Giáo trình Dược lâm sàng

Nội dung text: Giáo trình Dược lâm sàng

1. BÀI 1 MỘT SỐ KHÁI NIỆM LIÊN QUAN ĐẾN SỬ DỤNG THUỐC THỰC TRANG SỬ DỤNG THUỐC TẠI BỆNH VIỆN VÀ GIẢI PHÁP CAN THIỆP Thời gian: 3 tiết học (1 tiết lý thuyết, 2 tiết thực hành) MỤC TIÊU Sau khi tập huấn học viên trình bày được: 1. Các khái niệm cơ bản liên quan đến sử dụng thuốc: Định nghĩa sử dụng thuốc hợp lý; quá trình chăm sĩc bằng thuốc của WHO; dược lâm sàng, dược lý lâm sàng, phân loại bệnh theo ICD - 10 ; phân loại thuốc theo ATC; thuốc kê đơn, thuốc khơng cần kê đơn 2. Thiết lập mối quan hệ bác sĩ, dược sĩ, điều dưỡng trong sử dụng thuốc hợp lý cho người bệnh 3. Tình hình chung về thực trạng sử dụng thuốc tại bệnh viện và trong cộng đồng. 4. Thực trạng, nguyên nhân, hậu quả và những giải pháp can thiệp việc sử dụng thuốc chưa hợp lý (đặc biệt là sử dụng kháng sinh) trong bệnh viện. NỘI DUNG Trong những năm qua ngành Y tế cĩ nhiều nỗ lực trong phục vụ thuốc chăm sĩc sức khoẻ cho nhân dân. Thị trường thuốc đã đáp ứng cung cấp đủ thuốc cho nhu cầu khám chữa bệnh. Tiền thuốc bình quân đầu người ngày một tăng. Tình hình cung ứng, quản lý sử dụng thuốc trong khu vực điều trị đã được chấn chỉnh. Tuy nhiên sử dụng thuốc chưa thật sự hợp lý. Sử dụng thuốc, đặc biệt là sử dụng kháng sinh chưa hợp lý là vấn đề tồn cầu khơng riêng gì tại Việt Nam. Chúng ta cần đánh giá đúng thực trạng, tìm đúng nguyên nhân và cĩ những giải pháp can thiệp hữu hiệu để tăng cường sử dụng thuốc đặc biệt là sử dụng kháng sinh hợp lý. 1. MỘT SỐ KHÁI NIỆM 1.1. Sử dụng thuốc hợp lý Sử dụng thuốc hợp lý địi hỏi người bệnh phải nhận được thuốc thích hợp với địi hỏi lâm sàng và ở liều lượng đáp ứng được yêu cầu cá nhân người bệnh, trong một khoảng thời gian thích hợp và với chi phí ít gây tốn kém nhất cho người bệnh và cho cộng đồng (WHO 1998) 1.2. Một số chữ viết tắt OTC (Over The Counter): Thuốc khơng cần kê đơn Ký hiệu hoặc P x : Thuốc kê đơn DDD (Defined Daily Dose): Liều dùng một ngày. DDD là liều tổng cộng trung bình thuốc dùng cho 01 ngày của 01 nhĩm thuốc cho 01 chỉ định chính ở người. 13
2. Ý nghĩa của DDD: - DDD cĩ tác dụng theo dõi, giám sát, đánh giá thơ tình hình tiêu thụ và sử dụng thuốc, khơng phải là bức tranh thực về dùng thuốc. - DDD giúp so sánh, sử dụng thuốc khơng bị phụ thuộc vào giá cả và cách pha chế thuốc. - Giá trị của DDD quan trọng trong đánh giá các vụ kiện về kê đơn. Đơn vị DDD: - Với chế phẩm đơn, DDD tính theo g, mg, g, mmol, U (đơn vị), TU (nghìn đơn vị), MU (triệu đơn vị). - Với chế phẩm hỗn hợp, DDD tính theo UD (unit dose): 1 UD là 1 viên, 1 đạn, 1g bột uống, 1g bột tiêm, 5ml chế phẩm uống, 1ml chế phẩm tiêm, 1ml dung dịch hậu mơn, 1 bốc thụt, 1 miếng cấy dưới da, 1 liều kem âm đạo, 1 liều đơn bột. - Một số thuốc khơng dùng DDD để theo dõi như: dịch truyền, vaccine, thuốc chống ung thư, thuốc chống dị ứng, thuốc tê, mê, cản quang, mỡ ngồi da. 1.3. Mã ATC Từ năm 1981 Tổ chức y tế thế giới đã xây dựng hệ thống phân loại thuốc theo hệ thống Giải phẫu ­ Điều trị ­ Hố học, gọi tắt là hệ thống phân loại theo mã ATC (Anatomical ­ Therapeutic ­ Chemical Code) cho những thuốc đã được Tổ chức Y tế thế giới cơng nhận và khuyến khích các nước trên thế giới cùng sử dụng. Trong hệ thống phân loại theo mã ATC, thuốc được phân loại theo các nhĩm khác nhau dựa trên các đặc trưng: Tổ chức cơ thể hoặc hệ thống cơ quan trong đĩ thuốc cĩ tác dụng, đặc tính điều trị của thuốc và nhĩm cơng thức hố học của thuốc. Cấu trúc của hệ thống phân loại ATC thuốc chia thành nhiều nhĩm tuỳ theo: - Các bộ phận cơ thể mà thuốc tác động - Tác dụng đồng trị của thuốc - Các đặc trưng hố học của thuốc. Mã ATC là một mã số đặt cho từng loại thuốc, được cấu tạo bởi 5 nhĩm ký hiệu: - Nhĩm ký hiệu đầu tiên chỉ nhĩm giải phẫu, ký hiệu bằng 1 chữ cái chỉ cơ quan trong cơ thể mà thuốc sẽ tác dụng tới, vì vậy gọi là mã giải phẫu. Cĩ 14 nhĩm ký hiệu giải phẫu được được ký hiệu bằng 14 chữ cái tiếng Anh. Mã phân loại thuốc theo nhĩm giải phẫu (chữ cái đầu tiên, bậc 1) của hệ ATC: A. (Alimentary tract and metabolism): Đường tiêu hố và chuyển hố B. (Blood and blood­forming organs): Máu và cơ quan tạo máu C. (Cardiovascular system): Hệ tim mạch D. (Dermatologicals): Da liễu G. (Genito urinary system and sex hormones): Hệ sinh dục, tiết niệu và hocmon sinh dục. H. (Systemic hormonal preparations, excl. sex hormones): Các chế phẩm hocmon tác dụng tồn thân ngoại trừ hocmon sinh dục. J. (General anti ­ infectives for systemic use): Kháng khuẩn tác dụng tồn thân L. (Anti­neoplastic and immunomodulating agents): Thuốc chống ung thư và tác nhân điều hồ miễn dịch. 14
