang quang được quy kết do tăng tiêu thụ thuốc lá. Xu hướng tăng thêm của ung thư vú và ung thư tiền liệt tuyến là do tuổi thọ của con người ngày càng tăng. Tăng lên của ung thư da do thói quen tắm nắng. IV. SỰ DAO ĐỘNG CỦA TỶ LỆ MỚI MẮC THEO CÁC YẾU TỐ NHÂN KHẨU 1. Tuổi Là yếu tố quan trọng nhất xác định nguy cơ mắc bệnh ung thư. Đối với hầu hết ung thư loại tế bào biểu mô thì tỉ lệ mới mắc tăng rõ rệt theo tuổi. Mối quan hệ giữa tuổi và tỉ lệ mới mắc biểu thị hiệu quả tích lũy qua quá trình tiếp xúc với các tác nhân sinh ung thư theo thời gian.
6 Tuy nhiên, không phải bao giờ cũng quan sát được hiện tượng này. - Tỉ lệ mới mắc của bệnh bạch cầu lympho có đỉnh cao ở tuổi 3-4. - Đối với ung thư vú, sự gia tăng chậm dần sau tuổi mãn kinh và tỉ lệ mới mắc ung thư cổ tử cung rất thấp sau 50 tuổi. Khi so sánh tỉ lệ mới mắc của các bệnh ung thư giữa các quốc gia đòi hỏi tỉ lệ này phải được chuẩn hóa theo một quần thể dân cư thuần nhất và cấu trúc tuổi của các nước rất khác nhau, dân số chuẩn được sử dụng rộng rãi nhất là dân số thế giới. Đây là một quần thể dân cư giả định có cấu trúc tuổi nằm giữa quần thể “ già “ của các nước phát triển và quần thể “ trẻ “ của các nước đang phát triển. 2. Giới Nam giới có tỉ lệ mắc ung thư cao hơn nữ giới đối với phần lớn các loại ung thư ngoại trừ ung thư tuyến vú, đường mật, mắt, đại tràng và tuyến nước bọt. Sự khác biệt này thường được quy kết do sự khác biệt về tính mẫn cảm mà cơ chế chưa giải thích được. 3. Chủng tộc Sự khác biệt về tình hình mắc ung thư của các chủng tộc khác nhau trong cùng một quốc gia cho thấy tính mẫn cảm di truyền và các yếu tố văn hóa có ảnh hưởng tới nguy cơ ung thư. Phối hợp các nghiên cứu di cư có thể phân lập được vai trò của từng loại yếu tố này. 4. Tôn giáo Những người theo một tôn giáo nào đó có những nếp sống đặc biệt ảnh hưởng tới đặc điểm bệnh ung thư ở nhóm người này. Ví dụ: Tỉ lệ mắc ung thư vú cao ở các nữ tu. Ung thư dương vật rất thấp ở người Do Thái do luật cắt bao quy đầu lúc còn trẻ.
7 5. Nghề nghiệp Viện ung thư quốc gia về an toàn nghề nghiệp Hoa Kỳ năm 1978 đã công bố rằng 30% bệnh ung thư có liên quan đến môi trường làm việc, trong đó 4-8% trường hợp ung thư là do môi trường công nghiệp. Ở Pháp, hàng năm có thêm 7000-8000 trường hợp ung thư mới mắc do nghề nghiệp. Mỗi người nên thực hiện đúng quy tắc bảo hộ lao động của nghề mình đang làm sẽ hạn chế được nguy cơ mắc ung thư. 6. Hoàn cảnh kinh tế xã hội Gồm nhiều yếu tố quan hệ tương hỗ: nền giáo dục, mức thu nhập, chế độ ăn uống, môi trường sống và làm việc, chất lượng các dịch vụ tư vấn và chăm sóc sức khoẻ cũng chưa chứng minh một cách rõ rệt các chỉ số về hoàn cảnh ảnh hưởng nhiều đến nguy cơ mắc bệnh ung thư. 7. Các nghiên cứu trên các quần thể di cư Cho thấy sự kết hợp vai trò của các yếu tố di truyền và môi trường đối với nguy cơ ung thư dựa vào việc so sánh nguy cơ ung thư của nhóm nhập cư với quần thể gốc và quần thể nơi nhập cư. V. GHI NHẬN UNG THƢ 1. Định nghĩa Ghi nhận ung thư là quá trình thu thập một cách có hệ thống và liên tục số liệu về tình hình mắc bệnh cũng như đặc điểm các loại ung thư ghi nhận được nhằm hỗ trợ trong việc đánh giá và kiểm soát gánh nặng ung thư trong cộng đồng. Việc xác định tình hình tử vong do ung thư trước hết phải có hệ thống thống kê tử vong và số liệu dân tộc học đáng tin cậy để có thể tính toán được tỉ lệ tử vong. Ở nhiều quốc gia đang
8 phát triển, chứng nhận tử vong thường không có chứng nhận của thầy thuốc về nguyên nhân tử vong. 2. Ghi nhận Ung thư tại Việt Nam 2.1. Xuất độ Xuất độ chuẩn theo tuổi (ASR) của tất cả các ung thư ( ngoại trừ ung thư da ) là 144,94 cho nam và 102,91 cho nữ. 2.2. Tử suất Tử suất chuẩn theo tuổi của tất cả các loại ung thư ( ngoại trừ ung thư da ) là 115,76 cho nam và 66,14 cho nữ. 2.3. Các loại Ung thư thường gặp Bảng 2: 10 bệnh ung thƣ thƣờng gặp ở Nam giới Tỉnh \ Thành phố Hà Nội Thừa Thiên Huế Hồ Chí Minh (2001-2004) (2001-2004) (2003) Vị trí ASR Rank ASR Rank ASR Rank Phổi 39,8 1 10,8 3 29,5 1 Dạ dày 30,3 2 14,4 2 15,3 3 Gan 19,8 3 16,4 1 25,4 2 Đại – trực tràng 13,9 4 4,9 4 16,2 4 Thực quản 9,8 5 1,7 9 4,0 8 Mũi họng 7,8 6 1,5 12 4,2 7 U lympho ác 7,2 7 3,8 5
9 Bệnh bạch cầu 4,7 8 2,4 8 4,6 6 Bàng quang 3,5 9 3,0 7 Vòm họng 3,2 10 0,0 22 4,8 5 Lưỡi 1,9 14 1,6 10 Khoang miệng 2,3 12 3,7 6 Mô mềm 2,0 14 2,9 7 Tụy 1,2 18 1,3 14 Tiền liệt tuyến 2,7 12 1,0 16 2,8 10 Nhau thai 1,3 17 0,9 12 Dương vật 1,8 14 1,5 13 Da 3,0 9 Bảng 3: 10 bệnh ung thƣ thƣờng gặp ở Nữ giới Tỉnh \ Thành phố Hà Nội Thừa Thiên Huế Hồ Chí Minh (2001-2004) (2001-2004) (2003) Vị trí ASR Rank ASR Rank ASR Rank Vú 29,7 1 12,2 1 19,4 1 Dạ dày 15,0 2 7,3 2 5,5 6 Phổi 10,5 3 3,6 4 12,4 3 Đại- trực tràng 10,1 4 3,4 5 9,0 4 Cổ tử cung 9,5 4 5,0 3 16,5 2 Tuyến giáp 5,6 5 1,6 10 3,8 8
10 Buồng trứng 4,7 6 2,1 9 3,8 7 Gan 4,5 7 3,4 6 6,0 5 U lympho ác 4,0 8 1,4 12 Bệnh bạch cầu 3,4 9 1,4 11 3,2 9 Mũi họng 3,3 10 0,5 18 Mô mềm 1,4 13 2,6 8 Khoang miệng 1,3 14 2,6 7 Da 2,6 10 CÂU HỎI KIỂM TRA ĐÁNH GIÁ 1. Định nghĩa xuất độ, tử suất, tỷ lệ mác bệnh toàn bộ trong dịch tể học ung thư ? 2. Nêu tình hình dịch tể ung thu trên thế giới và tại Việt Nam ? 3. Nêu tình hình ghi nhận Ung thư tại Việt Nam ? TÀI LIỆU THAM KHẢO I. TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT 1. Bài báo khoa học: 1. Nguyễn Bá Đức & Nguyễn Chấn Hùng, 2002. Chương trình phòng chống ung thư giai đoạn 2002-2010, Tài liệu tập huấn ghi nhận ung thư, Bộ Y tế và Bệnh viện K. 2. Sách: 1. Đại học Y Khoa Hà Nội - Bộ môn ung bướu, 1999. Bài giảng ung thư học, NXB Y học, Hà Nội, trang 13-17.
11 2. Phạm Thụy Liên, 1999. Làm thế nào để phát hiện sớm bệnh ung thư, NXB Đà Nẵng. II. TÀI LIỆU TIẾNG ANH 1. American Cancer Society. Cancer fáct and figures 2003. 2. Jensen, O.M.Parkin, D.M. Maclennan, R. Muir, C.S and Skeet, R.G (eds), 1991. Cancer Registration: Principles and methods. IARC Scientific Publication, Lyon. 3. Oxford Handbook of Oncology 2002, pages 3-11. 4. Vincent T.DeVita, 1997. Principles & Practice of Oncology, pages 196-216.
1 Chương III CƠ CHẾ BỆNH SINH & QUÁ TRÌNH TIẾN TRIỂN TỰ NHIÊN CỦA BỆNH UNG THƯ Mục tiêu học tập 1. Nắm được bản chất bệnh ung thư và tính chất của tế bào ung thư. 2. Hiểu được vai trò của Gen sinh ung và Gen đè nén bướu trong cơ chế sinh ung. 3. Nắm được các tiến trình sinh học phân tử và các yếu tố liên quan đến cơ chế sinh ung. 4. Biết quá trình tiến triển tự nhiên của bệnh ung thư, ứng dụng trong việc áp dụng các phương pháp chẩn đoán & điều trị bệnh ung thư I. ĐẠI CƯƠNG - Ung thư xảy ra do sự đột biến trong DNA, dẫn đến tế bào tăng sinh vô hạn độ, vô tổ chức, không tuân theo các cơ chế kiểm soát về phát triển cơ thể. - Tính chất đặc trưng của tế bào ung thư: + Tránh được apoptosis (chết theo chương trình) + Khả năng phát triển vô hạn (bất tử) + Tự cung cấp các yếu tố phát triển + Không nhạy cảm đói với các yếu tố chống tăng sinh + Tốc độ phân bào gia tăng + Thay đổi khả năng biệt hóa tế bào + Không có khả năng ức chế tiếp xúc
2 + Khả năng xâm lấn mô xung quanh + Khả năng di căn đến nơi xa + Khả năng tăng sinh mạch máu -Với những hiểu biết về vai trò của Gen sinh ung và Gen đè nén bướu cùng các khám phá mới về sự sinh mạch ( angiogenesis ), chết tế bào theo lập trình (apoptosis), sự sửa chữa vốn liếng di truyền có thể giúp chúng ta có được những hiểu biết về cơ chế sinh ung từ đó làm cơ sở cho một liệu pháp mới: liệu pháp nhắm trúng đích (targeted therapy). II. GEN UNG BƯỚU 1. Đường dẫn truyền tín hiệu tế bào Cùng với sự phát triển của công nghệ sinh học, vai trò của tiền gen sinh ung (proto- oncogen) với chức năng sinh lý điều hòa đường dẫn truyền tín hiệu để tế bào nhận các kích thích cho sự phân bào và chết theo lập trình được hiểu biết hoàn toàn. Dựa vào vị trí trên đường dẫn truyền tín hiệu tế bào, người ta chia tiền gen sinh ung làm 4 phần: - Các yếu tố tăng trưởng (growth factors) - Các thụ thể của yếu tố tăng trưởng - Các tín hiệu dẫn truyền (signal transducers) (Các Protein G tế bào chất) - Các yếu tố sao chép nhân tế bào (transcription factors) Hình 1: Đường dẫn truyền tín hiệu yếu tố tăng trưởng.
3 Các giai đoạn của sự dẫn truyền tín hiệu tế bào Các yếu tố tăng trưởng đến gắn vào các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt tế bào. Sự gắn kết này làm thay đổi dạng của thụ thể và gây tác động vào phần thụ thể trong bào tương, do đó tín hiệu được hoạt hóa xuyên qua màng tế bào. Tín hiệu này lan truyền qua tế bào chất đến nhân và gắn vào điểm sao chép đặc biệt của DNA nhờ các phân tử trung gian gọi là Protein G. Tín hiệu này làm tế bào thay đổi tình trạng tăng sinh của nó, có thể chuyển từ tình trạng phân chia sang nghỉ ngơi hay chết qua cơ chế gây chết tế bào theo lập trình. 1.1. Yếu tố tăng trưởng Các yếu tố tăng trưởng là các phân tử hóa học có trong máu hay trên bề mặt tế bào khác. Ví dụ: + Yếu tố tăng trưởng xuất phát từ tiểu cầu ( Platelet Derived Growth Factor: PDGF ). + Yếu tố kích thích cụm (Colony Stimulating Factor: M-CSF ) 1.2. Thụ thể yếu tố tăng trưởng - Các thụ thể bao gồm 3 phần: + Phần ngoài màng tế bào: tạo một vị trí khuyếch đại hóa học chỉ để gắn với các yếu tố tăng trưởng đặc hiệu. + Phần trong màng tế bào + Phần bên trong bào tương: là một phân tử có chức năng hoạt động thay đổi khi phần ngoài màng tế bào được gắn với yếu tố tăng trưởng, thong thường là một Tyrosin kinase.
4 - Sự đột biến thường làm tăng chức năng của Tyrosin kinase, làm nó gửi tín hiệu vào bào tương liên tục ngay cả khi không có yếu tố tăng trưởng gắn vào phần ngoài màng tế bào của thụ thể, dẫn đến việc tế bào tăng sinh độc lập với yếu tố tăng trưởng của nó. 1.3. Các Protein G tế bào chất (Các tín hiệu dẫn truyền) - Các Protein G là một loại oncoprotein chuyển từ dạng không hoạt động thành hoạt động khi nhận tín hiệu từ phần trong bào tương của thụ thể yếu tố tăng trưởng. 1.4. Các yếu tố sao chép nhân tế bào Khi các tín hiệu tế bào đến gắn vào vị trí sao chép nhân tế bào đặc hiệu sẽ làm thay đổi trạng thái kích thích phân chia tế bào. Ví dụ: + Đột biến của tiền gen sinh ung myc sẽ gia tăng kích thích phân chia tế bào, thường gặp trong ung thư trẻ em ( U nguyên bào thần kinh ). Liệu pháp nhằm trúng đích ung thư đã phát triển đáng kể qua sự tiến bộ về sinh học ung thư, ngày càng hiểu nhiều cơ chế dẫn truyền tín hiệu điều hòa tế bào. Từ việc sử dụng kháng thể đơn dòng Trastuzumas (Herceptin) chống lại phần ngoài tế bào thụ thể erbB2 có giá trị trong điều trị ung thư vú di căn. 2. Chết tế bào theo lập trinh Chết tế bào theo lập trình là một kiểu chết tế bào, là một biến cố phụ thuộc vào năng lượng đã được lập trình (do đó gọi là chết theo lập trình). Đây là cơ chế quan trọng trong điều hòa tự nhiên trong cơ thể bình thường để duy trì cân bằng giữa tế bào sinh ra và chết đi. Ngoài ra, về mặt ung thư thì đây là cơ hội để sửa chữa thương tổn DNA của tế bào hay loại bỏ tế bào bị đột biến có tiềm năng sinh ung.
5 Cơ chế điều hòa chết tế bào theo lập trình rất phức tạp với sự tham gia của nhiều gen ngăn cản và thúc đẩy tiến trình này: P53, Bcl2. Chết tế bào theo lập trình và ung thư: gia tăng số lượng tế bào không phù hợp là một trong các điểm mấu chốt của quá trình sinh ung. Điều này có thể là do gia tăng sự tăng sinh hay giảm tế bào chết. 3. Yếu tố tăng sinh mạch Người ta đã chứng minh rằng: các bướu đặc có kích thước 2 – 3mm vẫn ở trạng thái ngủ yên nếu không có mạch máu nuôi, các thương tổn tiền ung thư diễn tiến thành ung thư xâm lấn và các ổ di căn xa lệ thuộc vào sự sinh mạch. Cơ chế sinh mạch trùng lấp trong sự xâm lấn và di căn của bướu. Các nhà nghiên cứu khuyên nên có sự phối hợp các chất kháng sinh mạch với hóa trị qui ước nhằm đem lại tác dụng làm chậm phát triển bướu và ngăn ngừa di căn xa. 4. Cơ chế tăng sinh dòng tế bào Khi một đột biến xảy ra ở gen tiền sinh ung sẽ tạo một dòng tế bào có ưu thế tăng sinh và sinh sản thành một clon tế bào bướu, khởi đầu cho một ung thư. Có 3 kiểu đột biến làm tăng sinh một dòng tế bào: + Tế bào đột biến làm mất thụ thể yếu tố tăng trưởng: gây mất cơ chế kiểm soát ngược dẫn đến sản xuất nhiều yếu tố tăng trưởng. Sự tăng sinh này tự giới hạn bởi sự chênh lệch của số lượng yếu tố tăng trưởng và số lượng tế bào. + Tế bào đột biến sinh ra quá nhiều thụ thể yếu tố tăng trưởng và tăng nhạy cảm với kích thích tăng trưởng. Tế bào này và tế bào thế hệ sau của nó tăng sinh như là một bướu đơn clon, nếu lấy đi yếu tố tăng trưởng sẽ làm ngừng sự phát triển của bướu.
6 + Tế bào đột biến sinh ra quá nhiều yếu tố tăng trưởng: tế bào này tự nhạy cảm với chính các yếu tố tăng trưởng của nó. Tế bào này và thế hệ sau của nó tăng sinh như một bướu đơn clon độc lập với yếu tố bên ngoài, đó là một bướu ác tính rõ. III. GEN ĐÈ NÉN BƯỚU Gen đè nén bướu có vai trò làm chậm lại sự phân chia tế bào, nó hoạt động cùng với hệ thống sữa chữa AND cần thiết cho việc duy trì tính ổn định của vốn liếng di truyền Gen đè nén bướu ở thể lặn, cả hai bản sao của gen phải bị đột biến mới không ngăn cản được sự tăng trưởng tế bào bị thương tổn. Khi gen đè nén bướu bị đột biến, khiếm khuyết AND có thể được di truyền qua tế bào mầm và là nguyên nhân của các hội chứng di truyền dễ bị ung thư Ví dụ: + Một số đột biến ở gene BRCA1 và BRCA2 liên quan đến tăng nguy cơ ung thư vú và ung thư buồng trứng + Các khối u của các cơ quan nội tiết trong bệnh đa u tuyến nội tiết (multiple endocrine neoplasia - MEN thể 1, 2a, 2b) + Hội chứng Li-Fraumeni (sarcoma xương, ung thư vú, sarcoma mô mềm, u não) do đột biến của p53 + Hội chứng Turcot (u não và polyp đại tràng) + Bệnh polyp tuyến gia đình là một đột biến di truyền trong gene APC dẫn đến phát triển sớm ung thư đại tràng + U nguyên bào võng mạc trẻ em là ung thư di truyền
7 IV. CƠ CHẾ SINH UNG Ung thư có bản chất là sự đột biến không sửa chữa được trong AND do sự tác động của các yếu tố sinh ung ( hóa học, bức xạ, virus ). Khởi đầu của cơ chế sinh ung là sự hoạt hóa gen sinh ung và sự đột biến mất dị hợp tử của gen đè nén bướu. Tạo sự tăng sinh ưu thế của một dòng tế bào ác tính và phát triển bền vững trong cơ thể nhờ sự tăng sinh mạch, chiến thắng hệ thống miễn dịch của cơ thể chủ để có thể xâm lấn rộng và di căn xa. Hình 2: Sơ đồ cơ chế sinh ung
8 V. CÁC GIAI ĐOẠN TIẾN TRIỂN CỦA UNG THƯ. 1. Giai đoạn khởi phát Bắt đầu từ tế bào gốc do tiếp xúc với các tác nhân gây đột biến, làm thay đổi không phục hồi của tế bào. Quá trình diễn ra nhanh và hoàn tất trong một vài giây và không thể đảo ngược được. Tuy nhiên người ta chưa xác định được ngưỡng gây khởi phát. Trong cuộc đời một con người thì có nhiều tế bào trong cơ thể có thể trải qua quá trình khởi phát, nhưng không phải tất cả các tế bào đều phát sinh bệnh. Đa số các tế bào khởi phát hoặc là không tiến triển, hoặc là chết đi, hoặc là bị cơ chế miễn dịch vô hiệu hóa. Hình 3: Tác nhân đột biến làm thay đổi không hồi phục DNA
9 2. Giai đoạn tăng trưởng, thúc đẩy, chuyển biển Đây là các giai đoạn sau giao đoạn khởi phát; bao gồm sự chọn lọc dòng tế bào, sự thay đổi thể hiện ở gen, sự tăng sinh của tế bào khởi phát. Sự tăng sinh của tế bào ung thư còn ở mức độ nhỏ, cư trú ở một mô nhỏ nào đó. 3. Giai đoạn lan tràn Tiếp theo các giai đoạn trên, ung thư có thể chuyển sang giai đoạn lan tràn. Giai đoạn này có thể ngắn vài tháng và cũng có thể kéo dài vài năm. Ở giai đoạn này khối u bành trướng, gia tăng có thể từ 100 tế bào đến 1 triệu tế bào. Tuy nhiên vẫn còn quá nhỏ để phát hiện bằng phương pháp phân tích được. Hình 4: Khoảngcách thời gian giữa hút thuốc là và ung thư phổi
10 4. Giai đoạn tiến triển - xâm lấn- di căn 4.1. Giai đoạn tiến triển Đặc trưng của giai đoạn này là sự tăng lên của kích thước khối u. Ở người bình thường số lượng tế bào được tạo ra bằng số tế bào chết và luôn giữ ở mức hằng định (khoảng 1012 triệu tế bào chết mỗi ngày và cần được thay thế) Khi bị ung thư, tế bào sinh sản vô hạn độ dẫn đến sự phá vỡ mức hằng định. Trong giai đoạn tiến triển, chia ra hai giai đoạn nhỏ. + Giai đoạn tiền lâm sàng: đây là giai đoạn đầu, có thể rất ngắn vài tháng như u lympho Burkit, cũng có thể kéo dài nhiều năm: Ung thư trực tràng, ung thư phổi, bàng quang, giai đoạn này có thể kéo dài 15- 20 năm, có khi 40, 50 năm, chiếm 75% thời gian phát triển của bệnh. Tuy chưa có biểu hiện lâm sàng, nhưng cũng có thể phát hiện dựa vào các xét nghiệm cận lâm sàng. + Giai đoạn lâm sàng: Trên lâm sàng chỉ phát hiện khi khối u có kích thước trên 1cm3 (khoảng 1 tỷ tế bào), cần phải có 30 lần nhân đôi. 4.2. Giai đoạn xâm lấn và di căn 4.2.1. Giai đoạn xâm lấn Tổ chức ung thư xâm lấn nhờ các đặc tính: - Tính di động của tế bào ung thư. - Khả năng tiêu đạm ở các mô kế cận. - Mất sự ức chế tiếp xúc của tế bào.