3. M. (Musculo – skeletal system): Hệ cơ xương N. (Nervous system): Hệ thần kinh P. (Anti ­ parasitic products, insecticides and repellents): Thuốc chống ký sinh trùng, cơn trùng và ghẻ R. (Respiratory system): Hệ hơ hấp S. (Sensory organs): Các giác quan V. (Various): Các thuốc khác - Nhĩm ký hiệu thứ hai chỉ nhĩm đồng trị chủ yếu, ký hiệu bằng 2 số. Là một nhĩm hai chữ số bắt đầu từ số 01 nhằm để chỉ chi tiết hơn về giải phẫu và định hướng một phần về điều trị. Ví dụ: trong nhĩm các thuốc tác động trên hệ thần kinh (N) thì N01 là các thuốc tê mê, N02 là các thuốc giảm đau, hạ nhiệt; N03 là các thuốc chữa động kinh. - Nhĩm ký hiệu thứ ba chỉ nhĩm đồng trị cụ thể hơn, ký hiệu bằng 1 chữ cái, bắt đầu bằng chữ A, phân nhĩm tác dụng điều trị/dược lý của thuốc. Ví dụ: trong nhĩm N01 thì N01A là thuốc gây mê tồn thân, N01B là thuốc gây tê tại chỗ, N02A là các thuốc nhĩm opioid, N02B là thuốc thuộc nhĩm giảm đau hạ nhiệt, khơng thuộc nhĩm thuốc phiện. - Nhĩm ký hiệu thứ tư chỉ nhĩm hố học và điều trị ký hiệu bằng 1 chữ cái. Là một chữ cái bắt đầu từ A, phân nhĩm tác dụng điều trị/dược lý/hố học của thuốc. Ví dụ: Trong N01A là thuốc gây mê tồn thân, cĩ N01AA là các thuốc gây mê tồn thân thuộc nhĩm ether, N01AB là các thuốc gây mê tồn thân thuộc nhĩm Halogen. - Nhĩm ký hiệu thứ năm chỉ nhĩm hố học của thuốc ký hiệu bằng 2 số. Là nhĩm gồm hai chữ số bắt đầu từ 01, nhằm chỉ tên thuốc cụ thể. Ví dụ: Mã số ATC của paracetamol: N 02 B E 01 Trong đĩ: N là thuốc tác động lên hệ thần kinh; 02 là thuốc thuộc nhĩm giảm đau hạ nhiệt; B là thuốc thuộc nhĩm giảm đau hạ nhiệt, khơng thuộc nhĩm thuốc phiện; E là thuốc thuộc nhĩm cĩ cơng thức hố học nhĩm Anilid; 01 là thuốc cĩ tên paracetamol. Mã số của một thuốc mang tính định hướng về tính điều trị của thuốc. Mã ATC giúp cho các cho cán bộ y tế hiểu một cách khái quát thuốc tác động vào hệ thống cơ quan nào trong cơ thể, tác dụng điều trị và nhĩm cơng thức hố học của thuốc để định hướng việc sử dụng thuốc trong điều trị đảm bảo hiệu lực của thuốc và tránh nhầm lẫn. 1.4. ICD - 10 Phân loại bệnh tật lần thứ 10 (ICD ­ 10) của Tổ chức Y tế thế giới ban hành năm 1994 gồm 21 chương. Phân loại theo chương bệnh, nhĩm bệnh, bệnh và chi tiết với bộ mã 4 ký tự. 1.5. Sinh học lâm sàng Đây khơng phải là thuật ngữ mới và việc giảng dạy đã được hệ thống hố. Ngược lại, dược lâm sàng ít được biết tới. Dược lâm sàng được dịch từ “clinical pharmacy” từ tiếng Anglo Saxon. 1.6. Dược lâm sàng Dược lâm sàng liên quan tới kiến thức về sử dụng thuốc ở người: 15
4. - Định nghĩa về các bệnh điều trị với sự mơ tả khái quát những dấu hiệu chính của lâm sàng ­ sinh học. - Số phận của thuốc trong cơ thể (các yếu tố của dược động học và sinh khả dụng áp dụng cho sự hợp lý hố phương thức cho thuốc thơng dụng và liều lượng thuốc). - Sự thay đổi liều lượng trong những tình trạng bệnh lý chính (trường hợp người cĩ tuổi, mang thai, suy thận, suy gan ), theo cách điều trị và những tác dụng độc hại, chống chỉ định chính, những tác dụng phụ chủ yếu. - Các phối hợp cĩ thể, các phối hợp cần tránh dùng (tương tác thuốc với thuốc). - Những quy tắc về vệ sinh ăn uống kèm theo (tương tác thuốc với thức ăn đồ uống). 1.7. Dược lý lâm sàng Điều trị mang tính cá thể. - Tỷ lệ rủi ro ­ hữu ích của từng bệnh nhân cụ thể (riêng biệt). - Hiểu biết về đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân. - Hiệu lực trung bình từ thử nghiệm lâm sàng được đối chiếu với từng cá thể. - Hiệu lực cá thể tăng lên hoặc giảm xuống. - Phản ứng cĩ hại (ADR) được quan sát trong thử nghiệm lâm sàng đối chiếu với từng cá thể - Những đặc điểm chuyên biệt của bệnh nhân cĩ thể thay đổi khả năng phản ứng cĩ hại do thuốc. - Những nhĩm bệnh nhân tương đối nhỏ được nghiên cứu trong thử nghiệm lâm sàng. - Khả năng quan sát được hiện tượng phản ứng cĩ hại do thuốc tương đối hiếm, gặp là rất thấp. Hai thành phần của dược lý lâm sàng: - Dược động học (Pharmacokinetics): Mối quan hệ giữa liều lượng với nồng độ thuốc trong huyết tương, liên quan với việc hấp thu, phân bố, chuyển hố, thải trừ thuốc. - Dược lực học (Pharmacodynamics): Mối quan hệ giữa liều lượng với các hậu quả lâm sàng cĩ thể quan sát được. Vậy muốn lựa chọn thuốc hợp lý cho người bệnh cần phải cĩ kiến thức về dược lâm sàng và dược lý lâm sàng; cần sự cộng tác làm việc của cả bác sĩ và dược sĩ. 16