11 4.2.2. Giai đoạn di căn theo các đường: - Bạch mạch: gặp nhiều trong ung thư biểu mô. Đầu tiên có thể lan tràn theo đường bạch mạch tại chỗ và đôi khi làm tắc, rồi lan đến bạch mạch vùng. Di căn thường từ gần đến xa, qua các trạm hạch, có khi nhảy cóc. - Di căn theo đường kề cận: các tế bào ung thư đi theo các mạch máu và thần kinh, theo lối ít khi bị cản trở như: ung thư dạ dày lan qua lớp thanh mạc vào ổ bụng, đến buồng trứng - Theo đường máu: gặp nhiều trong ung thư liên kết. Khi đi theo đường máu, tế bào kết thúc ở mao mạch và tăng trưởng ở đó. Các kiểu lan tràn theo đường máu: + Kiểu phổi ( kiểu I ): Từ một ung thư phế quản-phổi, các tế bào bướu đi qua tĩnh mạch phổi, vào tim trái, rồi vào đại tuần hoàn để cho các di căn khắp nơi ( gan, não, xương, thận, thượng thận ) + Kiểu gan ( kiểu II ): Từ một ung thư gan, các tế bào ác tính đi vào tĩnh mạch trên gan, tĩnh mạch chủ dưới, tim phải, rồi vào phổi tạo thành các di căn ở phổi. Sau đó, các tế bào này có thể đi vào đại tuần hoàn và là nguồn gốc của các di căn kiểu phổi. + Kiểu tĩnh mạch chủ ( kiểu III ): Từ những ung thư của các cơ quan không dẫn lưu bởi hệ thống cửa như: tử cung, thận, các tế bào ung thư đi qua tĩnh mạch chủ, đến thẳng phổi, rồi sau đó đi vào đại tuần hoàn như di căn kiểu I. + Kiểu tĩnh mạch cửa ( kiểu IV ): Từ các ung thư của ống tiêu hóa, các tế bào ác tính di chuyển đến gan, cho di căn gan. Từ đó, đến phổi ( cho di căn kiểu II ) rồi vào đại tuần hoàn ( cho di căn kiểu I ).
12 CÂU HỎI KIỂM TRA ĐÁNH GIÁ 1. Bản chất và các tính chất đặc trưng của tế bào ung thư ? 2. Vai trò của gen tiền sinh ung trong đường dẫn truyền tín hiệu tế bào ? Ứng dụng trong điều trị bệnh ung thư ? 3. Các kiểu tăng sinh dòng tế bào ? 4. Cơ chế bệnh sinh của bệnh ung thư ? 5. Các giai đoạn của quá trình diễn tiến tự nhiên bệnh ung thư ? TÀI LIỆU THAM KHẢO I. TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT 1. ĐH Y Hà Nội, 1999. Bài giảng ung thư học, NXB Y học, trang 17-28 2. Lê Dình Roanh, 2001. Bệnh học các khối u, NXB Y học, trang 45-87 3. Nguyễn Chấn Hùng và CS. 1986. Diễn biến tự nhiên của bệnh ung thư, trong Ung thư học lâm sàng, tập I, tái bản lần thứ nhất, Trường Đại học Y dược Tp HCM, trang 79-112. 4. UICC, 1995. Ung thư học lâm sàng, trang 1-45. II. TÀI LIỆU TIẾNG ANH 1. Ellis L. M, Fidder I, 1996. J Angiogenesis and Metastasis – Eur. J. Cancer; 32: 2451 – 2461. 2. Kastan MB, Skapek SX, 2001. Molecular biology of Cancer: The cell cycle in Cancer: Principles and Practice of Oncology 7th edition J.B. Lippincott Co. Philadelphia, chapter 6, 91 – 109. 3. Krontiris, T. G 1995. Oncogenes – N. Engl J. med. 333: 303 – 306. 4. Reed J.C, 1997. Dysregulation of Apoptosis in Cancer. J. clin Oncol 17: 2941-2953. 5. Reed J. C, 1999. Dysregulation of Apoptosis in Cancer. J. clin Oncol 17: 2941 – 2953.
13 6. Sandal T, 2002. Molecular aspects of the mammalian cell cycle and cancer The oncologist, 7: 73 – 81. 7. Vincent T.De Vita, 2001. Principles & Practice of Oncology, pages 98-112. 8. Weiberg R. A, 2001. Cancer Biology and Therapy Road Ahead – Cancer Biology & Therapy:38
1 Chƣơng IV NGUYÊN NHÂN UNG THƯ Mục tiêu học tập 1. Kể được các nguyên nhân phổ biến trong môi trường gây ung thư. 2. Xác định được những nguyên nhân có thể dự phòng được để cho những lời khuyên bổ ích dự phòng ung thư. I. ĐẠI CƢƠNG Hiện nay tỷ lệ mắc bệnh ung thư dự báo ngày càng tăng và kết quả chữa khỏi bệnh vẫn còn hạn chế do đa số phát hiện ở giai đoạn muộn. Một số ung thư ngay cả ở giai đoạn sớm cũng không phải chữa lành bệnh. Vì vậy, cách lý tưởng nhất là phải biết cách dự phòng ung thư. Nguyên nhân sinh ung thư rất đa dạng, ngoài một số tác nhân đã được biết rõ gây ung thư như thuốc lá, amian vẫn còn nhiều nguyên nhân gây ung thư đang được nghiên cứu. Nghiên cứu nguyên nhân ung thư không chỉ dựa trên sự hiểu biết các quá trình sinh học liên quan đến bệnh tật mà còn dựa vào bằng chứng dịch tễ học mô tả và phân tích bao gồm sự giải thích những khác biệt quan sát được về tần suất của một số loại ung thư theo giới tính, tuổi tác, hoàn cảnh kinh tế xã hội và địa dư. Ngày nay nhờ những tiến bộ vượt bậc của khoa học, đặc biệt trong lĩnh vực sinh học phân tử người ta biết rõ ung thư do nhiều nguyên nhân sinh ra. Một tác nhân sinh ung thư có thể gây ra một số loại ung thư và ngược lại một loại ung thư có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau. Hiểu biết về các yếu tố nguy cơ gây ung thư giúp dự báo nguy cơ mắc ung thư để có các biện pháp sàng lọc phát hiện sớm, giáo dục và tư vấn sức khỏe. Nguyên nhân sinh ung thư gồm 2 nhóm chính là các yếu tố môi trường và tác nhân di truyền. II. CÁC NGUYÊN NHÂN MÔI TRƢỜNG Vai trò của các yếu tố sinh ung thư ở người có trong môi trường đã được biết đến cách đây hơn 200 năm nhờ các phát hiện của một bác sĩ người Anh tên là Percival Pott về sự gia tăng ung thư da bìu ở những người thợ nạo ống khói vào những năm 1775. Kể từ đó, các bằng chứng về yếu tố môi trường gây ung thư được ghi nhận
2 ngày càng nhiều. Ngày nay, người ta đã biết nhiều loại ung thư gây ra do yếu tố môi trường bao gồm các tác nhân vật lý, hóa học, sinh học. Chúng tác động từ ngoài vào gây nên những đột biến của tế bào và sinh ung thư. 1.Tác nhân vật lý Chủ yếu là bức xạ ion hóa và tia cực tím. 1.1. Bức xạ ion hóa Nguồn tiếp xúc tia phóng xạ tự nhiên chủ yếu từ các các tia vũ trụ, đất hoặc các vật liệu xây dựng. Nguồn tiếp xúc phóng xạ nhân tạo chủ yếu là trong chẩn đoán Y khoa. Tỷ lệ tất cả ung thư do tia phóng xạ rất thấp (khoảng 2% - 3%). Các bằng chứng dịch tễ học: + Các nhà Xquang đầu tiên đã không tự che chắn nên thường bị ung thư da và bệnh bạch cầu. + Ung thư tuyến giáp gia tăng rõ ở những người điều trị tia xạ vào vùng cổ lúc còn trẻ. + Ngày nay người ta thấy rằng bệnh phổi ở các thợ mỏ vùng Joachimstal (Tiệp Khắc) và Schneeberg (Đức) quan sát được từ thế kỷ 16, chính là ung thư phổi do sự hiện diện của quặng đen có tính phóng xạ trong các mỏ. + Nguy cơ ung thư phổi tăng cao trong các nghiên cứu về thợ mỏ Uranium và thợ mỏ đá cứng dưới lòng đất phải tiếp xúc với khí radon vì lý do nghề nghiệp. + Nghiên cứu những người sống sót trong vụ nổ bom nguyên tử ở Hiroshima và Nagasaki ở Nhật Bản năm 1945 đã cho thấy tăng nguy cơ nhiều loại ung thư đặc biệt ung thư máu thể tủy cấp. + 10 năm sau sự cố rò rỉ tia phóng xạ ở Chernobyl 1986, người ta nhận thấy tỷ lệ ung thư gia tăng mạnh, trong đó đặc biệt trẻ em bị ung thư tuyến giáp tăng gấp 10 lần. Quá trình phóng xạ đã bắn ra các hạt làm ion hóa các thành phần hữu cơ của tế bào tạo ra các gốc tự do. Chính các gốc tự do này tác động lên các base của ADN làm rối loạn các gen tế bào tạo ra các biến dị và đột biến gây ung thư, quái thai và dị tật.
3 Tác động của tia phóng xạ gây ung thư ở người phụ thuộc vào 3 yếu tố quan trọng: + Tuổi tiếp xúc càng nhỏ càng nguy hiểm nhất là bào thai và trẻ nhỏ. + Mối liên hệ liều đáp ứng: phơi nhiễm càng cao và càng kéo dài thì nguy cơ càng tăng. + Cơ quan bị chiếu xạ: các cơ quan như tuyến giáp, tủy xương rất nhạy cảm với tia xạ. 1.2. Bức xạ cực tím Tia cực tím có trong ánh sáng mặt trời gồm 3 loại A, B và C gây bỏng da, ung thư da, loét giác mạc và đục thủy tinh thể. Càng gần xích đạo tia cực tím càng mạnh. Tia C gây đột biến mạnh nhất nhưng được lọc bởi tầng ozon. Tia B kích thích các tế bào da tạo ra sắc tố melanin làm rám nắng và đỏ da và tác động trực tiếp lên ADN làm lớp da lão hóa sớm và tế bào bị biến đổi thành ung thư. Tia A do bước sóng dài nên ít gây ung thư da hơn. Các bằng chứng dịch tễ học cho thấy những người làm việc ở ngoài trời thường có tỷ lệ ung thư tế bào đáy và tế bào vảy của da khu trú ở vùng đầu, cổ cao hơn những người làm việc trong nhà. Đối với những người da trắng sống ở vùng nhiệt đới tỷ lệ ung thư hắc tố cao hơn hẳn người da màu. Cần phải lưu ý trào lưu tắm nắng thái quá của người da trắng gây bỏng nắng và tăng nguy cơ ung thư da. Hiện nay tầng ozon ngày càng mỏng đi do ngày càng có nhiều chất thải độc hại từ mặt đất, sự phun của núi lửa làm hủy hoại tầng ozon đã làm tăng cả về cường độ lẫn biên độ tiếp xúc với tia cực tím. Kết quả dự báo sẽ gia tăng tần suất mới mắc của ung thư da cũng như một số bệnh khác trong tương lai. 2. Tác nhân hóa học 2.1. Thuốc lá Vai trò của thuốc lá gây ung thư đã được chứng minh rõ ràng bằng: + Các nghiên cứu dịch tễ học + Nghiên cứu các thành phần của thuốc lá, + Phát hiện các tổn thương di truyền đặc thù ở các tế bào ung thư và tế bào bình thường ở người hút thuốc lá,
4 + Hiểu biết về sự chuyển hóa của các amine có trong thuốc lá. Các nghiên cứu dịch tễ học đã chứng minh rằng những người hút thuốc lá có nguy cơ mắc các ung thư phổi, thanh quản, khoang miệng, thực quản và bàng quang. Những ung thư này ít gặp ở những người không hút thuốc lá. Quan sát cũng nhận thấy một số ung thư khác cũng đang gia tăng ở những người hút thuốc lá: ung thư tụy, thận, mũi họng, dạ dày và ung thư máu. Thành phần của khói thuốc lá: Có trên 4000 hóa chất có trong khói thuốc lá trong đó 43 chất gây ung thư đã được nhận biết. Các chất này chủ yếu là: + Các hydrocarbon thơm đa vòng: được tạo ra đốt cháy thuốc lá không hoàn toàn hay trong các khói và bụi công nghiệp + Nitrosamine: là chất gây ung thư mạnh nhất ở động vật thí nghiệm và có vai trò chủ yếu trong ung thư phổi, thực quản, tụy, miệng khi hút thuốc.