5. 2. QUÁ TRÌNH CHĂM SĨC BẰNG THUỐC. THIẾT LẬP MỐI QUAN HỆ BÁC SĨ, DƯỢC SĨ VÀ ĐIỀU DƯỠNG TRONG SỬ DỤNG THUỐC HỢP LÝ CHO NGƯỜI BỆNH 2.1. Quá trình chăm sĩc bằng thuốc (WHO) Kê đơn thuốc Cấp phát thuốc Theo dõi dùng thuốc Chỉ định điều trị hoặc khơng Dược sĩ lâm sàng Các vấn đề liên điều trị bằng thuốc. quan đến thuốc Chỉ định đúng hay sai thuốc Thuốc dưới liều Tư vấn, thơng tin về thuốc Thuốc quá liều Theo dõi ADR Phản ứng cĩ hại Tương tác thuốc Đánh giá sử dụng thuốc Phịng phát thuốc vơ trùng Người bệnh khơng phục tùng điều trị Theo dõi sử dụng thuốc Nhận biết trên lâm sàng. Chỉ định khơng cĩ hiệu lực Giải quyết Ngăn ngừa Hiệu quả của thuốc tốt nhất và khơng cĩ hoặc cĩ ít các phản ứng cĩ hại Chất lượng cuộc sống bệnh nhân tốt nhất 17
6. 2.2. Mối quan hệ bác sĩ, dược sĩ, điều dưỡng trong sử dụng thuốc Y v¨n vỊ thuèc A C B B¸c sÜ D­ỵc sÜ § iỊu d­ìng D E kinh nghiƯm kinh nghiƯm kinh nghiƯm l©m sµng l©m sµng l©m sµng A’ B’ BƯnh nh©n - Thiết lập được mối quan hệ bác sĩ ­ dược sĩ ­ điều dưỡng để thơng tin thuốc và thực hành dược lâm sàng trong bệnh viện khơng phải là dễ vì ở đây cĩ sự thay đổi quan điểm và cách thức nhìn nhận về sự chăm sĩc người bệnh, chứ khơng chỉ đơn thuần là thay đổi kỹ thuật chăm sĩc người bệnh. - Thày thuốc, dược sĩ, điều dưỡng, người bệnh đều cần thơng tin về thuốc. Thơng tin về thuốc khơng thể tách rời thực hành dược lâm sàng trong bệnh viện. - Trong thực hành dược lâm sàng thì quan hệ của dược sĩ với bác sĩ là mối quan hệ quan trọng nhất. 2.3. Lưu ý khi tiến hành thực hành dược lâm sàng trong bệnh viện Với dược sĩ: - Khơng nên làm phiền bác sĩ vì những chuyện vụn vặt "khơng nên dẫm lên chân người khác". - Khơng nên tiếp xúc hoặc phê bình bác sĩ về điều trị khi bác sĩ khám bệnh, vì cĩ thể làm bệnh nhân lo lắng. - Phải chuẩn bị kiến thức trước mỗi cuộc thảo luận với bác sĩ. Hãy giới thiệu thơng tin một cách tổng hợp và phát triển kiến thức rộng hơn xuất phát từ y văn và dược lý. - Chỉ nên đưa ra quan điểm khi bác sĩ yêu cầu. Khơng bao giờ bộc lộ quan điểm vì chắc chắn và nhanh chĩng thất bại khi bác sĩ cĩ ý kiến đối lập với mình. - Dược sĩ khơng nên quên bác sĩ chịu trách nhiệm đối với người bệnh. Với bác sĩ: Để thực hành kê đơn tốt cần - Cộng tác với dược sĩ vì lợi ích của người bệnh. - Luơn trao đổi thơng tin về thuốc với dược sĩ trước khi kê đơn nếu cĩ nghi ngờ và chưa rõ về thuốc định kê đơn. Với điều dưỡng: - Luơn hỏi dược sĩ về cách dùng thuốc đúng (thời gian, khoảng cách, đường dùng, cách phối hợp thuốc ) cho người bệnh. 18
7. - Thực hiện y lệnh của bác sĩ. Nhưng chủ động phát hiện những nhầm lẫn trong y lệnh điều trị hoặc tác dụng cĩ hại của thuốc đối với bệnh nhân và thơng báo kịp thời với bác sĩ. 3. NGUYÊN NHÂN VÀ GIẢI PHÁP NGĂN NGỪA KHÁNG SINH TRONG NGÀNH Y TẾ 3.1. Thống kê 10 bệnh mắc cao nhất năm 2003 (Theo niên giám thống kê y tế 2003, Bộ Y tế) S Tỷ lệ mắc/100.000 T Bệnh dân T 1 Sỏi tiết niệu 376,01 2 Các bệnh viêm phổi 355,86 3 Viêm phế quản và viêm tiểu phế quản 238,64 4 Ỉa chảy, viêm dạ dày, ruột non cĩ nguồn gốc nhiễm khuẩn 216,49 5 Cúm 166,95 6 Tai nạn giao thơng 164,00 7 Tăng huyết áp nguyên phát 138,48 8 Viêm dạ dày tá tràng 113,33 9 Bệnh ruột thừa 110,33 1 Đục thủy tinh thể, tổn thương khác của thể thủy tinh 87,00 0 Từ các số liệu trên cho thấy bệnh nhiễm khuẩn vẫn chiếm đa số (6/10) trong 10 bệnh cĩ tỷ lệ mắc cao nhất tại Việt Nam. Do đĩ sử dụng kháng sinh điều trị vẫn chiếm tỷ lệ lớn trong các loại thuốc. 3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến sử dụng thuốc Muốn tăng cường sử dụng thuốc hợp lý nĩi chung, kháng sinh nĩi riêng cần xem xét tồn diện các yếu tố ảnh hưởng đến sử dụng thuốc để can thiệp vào tất cả các những vấn đề chưa hợp lý. Những vấn đề trao đổi dưới đây chỉ đề cập đến một số nguyên nhân chủ yếu. 19
8. Thiếu hiểu biết Thơng tin Thơng tin Thĩi quen khơng đầy cũ đủ Cá nhân Ảnh hưởng Văn hố của cơng nghiệp Sử dụng thuốc Mối quan hệ Áp lực Người cơng việc bệnh địi và nhân hỏi lực Nơi làm việc Hạ tầng cơ Quản lý sở Mối quan hệ Nhĩm làm việc 4. NHỮNG VẤN ĐỀ VỀ SỬ DỤNG KHÁNG SINH CHƯA HỢP LÝ 4.1. Trong cơ sở y tế - Chẩn đốn bệnh chưa đúng do bác sĩ chưa chú ý, chưa xác định chính xác được vi khuẩn gây bệnh. - Khơng nắm được đầy đủ thơng tin về tình hình kháng thuốc của vi khuẩn gây bệnh tại địa phương và trong khu vực. - Lạm dụng kháng sinh phổ rộng, điều trị mang tính chất bao vây. - Lạm dụng phối hợp kháng sinh hoặc chưa biết các nguyên tắc phối hợp kháng sinh. - Chưa chú ý hiệu chỉnh liều kháng sinh nhĩm aminoglycozid, bêta­lactam đối với nhĩm bệnh nhân đặc biệt (người cao tuổi, người suy thận, người suy gan, trẻ em, phụ nữ mang thai, bà mẹ cho con bú ) Nguyên nhân - Thiếu các hướng dẫn điều trị. - Bác sĩ và dược sĩ thiếu kiến thức về sử dụng thuốc hợp lý (dược lý lâm sàng, dược lâm sàng) hoặc chưa ứng dụng kiến thức vào thực hành lâm sàng. - Bác sĩ thiếu cập nhật thơng tin sử dụng thuốc hợp lý - Tác động của yếu tố kinh tế trong kê đơn và sử dụng kháng sinh. 20