5 + Hydrocarbon dị vòng: có trong nhựa thuốc lá là những chất gây biến dị mạnh và sinh ung thư ở nhiều cơ quan khác nhau như gan, phổi + Benzene + Polonium-210 có hoạt tính phóng xạ Trình bày đầu tiên về mối liên quan giữa hút thuốc và tăng tỷ lệ ung thư phổi được biết đến từ một nghiên cứu ca-đối chứng ở Đức năm 1939. Từ đó người ta đã thực hiện nhiều cuộc nghiên cứu ca - đối chứng của hút thuốc với ung thư phổi tăng gấp 10 lần ở những người hút thuốc so với những người không hút thuốc. Về sau nhờ vào các thống kê của Doll ở Anh người ta mới khẳng định thuốc lá là nguyên nhân của khoảng 90% ung thư phế quản. Tính chung thuốc lá gây ra khoảng 30% các loại ung thư chủ yếu là ung thư phế quản và một số ung thư vùng mũi họng, ung thư đường tiết niệu. Ngoài chất Nicotin, trong khói thuốc lá chứa rất nhiều chất Hydrocarbon thơm, trong đó chất 3-4 Benzopyren là chất gây ung thư trên thực nghiệm. Tuy nhiên cơ chế sinh ung thư của thuốc lá còn được tiếp tục nghiên cứu. Ngoài ra hút được xem là nguyên nhân của nhiều bệnh phổ biến ngoài ung thư như bệnh mạch vành, bệnh tắt nghẽn phổi mạn tính do thuốc lá Những bằng chứng gần đây cho thấy nguy cơ ung thư phổi gia tăng ở những người không hút thuốc khi họ thường xuyên tiếp xúc với khói thuốc thải ra từ người hút thuốc (ví dụ khói thuốc của những người hút thuốc trong nhà ). 2.2. Chế độ ăn uống và các chất gây ô nhiễm thực phẩm Người ta nhận thấy có sự khác nhau giữa tỷ lệ ung thư đường tiêu hóa theo vùng địa lý và theo thói quen ăn uống. Những thay đổi nhanh chóng về tỷ lệ ung thư dạ dày (giảm) và tỷ lệ ung thư đại tràng (tăng) ở thế hệ người Nhật đầu tiên di cư sang Mỹ là bằng chứng rõ ràng rằng những thay đổi môi trường và chế độ ăn uống làm thay đổi nguy cơ của các loại ung thư này. Lạm dụng rượu gây ung thư: Lạm dụng rượu là nguyên nhân làm tổn hại sức khoẻ của nhân loại. Hằng năm người ta nhận thấy khoảng 15-30% số bệnh nhân nhập viện là do tác hại của rượu. Uống rượu nhiều làm tăng tỷ lệ
6 ung thư cao chỉ sau thuốc lá. Nghiện rượu liên quan đến các ung thư vùng miệng, họng, thanh quản, thực quản và gan. Càng tiêu thụ nhiều rượu thì nguy cơ ung thư càng cao và ngược lại nguy cơ giảm nếu hạn chế uống rượu. Chất béo và thịt: Các nghiên cứu cho thấy với chế độ ăn uống giàu chất béo động vật làm tăng nguy cơ ung thư vú và ung thư đại trực tràng. Ở các nước phát triển, nơi tiêu thụ nhiều thịt người ta thấy tỷ lệ ung thư đại tràng cao có ý nghĩa. Ngược lại, chế độ ăn nhiều trái cây và rau xanh, quả chín và nhiều sợi thực vật cho thấy làm giảm tỷ lệ ung thư đại trực tràng. Tỷ lệ một số loại ung thư khác như ung thư hạ họng thanh quản, thực quản, phổi và vú cũng giảm nhẹ. Những chất gây ô nhiễm và chất phụ gia trong thực phẩm: Thịt cá hong khói và ướp muối, các loại mắm và dưa muối có rất nhiều muối Nitrat và Nitrit. Nitrat, Nitrit và Nitrosamin làm tăng nguy cơ ung thư thực quản và dạ dày. Nitrosamin là chất gây ung thư khá mạnh trên thực nghiệm. Ngày nay ở các nước giàu nhờ các tiến bộ về bảo quản thực phẩm rau và thực phẩm tươi sống bằng các hầm lạnh, gian hàng lạnh, tủ lạnh đã làm giảm các thực phẩm có chứa muối Nitrat và Nitrit. Tỷ lệ ung thư dạ dày ở các nước này càng giảm xuống rõ rệt. Thực phẩm mốc gây ung thư: Gạo, lạc là hai loại thực phẩm dể bị mốc. Nấm mốc Aspergillus flavus thường có ở gạo, lạc mốc tiết ra độc tố aflatoxin, chất này gây ra ung thư tế bào gan nguyên phát. Sự đột biến gen P53 được tìm thấy trong 53% các trường hợp ung thư tế bào gan nguyên phát ở các khu vực có độc tố aflatoxin trong thực phẩm. Các thực phẩm bị ô nhiễm do thuốc trừ sâu có thể gây cơn bùng phát ngộ độc cấp tính. Tuy nhiên ngày nay người ta chưa xác định được mối liên hệ giữa hiện tượng này với các bệnh ung thư. 2.3. Các ung thư liên quan đến nghề nghiệp Theo các nghiên cứu ở Pháp, phơi nhiễm nghề nghiệp có thể gây ra khoảng 3% tử vong do ung thư. Các nghiên cứu ở Mỹ những năm gần đây có tỷ lệ cao hơn do phơi nhiễm với các chất như amian, arsen, nickel, chrome, benzene và các sản phẩm của công nghiệp hóa dầu. Tuy nhiên phơi nhiễm nghề nghiệp là khó đánh giá do có sự phối hợp với các yếu tố khác như thuốc lá và rượu.
7 Tác nhân sinh ung quan trọng nhất trong việc gây bệnh ung thư nghề nghiệp chủ yếu là các hóa chất và ít gặp hơn là các tác nhân khác như vi rút, bức xạ ion hóa. Việc đánh giá ung thư nghề nghiệp trong dân số chỉ mang tính chất tương đối. Một công trình nghiên cứu ở Mỹ cho thấy rằng 4% ung thư có liên quan đến nghề nghiệp. Một số đánh giá của các quốc gia công nghiệp hóa khác thấy tỷ lệ này thay đổi từ 2-8% ở các nước đang phát triển và các nước mới công nghiệp hóa tỷ lệ ung thư do nghề nghiệp chưa được đánh giá một cách rõ ràng. Các ung thư nghề nghiệp thường xảy ra ở các hệ cơ quan tiếp xúc trực tiếp với các nhân sinh ung thư hay với các chất chuyển hóa còn hoạt tính của các tác nhân này. Pott (1775) lần đầu tiên đã mô tả tỷ lệ ung thư biểu mô da bìu cao hơn ở những người thợ cạo ống khói, ông đã gợi ý mối liên quan với nghề nghiệp và cho rằng mồ hóng là nguyên nhân. Hắc ín và các dẫn xuất của chúng có trong dầu mỏ cũng được xem là các chất sinh ưng thư. Tần suất ung thư da cao ở những người thợ đánh sợi và thợ máy là do họ sử dụng những thiết bị được bôi trơn bằng dầu mỏ có chất hydrocarbon thơm là dẫn xuất từ anthracene. Ung thư nghề nghiệp thường hay gặp nhất ngày nay là ung thư đường hô hấp. Người ta đã xác định một số hóa chất hay hỗn hợp hóa chất trong môi trường nghề nghiệp có liên quan nhân quả với bệnh ung thư phổi. Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế IARC đã đánh giá 10 hóa chất hay hổn hợp khác như là khói thải của động cơ Diesel, beryllium và các hỗn hợp của nó, tinh thể silica, cadmium và các hợp chất của nó có khả năng sinh ung thư ở người. Amian có lẽ là chất quan trọng nhất gây ung thư phổi do nghề nghiệp. Hít bụi (amian) sẽ gây xơ hóa phổi lan tỏa (asbertosis). Các nghiên cứu từ nhiều nơi trên thế giới cho thấy số công nhân chết do nhiễm asbestos (asbertosis) thì tỷ lệ ung thư phổi hiện diện từ 20-50% trường hợp trong đó bướu trung mô màng phổi chiếm tỷ lệ cao (thậm chí thời gian tiếp xúc không dài). Ung thư bàng quang cũng là một trong các ung thư nghề nghiệp thường gặp nhất. Bắt dầu từ giữa thế kỷ XIX. Công nghiệp nhuộm azo đã phát triển nhanh chóng. Vào cuối thế kỷ này những trường hợp ung thư bàng quang đầu tiên đã được phát hiện ở các thợ thường tiếp xúc với chất Anilin. Chất Anilin tự nó không sinh ra ung thư ở người và động vật nhưng Anilin có chứa nhiều tạp chất 4-amindiphenyl có tính sinh ung thư. Các chất chính gây ra ung thư bàng quang trong kỹ nghệ sản xuất anilin là Benzidine, 2 naphthylamine và 4-aminodiphenyl.
8 Hít thở Benzen có thể làm ức chế tủy xương và gây ra chứng thiếu máu bất sản, nếu tiếp xúc Benzen với mức độ cao sẽ gây ra bệnh ung thư bạch cầu tủy cấp. Ngoài ra nó có thể gây ra bệnh đa u tủy xương và u lympho ác tính. Sarcoma phần mềm ở công nhân tiếp xúc với chất diệt cỏ có gốc phenoxy; ung thư thanh quản gặp ở các công nhân tiếp xúc với hơi acid vô cơ mạnh và ung thư các xoang cạnh mũi gặp ở công nhân tiếp xúc với formaldehyd. Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế đã liệt kê 100 loại hóa chất có thể gây ra ung thư biểu mô và các Sarcoma ở các súc vật thí nghiệm. Một số hóa chất này có thể gây ung thư nghề nghiệp nhưng phần lớn còn lại cho đến nay vẫn chưa có bằng chứng. 2.4. Hóa trị liệu Điều trị hóa chất chống ung thư có thể gây ra tổn thương ADN và sinh ung thư. Ngày nay nhờ phát hiện sớm ung thư và sử dụng nhiều phương pháp điều trị hiệu quả nên thời gian sống thêm kéo dài hơn. Một số ung thư điều trị khỏi nhờ phát hiện ở giai đoạn chưa xâm lấn. Vì vậy vai trò sinh ung thư do hóa chất cần phải được cân nhắc và có biện pháp sàng lọc ở những đối tượng này. Bảng 1:Ung thƣ liên quan đến một số thuốc thƣờng sữ dụng trên lâm sàng Tác nhân Các chỉ định Các ung thƣ phối hợp Cyclophosphamide Ung thư các loại UT bàng quang, UT máu thể tủy cấp Melphalan Đa u tủy UT máu thể tủy cấp Azathioprine, cyclosporine Bệnh nhân ghép tủy dị gen U lymphô ác không Hodgkin, ung thư da Nitrogen mustard, procarbazine Ung thư các loại UT máu thể tủy cấp Diethylstilbestrol Phụ nữ UT âm hộ, UT cổ tử cung Hoạt chất có chứa phenacetin Điều trị chống đau Ung thư bể thận
9 Bảng liệt kê các loại thuốc hay sữ dụng có nguy cơ gây ung thư. Nguy cơ gây ung thư do thuốc gia tăng phụ thuộc vào các yếu tố: - Tuổi sử dụng: tuổi càng trẻ càng tăng nguy cơ. - Thời gian tiềm tàng giữa sữ dụng thuốc và phát triển ung thư trung bình từ 5 đến 10 năm ngắn hơn so với 40 đến 50 năm trong phơi nhiễm hóa chất công nghiệp. - Và sự hiên diện của các yếu tố cùng sinh ung thư như thuốc lá và phơi nhiễm phóng xạ Thuốc gây ung thư nhiều nhất là các thuốc chống ung thư vì các loại thuốc này đã được chứng minh gây ung thư thực nghiệm và các loại ung thư chủ yếu là ung thư máu và các loại u lymphô ác. Ung thư máu thể tủy cấp là biến chứng hiếm của các thuốc nhóm alkyl. Suy giảm miễn dịch do hóa trị, thuốc ức chế miễn dịch, AIDS làm tăng nguy cơ mắc u lymphô ác do nhiễm EBV. Ngày nay, có nhiều thuốc chống ung thư hiện đại có hiệu quả nên thời gian sống thêm của bệnh nhân ung thư kéo dài hơn và nhiều loại ung thư có thể chữa khỏi do được phát hiện sớm và sử dụng hóa trị đa phương thức nên vai trò sinh ung thư do thuốc ngày càng được chú ý để có các biện pháp sàng lọc và phát hiện sớm các ung thư thứ hai nay. 3. Các tác nhân sinh học Các tác nhân sinh học ung thư chủ yếu là virus và một số trường hợp có vai trò của ký sinh trùng và vi khuẩn. 3.1. Virus sinh ung thư. Các oncogen đầu tiên được phát hiện ở virus. Sau đó người ta phát hiện virus tích hợp vào ADN của tế bào vật chủ bình thường và điều hòa sự tăng sinh tế bào mầm. Các virus sinh ung thư này gây nên ung thư bằng cách hoạt hóa gen bình thường đó bên trong tế bào chủ. Có 4 loại virus sinh ung thư ở người đã được mô tả. - Virus Epstein – Barr (EBV):
10 + Loại virus này được Epstein và Barr phân lập đầu tiên ở bệnh nhân ung thư hàm dưới của trẻ em vùng Uganda, về sau người ta còn phân lập được loại virus này trong ung thư vòm mũi họng, bệnh gặp nhiều ở các nước ven Thái Bình Dương đặc biệt là Quảng Đông, Trung Quốc và một số nước Đông Á trong đó có Việt Nam. + Virus Epstein-Barr thuộc họ Herpes được cho có vai trò bệnh sinh của 4 loại UT: U lymphô Burkitt. Các u lymphô tế bào B ở những người suy giảm miễn dịch, đặc biệt ở những bệnh nhân HIV-AIDS và ghép cơ quan. Một số trường hợp bệnh Hodgkin. Ung thư biểu mô vòm họng. - Ung thư gan và viêm gan siêu vi : + Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy viêm gan siêu vi B (HBV) có mối liên hệ với ung thư gan nguyên phát (HCC). HCC thường gặp ở những vùng như Châu Phi, Đông Nam Á và Trung Quốc. Có 80% trường hợp HCC liên quan đến nhiễm virus viêm gan siêu vi B. Virus viêm gan B thuộc loại virus ADN, xâm nhập vào cơ thể gây viêm gan cấp, kể cả nhiều trường hợp thoáng qua. Tiếp theo là thời kỳ viêm gan mãn không có triệu chứng. Tổn thương này sẽ dẫn đến xơ gan toàn bộ và ung thư tế bào gan. Ngoài ra xơ gan đã làm cho tiên lượng của bệnh ung thư gan xấu đi rất nhiều. Phát hiện những người mang virus bằng xét nghiệm HBsAg (+). Sự liên hệ giữa virus viêm gan siêu vi B và ung thư tế bào gan đã dẫn đến ung thư gan có thể phòng tránh được bằng cách sử dụng vaccine phòng viêm gan B. + Viêm gan siêu vi C (HCV): Mặc dù mới được ghi nhận là gây ra viêm gan không A, không B. người ta đã ghi nhận rằng tần suất ung thư gan nguyên phát gia tăng gần đây trong một phần của người dân Nhật là do có sự nhiễm virus viêm gan C một cách thường xuyên. Viêm gan do virus viêm gan A không liên hệ với HCC. - Virus gây u nhú (HPV) typ 16-18, -33, 39: Lây truyền qua đường sinh dục. Loại này được coi là có liên quan đến các ung thư vùng âm hộ, âm đạo và cổ tử cung. Hiện nay đã có vaccine phòng bệnh.
11 - Virus sinh u ARN: Mặc dù các nghiên cứu về retrovirus đã giúp hiểu rõ hơn về cơ sỡ phân tử của ung thư nhưng chỉ có một loại retrovirus ở người, virus gây bệnh bạch cầu tế bào T ở người type I ( HTLV-1: Human T cell Leukemia Virus type I) được khẳng định chắc chắn là nguyên nhân gây ung thư. HTLV 1 gây bệnh bạch cầu tế bào/u lymphô tế bào T thành dịch ở một số vùng của Nhật Bản và Caribê nhưng cũng phát tán ở một số vùng khác. 3.2. Ký sinh trùng và vi trùng - Mối tương quan giữa ký sinh trùng và bệnh ung thư được biết nhiều nhất là tình trạng nhiễm Schistosoma với ung thư bàng quang và giữa nhiễm sán lá với ung thư ống mật. Người ta tìm thấy nhiều nhất ở Ai Cập, Irắc, Xuđăng và Zimbabuê. - Helicobacter Pylori: Ngày nay càng có nhiều bằng chứng về sự liên quan của nhiễm khuẩn dạ dày do H. pylori với u lymphô dạ dày và ung thư biểu mô dạ dày. Sự liên quan này rõ ràng hơn với u lymphô dạ dày so với ung thư biểu mô dạ dày. Mối liên quan này đã được chứng minh bằng các nghiên cứu dịch tễ học cũng như bằng việc phát hiện H. pylori ở phần lớn u lymphô dạ dày. Bỡi vì u lymphô phát sinh trong mô lymphô thuộc niêm mạc dạ dày (MALT: Mucosa Asociated Lymphoid Tissue ) nên còn gọi là u MALT (Maltoma). Những tế bào B sinh ra các u này nằm ở vùng rìa của các nang lymphô nên còn gọi tên khác là u lymphô vùng rìa (marginal zone lymphoma). Cơ chế sinh u ung thư của H. pylori chưa thật rõ nhưng có lẽ do sự tăng sinh của lymphô T phản ứng với H. pylori và các tế bào T này hoạt hóa một quần thể đa dòng các tế bào B bằng việc chế tiết các yếu tố hòa tan. III. CÁC NGUYÊN NHÂN BÊN TRONG 1. Yếu tố di truyền Từ khoảng 15 năm trở lại đây nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực nghiên cứu sinh học phân tử người ta đã biết được sự liên hệ chặt chẽ giữa các biến đổi vật liệu di truyền và sự xuất hiện một số bệnh ung thư. Một số tình huống về mặt di truyền: 80 - 90% người sẽ bị ung thư do họ mang gen gây hại U wilms, ung thư nguyên bào võng mạc 2 mắt và những bệnh nhân đa polip có tính chất gia đình là thí dụ về các loại ung thư truyền theo tính trội theo mô hình của Mendel. Ung thư tuyến giáp thể tủy ( loại ung thư tuyến giáp có tiết ra Thyrocalcitonine) cũng mang tính chất di truyền rõ rệt.
12 Những năm trở lại đây nhờ những nghiên cứu về gen, người ta đã phân lập được các gen sinh ung thư (Oncogen) thực chất các gen sinh ung thư (proto-oncogen). Dưới tác động của một vài tác nhân nào đó tiền gen sinh ung thư hoạt hóa và biến thành gen sinh ung thư. Từ đó gen sinh ung thư mã hóa để sản xuất các protein và men liên quan đến quá trình phân chia và biệt hóa tế bào theo xu hướng ác tính, ví dụ trong bệnh ung thư bạch cầu mạn thể tủy, 90% tế bào mầm tạo huyết có sự chuyển đoạn 9/22. Một lọai gen quan trọng khác và các gen ức chế ung thư (Anti-oncogen). Khi cơ thể vắng mặt các gen này, nguy cơ mắc ung thư sẽ tăng cao. Một số gen ức chế sinh ung thư quan trọng là gen P53 của bệnh ung thư liên bào võng mạc mắt, gen WT1 trong bệnh u wilms, gen NF1 trong bệnh đa u xơ thần kinh của Recklinghausen. Ngày nay người ta có thể tìm ra đặc điểm đa dạng của oncogen hay các chuổi DNA đặc hiệu tiêu biểu cho các chất đánh dấu tính "nhạy" của ung thư. Các hệ thống mang tính tương đối của của các chất đánh dấu di truyền dựa trên sự phát hiện trực tiếp của tính đa dạng chuổi DNA với các men ức chế. Người ta có thể lập ra bản đồ liên kết gen chi tiết ở người bằng cách dựa và các hệ thống vừa nêu. Bước nhảy trong lĩnh vực di truyền và các nghiên cứu về gen sẽ cho nhiều hiểu biết kỳ thú hơn. Một số ung thư di truyền: 1. Ung thư đại trực tràng liên quan đến di truyền: Trên 10% ung thư đại trực tràng có liên quan đến yếu tố di truyền gôm các loại bệnh sau: + Đa polip có tính gia đình: Là hội chứng trội trên nhiễm sắc thể thường có tỷ lệ xãy ra khoảng 1/10.0000 người. Hằng trăm đến hàng ngàn polip khu trú ở thành đại tràng và thường bắt đầu ở tuổi 30-40. Một số polip trở nên ung thư hóa. Dự phòng bằng cách cắt đại tràng toàn bộ trước giai đoạn ung thư hóa. + Hội chứng Gardner: Cũng là hội chứng biểu hiện đa polip có tính gia đình + Hội chứng Turcot: Polip đại tràng kết hợp u não + Hội chứng Lynch: Ung thư đại tràng không polip phối hợp với nhiều loại ung thư khác như ung thư nội mạc tử cung, dạ dày, bàng quang.
13 2. Ung thư vú có tính gia đình: Di truyền trên nhiễm sắc thể thường, tính trội nhưng có tần suất khoảng 4 đến 10%. Có 2 loại: + Ung thư vú di truyền: do đột biến gen, có tần suất mắc bệnh cao + Gia đình ung thư vú: Do trong gia đình cùng phơi nhiễm yếu tố nguy cơ cao ung thư vú nhưng có thể không mang gen di truyền. Các yếu tố này chủ yếu là chế độ ăn, tình trạng kinh tế xã hội, ảnh hưởng của hormone, tuổi lúc có thai lần đầu. Ung thư thường xãy ra muộn và chỉ vài thành viên mắc ung thư vú. 3. Các ung thư tuyến nội tiết có tính gia đình: Gồm các loại ung đa tuyến nội tiết typ 1 và 2. Loại này ít gặp hơn. 4. Các ung thư trẻ em: Có đặc điểm khác ung thư ở người lớn. Hình thái học rất giống với các khối u của phôi, xâm lấn nhanh ra xung quanh, di căn xa sớm nhưng rất nhạy cảm với hóa trị. Các loại thường gặp: + Ung thư nguyên bào thần kinh (neuroblastoma) + U Wilm + Sarcoma: thường gặp sarcoma cơ vân + Ung thư nguyên bào võng mạc mắt 2. Suy giảm miễn dịch và AIDS Trên động vật thực nghiệm sự suy giảm miễn dịch làm gia tăng nguy cơ bị ung thư. Người bị suy giảm miễn dịch mang tính di truyền hay mắc phải thường dể bị ung thư và thời gian ủ bệnh ngắn hơn. Ở những bệnh nhân ghép cơ quan, sự suy giảm miễn dịch do dùng thuốc ức chế miễn dịch và corticoide liều cao là rõ nhất. Theo dõi một thời gian dài 16.000 bệnh nhân ghép thận và được điều trị bằng các loại thuốc ức chế miễn dịch người ta thấy nguy cơ mắc bệnh u lympho ác không Hodgkin tăng 32 lần, ung thư gan và đường mật trong gan tăng 30 lần, ung thư phổi tăng 2 lần, ung thư bàng quang tăng 5 lần, ung thư cổ tử cung gần 5 lần, các melanoma ác tính và ung thư tuyến giáp tăng lên 4 lần. Sự suy giảm miễn dịch nặng và kéo dài đặc biệt trong ghép tủy xương còn tăng cao nguy cơ nhiễm các loại virus như EBV, cytomegalovirus (CMV) và nhiều vi khuẩn cơ hội cũng như nhiều loại bệnh do nấm candida, aspergilus làm tỷ lệ tử vong do ghép tăng lên đáng kể.