9. 4.2. Trong cộng đồng - Người dân mua kháng sinh và tự điều trị khơng cĩ đơn của bác sĩ. - Quản lý thực hiện quy chế kê đơn và bán thuốc theo đơn chưa chặt chẽ. - Sử dụng kháng sinh khơng đúng mục đích như dùng kháng sinh điều trị bệnh thơng thường do virus, sử dụng kháng sinh dưới liều khuyến cáo, khơng đủ thời gian Nguyên nhân: - Người dân thiếu các kiến thức y học thơng thường, khơng hiểu mức độ cần thiết của việc chẩn đốn và điều trị đúng bệnh nhiễm khuẩn. - Thiếu giáo dục về sử dụng kháng sinh hợp lý. - Khơng biết tác hại của việc sử dụng kháng sinh khơng hợp lý, an tồn. 4.3. Hậu quả việc sử dụng kháng sinh khơng hợp lý 4.3.1. Đối với tác nhân gây bệnh - Gia tăng các tác nhân gây bệnh, các chủng vi khuẩn kháng kháng sinh. - Xuất hiện nhanh các chủng đề kháng mới. - Lan truyền các chủng vi khuẩn kháng thuốc từ động vật sang người. 4.3.2. Đối với điều trị - Điều trị kéo dài hoặc thất bại. - Các nhà nghiên cứu phải tìm các kháng sinh mới thay thế cho các loại kháng sinh đã bị đề kháng. - Phải tăng liều hoặc phối hợp nhiều loại kháng sinh nếu gặp vi khuẩn đề kháng. 4.4. Ngăn ngừa kháng kháng sinh 4.4.1. Trong cơ sở y tế - Sử dụng các số liệu về kháng kháng sinh tại địa phương nhằm lựa chọn kháng sinh hợp lý. Số liệu về sự kháng thuốc của vi khuẩn gây bệnh rất khác nhau và phụ thuộc vào các yếu tố như địa điểm, quần thể bệnh nhân, từng bệnh viện hay thời gian điều trị của bệnh nhân, do đĩ cần lưu ý đến số liệu về tình hình kháng thuốc tại mỗi địa phương để lựa chọn kháng sinh điều trị. - Các hoạt động tuyên truyền giáo dục sử dụng kháng sinh Theo dõi và thơng tin về kháng kháng sinh thường xuyên, nâng cao nhận thức về kháng kháng sinh tại các cơ sở y tế. Sử dụng các cơng cụ, chương trình đào tạo, tuyên truyền giáo dục, hướng dẫn sử dụng kháng sinh hợp lý cho bác sĩ, nhân viên y tế và bệnh nhân. - Ngăn chặn nhiễm khuẩn Tiêm vaccine phịng các bệnh nhiễm khuẩn cĩ thể phịng tránh được. Hạn chế các thủ thuật can thiệp, thủ thuật gây xâm lấn khi khơng thật cần thiết. Thực hiện tốt cơng tác chống nhiễm khuẩn bệnh viện. 21
10. - Chẩn đốn và điều trị hiệu quả Xác định chính xác vi khuẩn gây bệnh, tham khảo ý kiến chuyên gia bệnh nhiễm khuẩn trước khi kê đơn. Thực hiện thực hành kê đơn tốt (GPP). Xây dựng các hướng dẫn điều trị các bệnh nhiễm khuẩn, tăng cường hợp tác giữa các tổ chức chuyên mơn, các tạp chí chuyên ngành đăng tải các thơng tin y học dựa trên bằng chứng. - Can thiệp của nhân viên y tế với bệnh nhân cĩ nguy cơ cao - Đào tạo, giáo dục kiến thức về thơng tin thuốc và điều trị Tăng cường đào tạo lại cho bác sĩ, dược sĩ kiến thức sử dụng kháng sinh hợp lý, sử dụng thơng tin về kháng kháng sinh trong kê đơn. Xây dựng danh mục thuốc kháng sinh sử dụng trong bệnh viện, đánh giá sử dụng kháng sinh trên lâm sàng. Thu thập và báo cáo thơng tin về hiệu quả điều trị, các phản ứng cĩ hại (ADR) 4.4.2. Với cộng đồng - Tuyên truyền giáo dục sức khoẻ thơng qua các cơ sở Y tế và phương tiện thơng tin đại chúng. - Giáo dục sử dụng kháng sinh hợp lý thơng qua các tổ chức quần chúng như Hội phụ nữ, Đồn thanh niên - Sử dụng các hình thức truyền thơng khác nhau trong tuyên truyền kiến thức về sử dụng thuốc kháng sinh. 4.4.3. Với người bán thuốc - Giáo dục sử dụng kháng sinh hợp lý. - Kiểm sốt chặt chẽ việc thực hiện bán thuốc theo đơn. 5. MỘT SỐ NHẬN XÉT VỀ SỬ DỤNG THUỐC TẠI BỆNH VIỆN 5.1. Tình hình sử dụng thuốc tại bệnh viện: Trong năm 2003 và 2004 qua báo cáo của 664 bệnh viện (25 bệnh viện trung ương, 162 bệnh viện tỉnh, 445 bệnh viện huyện, 30 bệnh viện ngành) cụ thể như sau: Đơn vị: 1.000đ STT Sử dụng thuốc Năm 2003 Năm 2004 1 TS tiền thuốc 1.362.958.014 1.646.868.138 Trong đĩ: a Tiền thuốc BHYT 485.657.003 541.514.719 % so với tổng tiền thuốc 36% 33% b Tiền thuốc viện phí 877.301.011 1.105.353.419 % so với tổng tiền thuốc 64% 67% c Thuốc kháng sinh 737.784.794 931.764.843 % so với tổng tiền thuốc 54% 56% 22
11. STT Sử dụng thuốc Năm 2003 Năm 2004 d Tiền thuốc vitamin 26.103.493 31.308.417 % so với tổng tiền thuốc 2% 2% e Tiền thuốc sản xuất trong nước 261.138.382 322.933.808 % so với tổng tiền thuốc 19% 20% g Tiền thuốc nhập ngoại 1.101.819.632 1.323.934.330 % so với tổng tiền thuốc 81 % 80 % 2 Tiền dịch truyền các loại 185.565.022 254.388.781 3 Tiền hố chất xét nghiệm 247.371.533 293.006.400 4 Máu (lít) 107.717 124.813 Tiền máu 47.583.411 54.172.499 Kết quả thống kê 2 năm 2003, 2004 cho thấy: a. Tổng tiền thuốc sử dụng trong bệnh viện tăng, do số giường bệnh gia tăng trong năm 2004 so với các năm trước trong đĩ: ­ Tỉ lệ tiền thuốc vitamin chiếm 2% tổng tiền thuốc. Năm 2000, 2001, 2002, tỉ lệ chiếm 5 ­ 7% tổng tiền thuốc. Tiền thuốc vitamin giảm đi nhiều. Đây quả là một kết quả đáng mừng, phải chăng là sử dụng vitamin đã hợp lý, khơng cịn lạm dụng do cĩ sự can thiệp của Chỉ thị 05. Tiền thuốc kháng sinh chiếm tỉ lệ 54 ­ 56% tổng tiền thuốc. Điều này cho thấy bệnh nhiễm khuẩn vẫn là bệnh chiếm nhiều tại Việt Nam. ­ Thuốc sản xuất trong nước chiếm 19 ­ 20% tổng tiền thuốc. Do thuốc sản xuất trong nước là thuốc thơng thường, giá rẻ. Thuốc đặc trị chữa bệnh phần lớn phải dùng thuốc nhập khẩu, giá đắt. Điều này cho thấy các doanh nghiệp dược Việt Nam cần xem xét lại cơ cấu mặt hàng và ngành hĩa dược Việt Nam cần được đầu tư sản xuất nguyên liệu làm thuốc và nhanh chĩng nghiên cứu sản xuất các hĩa dược đã hết thời gian đăng ký bản quyền để chủ động về thuốc và giá thuốc phục vụ cho khám chữa bệnh. b. Tiền thuốc thử hố chất xét nghiệm tăng. Điều này cho thấy khu vực cận lâm sàng ngày càng phục vụ tốt cho chẩn đốn, nhưng cũng khơng loại trừ cĩ sự lạm dụng các xét nghiệm khơng cần thiết. c. Nhu cầu sử dụng máu điều trị tăng hàng năm. Cần tăng cường vận động hiến máu nhân đạo, tăng cường xây dựng các ngân hàng máu và sản xuất chế phẩm máu đảm bảo chất lượng tại tuyến tỉnh nhằm đáp ứng nhu cầu máu trong điều trị. 5.2. Thiếu thơng tin về thuốc và kiến thức cập nhật Ví dụ: Kiến thức lạc hậu về sử dụng methionin Cĩ nhiều người hiểu sai rằng methionin là thuốc nhất định phải cĩ trong điều trị bệnh về gan. Thĩi quen này mâu thuẫn nghiêm trọng với sự thực rõ ràng là bệnh gan cũng dẫn tới giảm khả năng thải trừ amino acid của gan. Bác sĩ điều trị cũng chưa quan tâm đến nguyên nhân gây ra homocystin niệu và các biến chứng cĩ liên quan do quá liều methionin. ở những bệnh nhân mắc bệnh gan cấp tính hoặc mạn tính cĩ nguy cơ gây ra bệnh não do gan. Sinh bệnh học cĩ liên quan tới mất khả năng của gan để giải độc protein và amino acid. Amoniac và mercaptan được hình thành từ urê và hợp chất chứa sulfua, các chất này cĩ thể gây hơn mê cho người bệnh (sự hiện diện của mercaptan trong hơi thở của bệnh nhân mắc bệnh não do gan thường gây ra mùi đặc trưng) 23
12. Tác dụng của methionin trong điều trị Nhiều bác sỹ dùng methionin cho người bệnh mà khơng đánh giá thơng tin để phân tích tình trạng, các nguy cơ và sự hợp lý trong các trường hợp bệnh khác nhau, chú ý: - Chỉ dùng methionin giống như dùng acetylcystein để điều trị ngộ độc đối với những thuốc cĩ độc tính đối với gan như paracetamol - Khơng dùng methionin điều trị cho bệnh nhân viêm gan hoặc xơ gan. Để thay đổi thĩi quen chỉ định methionin chưa đúng cần cung cấp thơng tin cho bác sĩ về sử dụng methionin (đọc phần phụ lục khuyến cáo về sử dụng methionin) Ví dụ: Vấn đề lạm dụng glucocorticoid Sử dụng thường xuyên glucocorticoid khi dùng các loại thuốc tiêm truyền là chưa hợp lý. Bác sĩ sử dụng corticoid trong điều trị với "mục đích phịng ngừa sốc phản vệ". Do sự thiếu hiểu biết nên việc lạm dụng glucocorticoid trong điều trị như một thĩi quen thường xuyên. Hầu hết các phản ứng da do các thuốc kháng sinh được cho là các triệu chứng của phản vệ và vì thế mối lo ngại nguy cơ này bị thổi phồng. Bác sĩ thiếu kiến thức cơ bản về cơ chế phản ứng cĩ hại chậm của nhiều loại thuốc kháng sinh. Vấn đề này cần được thảo luận và đánh giá qua phân tích về nguy cơ, lợi ích và tính hiệu quả của việc sử dụng glucocorticoid thường xuyên. Hội đồng thuốc và điều trị bệnh viện cần tăng cường kiểm sốt sử dụng glucocorticoid. Ví dụ: Thiếu kiến thức về tương tác thuốc (trong phối hợp thuốc) Bác sĩ, dược sĩ thiếu hiểu biết về cơ chế cơ bản của tương tác thuốc. Khơng nhận thức được những hậu quả nguy hiểm của tương tác thơng thường như giữa cimetidin và theophylin hoặc giữa erythromycine và các thuốc kháng histamin. Mặc dù trong bệnh viện thường sử dụng các thuốc cũ, nhưng thiếu kiến thức về tương tác thuốc do đĩ khơng biết được các nguy cơ do tương tác thuốc và biện pháp để giảm tối thiểu các nguy cơ này, hoặc khơng biết tận dụng tương tác cĩ lợi tăng hiệu quả điều trị, giảm liều thuốc. 