14 Người có HIV dương tính, đặc biệt khi chuyển qua giai đoạn AIDS có nguy cơ rất cao mắc sarcome Kaposi, u lympho ác không Hodgkin và một số ung thư khác như ung thư vòm, ung thư cổ tử cung. Sarcome Kaposi có thể xảy ra bất cứ lúc nào sau khi bị nhiễm HIV, trái lại u lympho ác không Hodgkin có khuynh hướng xuất hiện cơ địa suy giảm miễn dịch trầm trọng và nguy cơ có thể gia tăng đến 75 lần so với người bình thường. Ung thư ở bệnh nhân AIDS làm hạn chế khả năng điều trị và tiên lượng sống thêm rất ngắn. 3. Nội tiết tố Một số hormone có tièm năng gây ung thư. Có 3 loại ung thư liên quan. 1. Ung thư vú: Dùng liều cao, kéo dài estrogen có thể gây ung thư vú ở chuột. Các nghiên cứu ở động vật cũng cho thấy estrogen là một chất sinh ung thư. Các bằng chứng này gợi ý rằng ở những phụ nữ dung thuốc tránh thai có thể tăng nguy cơ gây ung thư. Nhiều nghiên cứu cho rằng sữ dụng estrogen ngoại sinh không có ý nghĩa gây ung thư vú tuy nhiên cũng có một số tác giả cho rằng tính an toàn của estrogen chưa được chứng minh. 2. Ung thư nội mạc tử cung: Nhiều nghiên cứu bệnh-chứng cho rằng sử dụng estrogen làm tăng tỷ lệ ung thư nội mạc tử cung. Tuy nhiên nhiều nhà khoa học cho rằng dung liều thấp estrogen là an toàn đối với những phụ nữ tiền mãn kinh và phụ nữ đã cắt bỏ buồng trứng. Hậu quả của liều thấp estrogen gây bệnh loãng xương và tăng nguy cơ gãy xương bệnh lý. Các nghiên cứu vẩn còn tiếp tục để tìm ra nguy cơ gây ung thư nội mạc của estrogen. 3. Ung thư tuyến âm hộ: Vào năm 1947, người ta cho rằng estrogen tổng hợp như là DES (diethylstilbestrol) dung nạp tốt ở phụ nữ có thai, an toàn cho thai nhi và có hiệu quả phòng sẩy thai nên đã được kê đơn rộng rãi. Cho đến khi có một nghiên cứu vào năm 1977 cho thấy những người con gái của những bà mẹ được điều trị bằng DES tăng tỷ lệ loạn sản âm hộ và ung thư nên đã bị cấm và ngày nay biến chứng này không còn xãy ra. 4. Ung thư tiền liệt tuyến: Yếu tố nguy cơ quan trọng nhất của ung thư tiền liệt tuyến là tuổi nhưng testosterone sau khi được chuyển hóa thành dihydrotestosterone là một chất gây tăng sinh nhanh tế bào của tuyến
15 tiền liệt. Vì vậy Dihydrotestosterone có thể liên quan đến chuyển dạng ác tính và các nghiên cứu đang thực hiện để quyết định sử dụng chất ức chế sản xuất Dihydrotestosterone có giảm tỷ lệ ung thư tiền liệt tuyến hay không. KẾT LUẬN Thông qua bài này chúng ta nhận thấy nguyên nhân gây ung thư rất đa dạng, trong đó vai trò của yếu tố môi trường chiếm tỷ lệ cao gây ung thư ở người. Hút thuốc lá, phơi nhiễm với các hóa chất gây ung thư trong môi trường nghề nghiệp, phơi nhiễm với phóng xạ gia tăng nguy cơ gây ung thư. Chế độ ăn không an toàn, suy giảm miễn dịch, sử dụng thuốc độc tế bào và sữ dụng hormone cũng có vai trò tăng nguy cơ ung thư. Nhiều nghiên cứu thống kê đã khẳng định vai trò của yếu tố di truyền gây ung thư ở người. Tuy nhiên ung thư không chỉ được gây nên bởi một tác nhân duy nhất mà có sự tác động bởi nhiều yếu tố để làm cho tế bào bình thường thay đổi thành tế bào ung thư. Sự chuyển dạng từ tế bào bình thường thành tế bào ung thư xãy ra khi một hoặc nhiều oncogen được hoạt hóa. Mục tiêu quan trọng của việc nghiên cứu nguyên nhân của ung thư là cung cấp thông tin nhằm hướng đến việc dự phòng ung thư. Xác định được vai trò của một số yếu tố sinh ung thư thường gặp như thuốc lá, các phụ gia trong thực phẩm, các virus sinh ung thư là rất quan trọng, từ đó đề ra các phương pháp phòng bệnh tích cực như phong trào phòng chống hút thuốc lá, các chương trình tiêm chủng mở rộng phòng viêm gan B, nhằm hạ thấp tỷ lệ mắc bệnh. CÂU HỎI KIỂM TRA ĐÁNH GIÁ 1. Kể được các nguyên nhân phổ biến trong môi trường gây ung thư ? 2. Xác định được những nguyên nhân có thể dự phòng được để cho những lời khuyên bổ ích dự phòng ung thư ?
16 TÀI LIỆU THAM KHẢO I. TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT 1. Đái Duy Ban. 2000. Phòng bệnh ung thư Nhà xuất bản Y học. Trang 47-122 2. Nguyễn Bá Đức. 1999. Bài giảng ung thư học Nhà xuất bản Y học. Trang 28-34 3. Lê Đình Roanh. 2001. Bệnh học các khối u. Trang 87-97 4. Richard R. Love.1995. Cẩm nang ung bướu học lâm sàng (Tài liệu dịch từ Manual of Clinical Oncology). Trang: 71-123. Nhà xuất bản Y học Tp HCM. II. TÀI LIỆU TIẾNG ANH 1. Bruce D. Cheson. 2004. Oncology (Medical Knowledge Self-Assessment Program). pp 1-16. ASCO.
1 Chương V DỰ PHÒNG UNG THƯ Mục tiêu học tập 1. Mô tả được các bước dự phòng ung thư 2. Kể được các phương pháp sàng lọc và phát hiện sớm ung thư vú, ung thư cổ tử cung, ung thư đại trực tràng. I. ĐẠI CƯƠNG Vấn đề chẩn đoán và triệu chứng nhiều loại ung thư đã có nhiều tiến bộ vượt bậc trong thời gian đây, tuy nhiên số người mắc bệnh và tử vong do ung thư còn cao và dự báo tiếp tục gia tăng trong thời gian tới. Nếu ung thư được chữa khỏi hậu quả về tài chính về thể lực và tình cảm vẫn bao trùm quãng đời còn lại của người bệnh. Các nhà dịch tể học đã ước lượng có khoảng 70-80% các bệnh ung thư là do nguyên nhân môi trường, do đó chúng ta có thể dự phòng được bệnh ung thư bằng cách ngăn cản việc tiếp xúc với các nguyên nhân gây ra ung thư. Vì thế về lý thuyết chúng ta có khả năng làm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong do ung thư khoảng hơn 80%. II. SỰ PHÒNG NGỪA BAN ĐẦU (Phòng bệnh bước một) Phòng ngừa ban đầu là nhằm cố gắng, loại trừ hoặc giảm tối đa sự tiếp xúc với các nguyên nhân gây ra ung thư. Đây là phương pháp dự phòng tích cực nhất. 1. Yếu tố nguyên nhân và phòng ngừa 1.1. Hút thuốc lá Sự nghi ngờ có mối liên hệ giữa hút thuốc lá và ung thư đã được đề cập đến từ 200 năm về trước. Báo cáo đầu tiên năm 1795 đã nêu ra mối liên hệ giữa thuốc lá và ung thư môi. Công
2 trình nghiên cứu đầu tiên năm 1928 đã kết luận là ung thư gặp nhiều hơn ở những người nghiện thuốc lá. Trong thập niên 50 những công trình nghiên cứu ở Anh và Hoa Kỳ đã chứng minh mối liên hệ nhân quả giữa hút thuốc lá và ung thư phổi. Từ năm 1960 tỷ lệ hút thuốc lá ở Mỹ, Canada, Anh, Úc đã giảm từ 42% còn 25% Tuy nhiên theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới tỷ lệ hút thuốc lá ở các nước đang phát triển gia tăng trung bình hằng năm khoảng 8%. Đến nay người ta đã nhận thấy thuốc lá gây ra 30% các loại ung thư, 90% ung thư phổi, 75% ung thư khoang miệng, thanh quản, thực quản, 5% ung thư bàng quang. Do đó người thầy thuốc phải tổ chức các phong trào phòng chống thuốc lá nhằm tuyên truyền cho những người nghiện thuốc giảm dần đến ngừng hút . + Khuyến khích những người đang hút thuốc ngừng hút + Hỗ trợ cho người bệnh ngừng hút + Tổ chức thăm khám theo dõi định kỳ + Chú ý tuyên truyền đối với những thanh thiếu niên chưa bao giờ hút thuốc và phụ nữ mang thai. 1.2. Chế độ ăn Đứng sau thuốc lá nhiều yếu tố dinh dưỡng được xếp nguyên nhân quan trọng thứ hai gây bệnh ung thư và tử vong. Chế độ ăn tiêu biểu Tây phương và một số nước phát triển gồm nhiều thịt và chất béo có liên quan với ung thư đại tràng. Nhiều nghiên cứu gần đây đã nhấn mạnh rằng nguy cơ tăng lên với chế độ ăn ít rau, ít trái cây do thiếu vài loại sinh tố (A,C và E), các chất vi lượng (selen, sắt), và chất sợi trong chế độ dinh dưỡng đó.
3 Ở các nước đang phát triển, aflatoxin, một sản phẩm của nấm mốc trên thức ăn là nguyên nhân chính gây ra ung thư gan; các Nitrit và Nitrat trong thực phẩm hong khói có vai trò làm gia tăng tỷ lệ bệnh ung thư thực quản, dạ dày. Mọi cố gắng ngăn ngừa ung thư đã hướng đến việc thay đổi chế độ ăn ít thịt, tăng cường ăn nhiều hoa quả, rau và các loại vitamin nhất là betacaroten. Tránh ăn nhiều mở , gia vị và ăn các thức ăn bị mốc. 1.3. Hóa dự phòng Hóa dự phòng là uống một hóa chất, các sinh tố chẳng hạn nhằm ngăn chặn quá trình sinh ung thư. Hóa dự phòng chỉ mới thực sự phát triển nhanh trong những năm gần đây. Nhiều hóa chất khác nhau đang được dùng nhằm đánh giá hiệu quả của hóa dự phòng: Retinoid và caroten, nhiều chất chống ôxy hóa như sinh tố C và E, Selen, calci, thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDS) như aspirin, sulindac và tamoxifen, chất kháng estrogen đã được sử dụng rộng rãi để điều trị ung thư vú. Ở Hoa Kỳ một thử nghiệm ngẫu nhiên nhằm ngăn chặn ung thư tiền liệt tuyến bằng finasteride, chất ngăn cản 5-alpha reductase. 1.4. Virus Có 4 virus được biết là nguyên nhân gây ung thư ở người là: Virus viêm gan B, virus Epstein-Barr, Virus bướu gai ở người (human papilloma virus-HPV) và virus gây bệnh Bạch cầu T ở người. (HTLV) Viêm gan B cùng với nhiễm aflatoxin được xem là nguyên nhân gây hầu hết ung thư gan nguyên phát ở các nước Châu Phi và Đông Nam Á. Chủng ngừa rộng rãi viêm gan B cho trẻ mới sinh đã làm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do ung thư gan nguyên phát.