5.3. Sử dụng kháng sinh chưa hợp lý gây hậu quả gia tăng các chủng vi khuẩn kháng thuốc Lựa chọn kháng sinh hợp lý thật sự khơng đơn giản. Làm thế nào để lựa chọn thuốc thích hợp với yêu cầu lâm sàng của người bệnh? Trước hết cần sử dụng hướng dẫn điều trị những bệnh nhiễm trùng phổ biến nhất; Chọn kháng sinh điều trị đúng tác nhân gây bệnh trong mỗi bệnh, đồng thời sử dụng thơng tin về sự kháng thuốc của vi khuẩn gây bệnh tại địa phương và căn cứ vào đáp ứng lâm sàng của người bệnh. Tăng cường giám sát sự kháng thuốc của vi khuẩn gây bệnh. Để khắc phục các vấn đề sử dụng thuốc chưa hợp lý trong bệnh viện, Hội đồng thuốc và điều trị bệnh viện cần tăng cường triển khai hoạt động giám sát kê đơn hợp lý, triển khai hoạt động thơng tin thuốc trong bệnh viện, khuyến khích bác sĩ, dược sĩ tiếp cận với thơng tin y học (medline, internet, danh mục tham khảo, thuốc thiết yếu, tạp chí Y học) và nắm được phương pháp lựa chọn thơng tin chất lượng. 5.4. Chưa quan tâm đến hiệu chỉnh liều thuốc cho bệnh nhân là các đối tượng đặc biệt Chưa quan tâm hiệu chỉnh liều thuốc cho nhĩm bệnh nhân đặc biệt: người bệnh suy giảm chức năng gan và thận, người già, trẻ em, phụ nữ mang thai, cho con bú. Sử dụng thuốc chưa hợp lý về khoảng cách đưa thuốc, thời gian dùng thuốc 24
13. CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ Chọn một câu trả lời đúng nhất trong số các câu A, B, C, D Câu 1: Anh (chị) hãy chọn những định nghĩa đúng cho các khái niệm dưới đây bằng cách chọn các số (1, 2, 3 ) phù hợp với A, B, C, D A. OTC 1. Phân loại thuốc theo giải phẫu, điều trị và hĩa học B. P 2. Là tác động của thuốc lên cơ thể X C. DDD 3. Phân loại bệnh lần thứ 10 D. ATC 4. Tác dụng của cơ thể lên thuốc E. ICD ­10 5. Thuốc khơng cần kê đơn G. Dược động học 6. Ký hiệu của thuốc kê đơn H. Dược lực học 7. Liều dùng một ngày Câu 2: Dược lý lâm sàng gồm các thành phần sau: A. Dược động học B. Dược lực học C. Tương tác thuốc D. A và B Đ. B và C E. A, B và C Câu 3: Để thực hành tốt dược lâm sàng trong bệnh viện, dược sĩ cần: A. Đưa quan điểm về sử dụng thuốc mọi lúc B. Chỉ đưa ra quan điểm khi bác sĩ yêu cầu C. Chuẩn bị kiến thức trước mỗi cuộc thảo luận D. Khơng nên phê phán bác sĩ về điều trị trước mặt người bệnh Đ. Cả B, C và D E. Cả A, C và D F. Cả A, B, C và D Câu 4: Bệnh chiếm nhiều nhất trong 10 bệnh mắc cao nhất năm 2003: A. Các bệnh nhiễm khuẩn B. Bệnh khơng nhiễm khuẩn C. Đục thể tinh thể Câu 5: Những biện pháp nào dưới đây cĩ thể gĩp phần ngăn ngừa kháng kháng sinh? A. Sử dụng kháng sinh phổ rộng điều trị nhiễm khuẩn B. Chỉ sử dụng kháng sinh để điều trị nhiễm khuẩn 25
14. C. Tăng cường cơng tác tuyên truyền giáo dục sử dụng kháng sinh hợp lý trong bệnh viện và cộng đồng D. Thực hành tốt chống nhiễm khuẩn bệnh viện Đ. Chẩn đốn đúng, chọn kháng sinh phổ hẹp đúng tác nhân gây bệnh E. Cả A, B, C và D G. Cả B, C, D và E H. Cả A, B, C, D và E Câu 6: Phân loại thuốc theo ATC thuận lợi vì: A. Mã của 1 thuốc mang tính định tính về điều trị của thuốc B. Định hướng sử dụng thuốc trong điều trị đảm bảo hiệu lực của thuốc và tránh nhầm lẫn C. Cả A và B Câu 7: Quá trình chăm sĩc bằng thuốc của WHO nhằm mục tiêu cuối cùng: A. Đảm bảo hiệu quả của thuốc tốt nhất B. Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân tốt nhất C. Giải quyết các vấn đề liên quan đến thuốc Câu 8: Thiết lập mối quan hệ bác sĩ, dược sĩ và điều dưỡng nhằm: A. Thực hiện tốt quá trình chăm sĩc bằng thuốc cho người bệnh B. Thực hiện các kỹ thuật chăm sĩc người bệnh C. Cả A và B Điền từ thích hợp vào chỗ trống: Câu 9: Các yếu tố ảnh hưởng đến sử dụng thuốc: A. Thiếu biết E. Mối B. Thĩi quen F. Hạ tầng C. Văn G. Áp lực cơng việc và nhân D. Người bệnh H. Ảnh hưởng của dược phẩm Đ. Quản I. Thơng tin thuốc khơng Câu 10: Hậu quả việc sử dụng kháng sinh khơng hợp lý: A. Gia tăng các tác nhân , các chủng kháng kháng sinh. B. Xuất hiện nhanh các chủng mới. C. Lan truyền các chủng vi khuẩn kháng thuốc từ sang người. D. Điều trị kéo dài hoặc Đ. Phải tăng liều hoặc kháng sinh THỰC HÀNH: Học viên chia thành 4 nhĩm, thảo luận về: 1. Mối quan hệ giữa bác sĩ, dược sĩ và điều dưỡng trong sử dụng thuốc hợp lý tại đơn vị. 26
15. 2. Phương pháp, cách thức thiết lập mối quan hệ đĩ để đạt được hiệu quả trong điều trị bằng thuốc. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. WHO, (2003), ATC code – DDD 2. Bộ Y tế, (2002), Bảng phân loại quốc tế bệnh tật Việt ­ Anh lần thứ 10 (ICD – 10), Nhà xuất bản Y học 3. Bộ Y tế, (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học 4. World Health Organisation, (2002), Drug therapeutic committee 5. Bộ Y tế, (2002), Một số vấn đề cấp bách của cơng tác khám chữa bệnh, Nhà xuất bản Y học 6. Bộ Y tế, (2003), Niên giám thống kê y tế năm 2003, Nhà xuất bản Y học 7. Bộ Y tế, (2001), Những vấn đề cấp bách trong điều trị, Nhà xuất bản Y học 8. Ban chỉ đạo ASTS, Tình hình kháng thuốc của vi khuẩn gây bệnh thường gặp năm 2003, Tạp chí dược lâm sàng tháng 10/2004 9. Vụ Điều trị ­ Bộ Y tế, (2005), Đánh giá kết quả thực hiện Chỉ thị 05/2004/CT­BYT về việc chấn chỉnh cơng tác cung ứng và sử dụng thuốc trong bệnh viện 27
16. BÀI 2 CÁC THƠNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC ỨNG DỤNG TRONG LÂM SÀNG Thời gian: 6 tiết (4 tiết lý thuyết, 2 tiết thực hành) MỤC TIÊU Sau khi tập huấn học viên trình bày được: 1. Các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hĩa, thải trừ của dược động học 2. Bốn thơng số dược động học: diện tích dưới đường cong, thể tích phân bố, nửa đời và độ thanh thải 3. ứng dụng các thơng số dược động học trong thực hành lâm sàng (lựa chọn thuốc, liều dùng, hiệu chỉnh liều, khoảng cách giữa các lần đưa thuốc ) NỘI DUNG 1. DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ TẦM QUAN TRỌNG 1.1. Khái niệm Lĩnh vực dược lý bao gồm dược lực học và dược động học. Dược lực học là quá trình tác dụng của thuốc lên cơ thể. Miêu tả hiệu quả tác dụng của thuốc cũng như tác dụng phụ, cách tác động, tại hệ cơ quan nào, mơ nào, trên thụ thể nào, với nồng độ nào Tác dụng của một thuốc cĩ thể bị thay đổi bởi các thuốc khác dùng đồng thời hoặc do tình trạng bệnh lý gây ra. Các hiện tượng hiệp đồng, cộng lực, đối kháng tác dụng và các hiện tượng khác liên quan đến tác dụng của thuốc đều được dược lực học miêu tả. Dược động học là mơn học nghiên cứu tác động của cơ thể lên thuốc thơng qua bốn quá trình: hấp thu, phân bố, chuyển hĩa, thải trừ thuốc trong cơ thể 1.2. Tầm quan trọng của dược động học của thuốc Để đạt được và duy trì nồng độ thuốc trong huyết tương nhằm đạt được tác dụng dược lý của thuốc, các kiến thức về dược động học của thuốc sẽ giúp tính tốn hợp lý: - Liều thuốc đưa vào sử dụng - Tần xuất đưa thuốc - Thời gian điều trị - Đường dùng Kiến thức về dược động học hướng dẫn việc lựa chọn thuốc cho bệnh nhân dựa trên tình trạng bệnh lý của bệnh nhân (ví dụ như tuổi, chức năng thận ) và hướng dẫn sử dụng thuốc một cách tối ưu (ví dụ sử dụng thuốc khi dạ dày rỗng ). 28
17. 2. NỘNG ĐỘ THUỐC TRONG HUYẾT TƯƠNG 2.1. Ý nghĩa của nồng độ thuốc trong huyết tương Nồng độ thuốc trong huyết tương phản ánh lượng thuốc tồn tại trong huyết tương tại một thời điểm nhất định. Nồng độ thuốc trong huyết tương cĩ thể đo được bằng các phương pháp thích hợp. Việc xác định nồng độ thuốc cĩ tác dụng tại mơ khơng phải dễ dàng, (ví dụ nồng độ thuốc tại mơ phổi trong điều trị viêm phổi), với các thuốc yêu cầu phải đạt được nồng độ cao tại cơ quan đích khi dùng thuốc đúng liều nồng độ thuốc trong huyết tương sẽ giúp chúng ta trong điều trị. Ví dụ dùng kháng sinh cần đủ liều để đạt nồng độ thuốc trong huyết tương đạt nồng độ ức chế tối thiểu (MIC là nồng độ tối thiểu cĩ hiệu lực điều trị). 2.2. Nồng độ thuốc trong huyết tương/ diện tích dưới đường cong Nồng độ thuốc trong huyết tương/diện tích dưới đường cong (Cp/ AUC) mơ tả nồng độ thuốc trong huyết tương của bệnh nhân tại nhiều thời điểm sau khi sử dụng thuốc. Nồng độ thuốc trong huyết tương/diện tích dưới đường cong đối với thuốc dùng đường uống liều duy nhất mơ tả đường cong đi lên (theo lượng thuốc được hấp thu) và đạt đến nồng độ đỉnh (nồng độ tối đa), sau đĩ đường cong đi xuống (biểu hiện thuốc đang được thải trừ). 45 ) 40 35 30 Uống 25 ồng độ (C ồng N 20 Tiêm 15 10 5 0 Thời gian (T) Hình 1. Diện tích dưới đường cong 29