4 Nhiều vacxin cũng đang lưu hành đối với virus Epstein-Barr, loại này được coi là nguyên nhân chính gây ung thư vòm và limphoma Burkitt. Thuốc chủng dùng cho HPV và HTLV đang ở giai đoạn khởi đầu. 1.5. Bức xạ mặt trời Bức xạ cực tím (UV) do phơi nắng quá độ được xem là tác nhân chính gây ung thư da (có và không có sắc tố), đặc biệt liên quan với các sắc dân có màu da sáng. Tỷ lệ ung thư cao nhất ở Úc và Ai-len. Cần tuyên truyền cho người dân tránh phơi nắng quá mức, dùng các phương tiện che nắng (áo, nón mũ), dùng thuốc bôi bảo vệ da. 1.6. Tiếp xúc nghề nghiệp Tiếp xúc nghề nghiệp được xác định sớm nhất trong số nguyên nhân gây ung thư. Số lượng chất sinh ung thư được biết nhiều hơn cả là trong lĩnh vực công nghiệp. Ví dụ: Asbestos là chất sinh ung nghề nghiệp gây ung thư phổi và trong mô màng phổi. Ở hầu hết các nước vệ sinh công nghiệp và bảo hộ lao động được thực hiện một cách nghiêm túc nhằm hạ thấp tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh ung thư do nghề nghiệp. 1.7. Tác dụng phụ do dùng thuốc Một số phương pháp chuẩn đoán hoặc điều trị cũng có tính chất sinh ung thư, đặc biệt là bằng xạ trị và hóa trị. Vài chất nội tiết dùng ngừa thai hay điều trị phụ khoa cũng có nguy cơ sinh ung thư về sau. Ví dụ: ung thư âm đạo ở những bé gái có tiếp xúc với diethylstilbestrol do người mẹ sử dụng vào đầu thai kỳ để làm giảm cơn buồn nôn và ngừa dọa sẩy thai. Thầy thuốc lâm sàng cần phải lưu ý đến các chất sinh ung thư đặc biệt là các nội tiết tố nữ, các chất chống ung thư nhóm có nhân Alkyl, phải có kế hoạch theo dõi để phát hiện những ung thư thứ phát do dùng thuốc hoặc các phương pháp điều trị gây ra.
5 1.8. Yếu tố di truyền Lịch sử gia đình từ lâu cũng được xem là yếu tố nguy cơ hay gặp của một số loại ung thư như ung thư vú, ung thư đại trực tràng, ung thư võng mặc mắt, bệnh khô da nhiễm sắc tố. Chiến lược dự phòng bước đầu như dùng Tanoxifen như thử nghiệm hóa dự phòng cho những phụ nữ có tiền căn gia đình mắc ung thư vú. Ngoài ra người ta cũng phải lưu ý dự phòng bước hai (chương trình sàng lọc) đối với người có tiền sử gia đình bị ung thư. 2. Những yếu tố nguy cơ khác Bức xạ ion hóa cũng là yếu tố nguy cơ của nhiều dạng ung thư, ví dụ sau lần ném bom nguyên tử ở Nhật, hoặc sau tai nạn lò phản ứng nguyên tử ở Chernobyl. Một yếu tố nguy cơ ung thư mới được biết gần đây là ít hoạt động thân thể, làm việc và giải trí có thể giúp phòng ngừa ung thư đại tràng. Nhiều ung thư được biết có liên quan với AIDS. Mọi biện pháp ngăn ngừa bệnh AIDS cũng là nỗ lực dự phòng một số bệnh ung thư. III. SÀNG LỌC VÀ PHÁT HIỆN SỚM ( Dự phòng bước 2) Sàng lọc là cách đánh giá toàn thể dân số hay từng cá nhân hoàn toàn khỏe mạnh về mặt lâm sàng, để phát hiện một ung thư tiềm ẩn hay tiền ung thư, hầu có thể điều trị khỏi. Sự sàng lọc dựa trên quan niệm rằng sự phát hiện sớm ung thư trước khi di căn xảy ra thì hiệu quả điều trị sẽ tốt hơn là lúc các triệu chứng xuất hiện. Một ung thư được xem là lý tưởng cho việc sàng lọc khi giai đoạn tiên lâm sàng có thể phát hiện được của nó tồn tại khá lâu trước khi các triệu chứng xuất hiện và di căn xảy ra.
6 1. Sàng lọc ung thư vú Ung thư vú là ung thư đứng hàng đầu ở nữ giới ở các nước phát triển cũng như đang phát triển. Chương trình sàng lọc ung thư vú đã làm giảm tỷ lệ tử vong do ung thư này. Các phương sàng lọc bao gồm: 1.1. Khám lâm sàng tuyến vú (CEB: clinical examination of the breast) Là một phương pháp thông dụng để phát hiện ung thư vú. Các bác sĩ chuyên khoa khuyên nên khám lâm sàng tuyến vụ hàng năm cho tất cả phụ nữ trên 40 tuổi như là một phần của sự kiểm tra sức khỏe toàn diện . 1.2 Tự khám vú (BSE: Breast self - examination) Là một kỹ thuật ít tốn kém và vô hại đối với tuyến vú. Thực hiện tự khám vú một tháng một lần sau khi sạch kinh. Nếu người phụ nữ được hướng dẫn tự khám vú cẩn thận sẽ phát hiên ra bệnh khi u còn nhỏ, hạch di căn ít hơn những người không thực hành tự khám vú. Do vậy phương pháp tự khám vú nên được phổ biến rộng rãi trên các phương tiện thông tin đại chúng. Hình 1:Các bước tự khám vú
7 Các bước tự khám vú 1.3. Chụp tuyến vú (Mammography) Phương pháp này đã hoàn thiện về mặt kỹ thuật trong những năm gần đây và được áp dụng rộng rãi để sàng lọc phát hiện sớm, cũng như chẩn đoán ung thư vú. Với phụ nữ trên 40 tuổi trong nhóm nguy cơ cao mỗi năm nên chụp vú không chuẩn bị một lần, phụ nữ trên 50 tuổi độ nhạy của phim chụp vú vượt hơn 85% và độ đặc hiệu là 95-99%. Hình 2: Chụp nhũ ảnh
8 2. Sàng lọc ung thư cổ tử cung Ung thư tế bào gai của cổ tử cung thường phát triển theo sau dị sản trong biểu mô và ung thư tại chổ (CIN: Cervical intraepithelia neoplasia). Khoảng 20% các thương tổn trên phát triển thành ung thư xâm lấn trong vòng 20 năm. Còn có thể phát hiện được bằng xét nghiệm tế bào bong. Như thế ung thư cổ tử cung có thể phòng ngừa nếu sàng lọc được tiến hành bằng Paptest một cách chính xác hay tế bào học âm đạo mỗi năm một đến hai lần ở phụ nữ trên 30 tuổi đã có gia đình. Tế bào học cổ tử cung là một biện pháp hữu hiệu để phòng ngừa ung thư cổ tử cung xâm lấn và tử vong do ung thư cổ tử cung. Ở những nước đã áp dụng chương trình sàng lọc ung thư cổ tử cung bằng Paptest tỷ lệ các trường hợp ung thư cổ tử cung xâm lấn đã giảm 30%. Ở các địa phương không có phương tiện để làm Paptest có thể khám cổ tử cung bằng mỏ vịt cho các phụ nữ trên 30 tuổi. Nếu phát hiện có những tổn thương nghi ngờ sẽ chuyển đến phòng khám chuyên khoa để chẩn đoán và điều trị. Có thể kết hợp khám bằng mắt với làm thử nghiệm Lugol soi cổ tử cung để phóng đại các thương tổn ở cổ tử cung, khoét chóp cổ tử cung để vừa chẩn đoán vừa điều trị các ung thư tiền xâm lấn. 3. Sàng lọc ung thư đại tràng và trực tràng Ở nhiều nước phát triển, ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ hai sau ung thư phổi. Vì triệu chứng lâm sàng thường không rõ ràng nên bệnh nhân đến khám ở giai đoạn tương đối trể. Tuy nhiên với sự xuất hiện nhiều loại xét nghiệm sàng lọc ung thư đại trực tràng, theo lý thuyết là ung thư lý tưởng để chẩn đoán bệnh trước khi có triệu chứng xuất hiện. Chiến lược sàng lọc nên nhằm vào các đối tượng có nguy cơ cao và tập trung vào độ tuổi 50-70 tuổi.
9 Các test sàng lọc. + Xét nghiệm máu tiềm ẩn trong phân (FOBT: Fecal occult blood tests). Phát hiện hoạt động Peroxidase của huyết cầu tố. Các xét nghiệm sàng lọc cho thấy khoảng 2% FOBT dương tính và giá trị dự doán của test cho cả u tuyến lành và ung thư giữa 20- 30%. Xét nghiệm dương tính giả do thức ăn và thuốc cũng có xảy ra. + Nội soi: Soi đại tràng ? (Sigma) lên đến 20cm đã sử dụng như một xét nghiệm đơn độc hay kết hợp với FOBT. Soi toàn bộ đại tràng có ưu điểm là độ nhạy và độ đặc hiệu cao và nhìn được toàn bộ khung đại tràng nhưng giá thành cao và nguy cơ thủng ruột (20/00 các trường hợp soi đại tràng) đã giới hạn việc sàng lọc theo phương pháp này. Chỉ nên soi toàn bộ khung đại tràng với các đối tượng có nguy cơ cao với xét nghiệm FOBT dương tính. Hình 3: Nội soi và chụp khung đại tràng có thuốc
10 4. Sàng lọc các ung thư khác 4.1. Ung thư hắc tố Đây là loại ung thư có thể sàng lọc tốt yếu tố nguy cơ là tiền sử gia đình, tiền căn bị bỏng nắng hay có tàn nhang, các nốt ruồi ở trên cơ thể. Phương pháp sàng lọc chủ yếu là khám bằng mắt, khám tỉ mỉ với những cán bộ y tế đã được huấn luyện tốt. 4.2. Ung thư phổi Hiện chưa có bằng chứng cho thấy sàng lọc ung thư phổi bằng chụp Xquang phổi và tế bào học chất đàm có ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong, tuy nhiên chụp Xquang phổi định kỳ hằng năm cho những người nghiện thuốc lá trên 45 tuổi có thể phát hiện được u phổi khi còn nhỏ. 4.3. Ung thư vòm Được sàng lọc bằng cách đo lượng kháng thể IgA của virus Epstein - Barr ở những vùng có tỷ lệ mắc bệnh cao. 4.4. Ung thư hốc miệng và hầu Các đối tượng có thói quen nhai thuốc lá và nhai trầu, hút thuốc và uống rựơu đều có nguy cơ cao. Việc thăm khám bằng mắc kết hợp với các chương trình giáo dục cho dân chúng đã góp phần vào việc phát hiện ung thư và các tình trạng tiền ung thư sớm hơn. 4.5. Ung thư dạ dày Chương trình sàng lọc bằng chụp X.quang dạ dày và soi dạ dày đã được đánh giá cao ở Nhật. Hạn chế của sàng lọc là giá thành cao, do đó nên áp dụng cho nhóm có nguy cơ cao ( tuổi, tiềm sử viêm loét dạ dày mãn tính).
11 4.6. Ung thư gan nguyên phát Sàng lọc bằng cách đo và Alpha Foetoprotein trong huyết thanh những đối tượng đã bị viêm gan siêu vi trùng B. Siêu âm được dùng để theo dõi các trường hợp có kết quả bất thường. 4.7. Ung thư tiền liệt tuyến 3 xét nghiệm có khả năng phát hiện bệnh khi chưa có triệu chứng là: thăm khám trực tràng bằng tay, siêu âm qua trực tràng, kháng nguyên đặc hiệu của tiền liệt tuyến. 4.8. Ung thư tuyến giáp Các đối tượng đã được chiếu xạ vào vùng đầu cổ sẽ có nguy cơ cao, cần phải được thăm khám định kỳ, xét nghệm calcitonin và Thyroglobulin. III. KẾT LUẬN Việc sàng lọc để phát hiện bệnh ung thư khi chưa có triệu thường có kết quả khả quan đối với một số loại ung thư: ung thư vú, cổ tử cung, dạ dày, đại tràng và ung thư hắc tố. Để có hiệu quả, việc sàng lọc phải làm giảm tỷ lệ tử vong và giảm tỷ lệ tử vong do các chương trình sàng lọc mang lại tùy thuộc vào sự phát triển các chương trình sức khỏe toàn dân. CÂU HỎI KIỂM TRA ĐÁNH GIÁ 1. Mô tả được các bước dự phòng ung thư ? 2. Kể các phương pháp sàng lọc và phát hiện sớm ung thư vú, ung thư cổ tử cung, ung thư đại trực tràng ?
12 TÀI LIỆU THAM KHẢO I. TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT 1. Đại học Y Hà Nội, 1999. Bài giảng ung thư học, nhà xuất bản Y học 1999, trang 34-39. 2. Phạm Thụy Liên, 1999. Làm thế nào để phát hiện bệnh ung thư sớm nhất, nhà xuất bản Đà Nẵng, trang 16-21. 3. UICC, 1995. Ung thư học lâm sàng 1995, trang 134-137 II. TÀI LIỆU TIẾNG ANH 1. International Agency for Research on Cancer. Working Group on Evaluation of Cervical Cancer Screening Programmes: Screening for squamuos cervical cancer: duration of low risk after results of cervical cytology and its plication for screening policies 1985. BMJ; 293: 6599. 2. Kross LG, 1989. The Papanicolaou test for cervical cancer detection: a triumph and a tragedy. JAMA; 261;737. 3. Mandel JS, Church TR, Ederer F, et all, 1999. Colorectal cancer mortality: effectiveness of bienial screening for fecal occult blood. J natl Cancer Inst; 91: 434
1 Chƣơng VI THĂM KHÁM KHỐI U Mục tiêu học tập 1. Mô tả được các nguyên tắc thăm khám khối u 2. Phân biệt được u lành tính và ác tính và đề xuất được các xét nghiệm căn bản để chẩn đoán khối u. I. ĐẠI CƢƠNG khối u dù là lành tính hay ác tính cũng cần phải được phát hiện sớm, phải được thăm khám tỷ mỷ để có được một chẩn đoán đúng, chính xác và có một phương pháp điều trị tốt nhất đối với các khối u. Để có những chẩn đoán sơ bộ trước khi gửi đến các cơ sở chuyên khoa thì bất cứ thầy thuốc nào cũng có thể làm được. Một khối u có thể phát hiện một cách tình cờ bởi bệnh nhân hoặc được phát hiện qua những đợt khám sức khỏe hoặc tổ chức khám sức khỏe hàng loạt tại cộng đồng. 1. Định nghĩa Hiện nay có rất nhiều định nghĩa về khối u. Chúng ta tham khảo các định nghĩa mà được nhiều người chấp nhận nhất. 1.1. Định nghĩa của Abedanet Khối u là một tổ chức tân sinh, kết quả của sự tăng sinh khuyếch đại từ những tế bào của một tổ chức trong cơ thể, có chiều hướng tồn tại và lớn lên một cách không giới hạn. 1.2. Định nghĩa của Willis Theo Willis khối u là một tổ chức không bình thường phát triển vô hạn độ và vẩn tồn tại mặc dầu đã lấy đi những yếu tố kích thích.
2 2. Một số đặc điểm chung Từ những định nghĩa trên ta rút ra một số đặc điểm chung, có tính chất đặc trưng sau : U là một tổ chức tân sinh (Neoplasme) nhưng có cấu trúc mang đặc điểm của tổ chức đã sinh ra nó. Ví dụ : + U vú là lành tính (u xơ tuyến vú) hoặc là một ung thư, nhưng bản chất của nó là những tế bào mang đặc điểm của tổ chức tuyến vú, hoặc tổ chức của đường dẫn sữa. Cần phân biệt u với một tổ chức nhiễm trùng, mà về lâm sàng cũng sờ được một khối u, nhưng thực chất nó chỉ là một tổ chức giả u bởi vì : + Nó chỉ làm thay đổi một cấu trúc đã có từ trước, nó không phải là một tổ chức tân sinh. + Nó có đặc điểm của một tổ chức nhiễm trùng và tồn tại gắn liền với quá trình nhiễm trùng. Tất cả mọi cơ quan trong cơ thể đều có thể phát sinh u. Có những u không có thể phát hiện được qua thăm khám lâm sàng nhất là những u còn nhỏ hoặc nằm sâu trong cơ thể. Một cơ quan trong cơ thể có thể có u lành và u ác, có khi bao gồm cả u lành và u ác cùng tồn tại trong cùng một thời điểm. Ví dụ : + Trên một tuyến vú của một bệnh nhân có thể tồn tại một u xơ bên cạnh một ung thư vú.
3 II. KHÁM U Việc thăm khám để phát hiện và đánh giá một khối u đòi hỏi phải tỷ mỷ, phải toàn diện, có khi được tiến hành nhiều lần và phải kết hợp giữa lâm sàng và cận lâm sàng 1. Khám lâm sàng 1.1 Yêu cầu Việc thăm khám phải được tiến hành ở phòng khám, hoặc ở buồng bệnh với những điều kiện cần thiết theo những chuyên khoa. Bệnh nhân có thể được khám ở tư thế nằm, ngồi hoặc những tư thế đặc biệt tùy thuộc vào vị trí của u. Ví dụ : + Bệnh nhân có thể ngồi lúc khám bướu cổ, khám u. + Bệnh nhân nằm để khám những u ở bụng. + Bệnh nhân nằm ở tư thế sản khoa trong những thăm khám khối u vùng hậu môn trực tràng hoặc những u thuộc sản phụ khoa Phải bộc lộ rõ vùng định khám, Ví dụ : + Khám về bướu cổ : phải bộc lộ rõ vùng cổ, phần trên của ngực. + Khám vú : phải bộc lộ rõ vùng ngực, cổ và nách. Phải khám nhẹ nhàng, theo một trình tự nhất định và phải luôn luôn đối chiếu, so sánh với bên lành.
4 1.2. Khám cụ thể 1.2.1. Nhìn Để xác định vị trí của u, đặc biệt với những khối u nằm ở nông, bằng mắt thường có thể sơ bộ đánh giá được. Xác định những thay đổi ở da và tổ chức ngay trên u hoặc xung quanh u : có loét da, chảy máu, phù nề, phì đại các mạch máu xung quanh u hay không. Sơ bộ xác định được ranh giới, kích thước của u. 1.2.2. Sờ Với các khối u Xác định được kích thước, có thể kết hợp với dụng cụ, thước đo để đánh giá chính xác kích thước của khối u. Với những u ác tính, việc đánh giá chính xác kích thước của khối u là một yêu cầu cần thiết để có được một phác đồ điều trị thích hợp. Xác định mật độ : mềm, chắc, cứng Đánh giá ranh giới : Giới hạn rõ thường gặp trong các u lành. Sờ còn để đánh giá mức độ di động của u, những u không xâm lấn vào các tổ chức kế cận xung quanh thì thường di động. Với các hệ thống hạch liên quan : phải sờ kỹ để phát hiện có hoặc không có hạch, số lượng, mật độ của hạch, độ di động và kích thước. Ví dụ : + Với các bướu giáp : phải xác định các hạch vùng máng cảnh, các hạch gai vùng sau cơ ức đòn chủm, các hạch cạnh khí quản và vùng thượng đòn. + Với các u vùng vú : phải đánh giá các hạch vùng hỏm nách, hạch vú ngoài, hạch giữa các cơ ngực (hạch Rotter interpectoral), hạch thượng đòn.
5 + Với các u vùng sinh dục ngoài, vùng trực tràng, tầng sinh môn : Phải kiểm tra kỹ hệ thống hạch vùng bẹn và hạch chậu hai bên. + Với các ung thư tiêu hóa, phải phát hiện các hạch Troiser ở vùng thượng đòn bên trái. 1.2.3. Gõ Chủ yếu để đánh giá các u sâu ở vùng bụng, ngực, những thay đổi về kích thước của u, những cơ quan trong đó có u phát triển : u dạ dày, u gan, những u trong ổ phúc mạc và khoang sau phúc mạc, những u phổi, những xuất tiết ở trong bụng hoặc khoang màng phổi do u 1.2.4. Nghe Cũng cần thiết khi khám khối u ở phổi, những u có biểu hiện chèn ép hoặc phì đại mạch máu: bướu giáp, các u nằm trên đường đi của mạch máu lớn 2. Khám cận lâm sàng Khám cận lâm sàng để sơ bộ đánh giá, một chẩn đoán bước đầu. Tuy nhiên muốn đánh giá thật đúng đắn, thật chính xác thì phải kết hợp với các phương tiện cận lâm sàng để hỗ trợ với lâm sàng, tuy nhiên cũng đừng cầu kỳ đòi hỏi phải làm quá nhiều xét nghiệm trùng lặp nhau, phiền phức, tốn kém và mất quá nhiều thời giờ cho bệnh nhân. 2.1. Tế bào học (cytologie) Tế bào học ra đời thế kỷ trước, vào năm 1825 do bác sỹ Lebert đề xuất và chính Lebert cũng là người đề xuất ra phương pháp chẩn đoán tế bào học bằng chọc hút kim nhỏ và ngày nay vai trò của nó không thể thiếu trong việc chẩn đoán, điều trị và theo dõi, dự phòng đối với các u và đặc biệt là các u ác tính.
6 Đây là một phương pháp đơn giản, ít tốn kém, dễ làm mà bất cứ một cơ sở nào cũng có thể làm được và có thể áp dụng được ở nhiều vị trí của u trong cơ thể. Phương pháp này nhạy, đáng tin cậy. Sự sai lệch giữa tế bào và giải phẩu bệnh lý là không đáng kể. Theo giáo sư Nguyễn Vượng ở bộ môn Giải phẩu bệnh Trường Đại học Y khoa Hà Nội và các Giáo sư ở bệnh viện K Hà Nội thì độ chính xác của chẩn đoán tế bào so với giải phẩu bệnh lý là khoảng từ 80 - 90%. Các phương pháp tế bào học : + Tế bào bong : tức là tìm tế bào từ các chất bài tiết (trong đờm, dịch dạ dày, dịch ổ bụng, dịch màng phổi ) hoặc tìm các tế bào do phết kính trực tiếp tế trên bề mặt của u bong ra tìm tế bào âm đạo qua xét nghiệm papanicolaou). + Tế bào chọc hút : dùng bơm tiêm với kim nhỏ, chọc hút trực tiếp vào khối u, hoặc có thể kết hợp chọc hút dưới sự chỉ dẫn của siêu âm. Đây là một phương pháp tốt, tiêu bản lấy chính xác. Giá trị xét nghiệm tế bào : + Nếu kết quả (+) tức là tìm được tế bào chính xác để chẩn đoán, thì nó có giá trị quyết định chẩn đoán. + Nếu kết quả (-) điều đó không có nghĩa là phủ định chẩn đoán, vì có những trường hợp (-) giả do chọc không đúng chỗ. Ngày nay người ta còn đề cập nhiều đến những trường hợp (+) giả, tức là những trường hợp nhầm lẫn trong chẩn đoán, đặc biệt đối với các u ác tính, có thể nhầm lẫn một số trường hợp đặc biệt mà hình thái của một số tế bào có thay đổi dễ nhầm với hình ảnh của tế bào ung thư. Tuy nhiên những trường hợp này với tỷ lệ không cao lắm và còn phụ thuộc vào khả năng của người đọc tiêu bản.
7 2.2. Tổ chức học (Histologie) Nó có giá trị chẩn đoán. Nó vừa đánh giá được về mặt hình thái học của tế bào u, vừa đánh giá được cấu trúc của tổ chức đệm của khối u. Tuy nhiên một xét nghiệm của tổ chức học phải đạt yêu cầu : Mẫu bệnh phẩm phải đủ lớn để làm được tiêu bản và khi cần thiết phải làm nhiều tiêu bản. Phải lấy đúng chỗ yêu cầu. Một u lành tính có thể bấm sinh thiết hoặc bóc u làm giải phẫu bệnh lý. Một u ác tính, nếu có thể nên bóc trọn u làm giải phẫu bệnh lý, hoặc làm giải phẫu bệnh lý tức thì để có một kết quả ngay trên bàn mổ và có phương thức giải phẫu kịp thời, tránh những di căn do phẫu thuật gây nên, đặc biệt những u : hắc tố ác tính, K tinh hoàn 2.3. X quang Rất có giá trị chẩn đoán các khối u ở sâu : u phổi, u dạ dày, thận, xương Đặc biệt hiện nay với những tiến bộ của trang bị máy móc và kỹ thuật ngày càng tiên tiến, người ta có thể phát hiện khá chính xác ngay cả các u ở sâu mà lâm sàng không thể với tới được, và những u rất nhỏ đường kính chỉ 1 cm. Chụp X quang có thể đơn thuần (chụp không chuẩn bị) hoặc kết hợp với chất cản quang (chụp dạ dày, chụp UIV thận, chụp tủy sống, chụp mạch máu, đường dẫn sữa ). Có thể áp dụng những phương pháp đặc biệt chụp cắt lớp TDM (Tomodensitometry), chụp cắt lớp vi tính CT