18. Nồng độ thuốc tối đa (Cmax), thời điểm đạt nồng độ thuốc tối đa (Tmax), và diện tích dưới đường cong (AUC). Nồng độ (C) 35 Cmax 30 25 20 15 Nồng độ tối thiểu cĩ tác dụng 10 5 Thời gian tác dụng 0 Thời điểm Thời gian (T) bắt đầu tác dụng Thời gian tác dụng cực đại (Tmax) AUC, Cmax và Tmax là các thơng số dùng để đánh giá hiệu quả của thuốc. Hiệu quả của thuốc phụ thuộc vào đặc tính dược động học và dược lý của mỗi nhĩm thuốc. Ví dụ hiệu quả của thuốc nhĩm aminoglycosid (amikacin, gentamicin, kanamycin) phụ thuộc vào Cmax; trong khi hiệu quả của thuốc nhĩm bêta­lactam (ampicilin, amoxicilin, cephalexin ) lại phụ thuộc vào thời gian nồng độ thuốc trong huyết tương cao trên MIC. Do vậy, tổng liều trong ngày của thuốc nhĩm aminoglycosid nên dùng 1 lần là tốt nhất (trừ phụ nữ cĩ thai và điều trị viêm màng trong tim) nhằm đạt được nồng độ thuốc cao hơn trong máu thay cho việc dùng 2 đến 3 lần/ngày. Tổng liều trong ngày của thuốc nhĩm bêta­lactam dùng cho người lớn nên chia làm 4 lần để tăng tối đa thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh. 2.3. Yếu tố quyết định đến diễn biến của đường cong nồng độ thuốc Các yếu tố ADME (Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination ­ hấp thu, phân bố, chuyển hố, thải trừ) quyết định đến diễn biến của đường cong nồng độ thuốc. Các yếu tố ADME thay đổi cĩ thể ảnh hưởng tới nồng độ thuốc trong huyết tương. Ví dụ đường cong nồng độ thuốc trong huyết tương sẽ tăng nếu: - Hấp thu mạnh - Phân bố thấp - Chuyển hố ít - Thải trừ chậm Tính trung bình, các yếu tố ADME sẽ khác nhau như trên các bệnh nhân cĩ bệnh lý về thận, khả năng thải trừ aminoglycosid (như amikacin, gentamicin ) sẽ thấp và nồng độ thuốc trong huyết tương tăng cao dẫn đến nguy cơ gây độc. Cần hiệu chỉnh liều thuốc nhĩm aminoglycosid cho người bệnh này để ngăn ngừa nguy cơ gây độc cho tai và thận. 2.4. Xác định nồng độ thuốc trong huyết tương trên một bệnh nhân cụ thể Nồng độ thuốc trong huyết tương cĩ thể được xác định bằng các phương pháp sinh hố, tuy nhiên điều này cịn chưa thể thực hiện được trong rất nhiều các cơ sở Y tế. Hơn nữa, mỗi lần đo nồng độ chỉ 30
19. cho ta một điểm của cả đường cong như vậy sẽ rất khĩ suy đốn nếu khơng cĩ kinh nghiệm và được đào tạo chuyên sâu. Trong thực tế, nên tìm hiểu các biểu hiện lâm sàng về các tác dụng cĩ lợi hay tác dụng độc của thuốc bằng cách quan sát kỹ khi theo dõi bệnh nhân trên lâm sàng. 3. CỬA SỔ ĐIỀU TRỊ 3.1. Khái niệm Cửa sổ điều trị là khoảng cách giữa hai đường thẳng song song được vẽ biểu thị cho ngưỡng điều trị (nồng độ tối thiểu cĩ tác dụng, với kháng sinh nĩ tương ứng với nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) và nồng độ tối thiểu gây độc (nồng độ thuốc tối đa mà cơ thể cĩ thể dung nạp được trước khi xuất hiện tác dụng phụ gây độc của thuốc). Chú ý: Cĩ một số tài liệu dịch “therapeutic window” hoặc “therapeutic rate” sang tiếng Việt là cửa sổ điều trị, hoặc phạm vi điều trị, hoặc khoảng cách điều trị, hoặc khoảng giới hạn sử dụng. Từ nồng độ thuốc trong huyết tương Cp/ thời gian dưới đường cong và cửa sổ điều trị, chúng ta cĩ thể suy ra các thơng số khác, ví dụ như thời điểm bắt đầu cĩ tác dụng, thời gian đạt được tác dụng tối đa và thời gian kéo dài tác dụng của thuốc. Nồng độ tối thiểu gây độc (C) độ ồng N ửa sổ điều trị ửa sổ điều Nồng độ tối thiểu cĩ hiệu quả C (MIC - với kháng sinh) Thời gian (T) Hình 3. Cửa sổ điều trị 3.2. Ý nghĩa của cửa sổ điều trị Trong điều trị bằng thuốc, chúng ta cần đưa thuốc sao cho nồng độ thuốc trong huyết tương nằm trong khoảng cửa sổ điều trị. Cĩ nghĩa rằng chúng ta dùng thuốc với liều cĩ thể đạt được nồng độ cĩ hiệu quả điều trị nhưng phải tránh gây ra các tác dụng khơng mong muốn và độc tính. 3.3. Ý nghĩa lâm sàng của vị trí và chiều rộng của cửa sổ điều trị Vị trí và chiều rộng của cửa sổ điều trị được xác định bằng các yếu tố dược lực học. Trong trường hợp bệnh nhân kháng trị hay cĩ các tương tác đối kháng với các thuốc khác, vị trí của cửa sổ điều trị cĩ thể cĩ chiều hướng nâng lên. Cần phải cĩ nồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn để cĩ thể đạt được hiệu quả điều trị. 31
20. Trong trường hợp quá nhạy cảm hay tác dụng hiệp đồng với thuốc khác, cửa sổ điều trị sẽ thấp xuống. Chỉ cần nồng độ thuốc thấp hơn vẫn cĩ thể cĩ tác dụng. Độ rộng của cửa sổ điều trị cũng rất khác nhau. Trong trường hợp thuốc cĩ độ an tồn thấp, độ rộng của cửa sổ sẽ hẹp lại. Ví dụ cửa sổ điều trị của theophylin ở trẻ em hẹp hơn người lớn. Các thuốc khác nhau cĩ cửa sổ điều trị khác nhau. Một số thuốc cĩ cửa sổ điều trị hẹp cĩ nghĩa rằng liều cĩ tác dụng và liều gây độc gần nhau. Ví dụ về các thuốc cĩ cửa sổ điều trị hẹp như thuốc chống ung thư, amonoglycosid, theophylin. Chúng ta phải rất thận trọng nên dùng liều điều trị hiệu quả và theo dõi độc tính khi sử dụng các loại thuốc kể trên. Các thuốc khác (như penicilin G) cĩ cửa sổ điều trị rộng hơn. 4. CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC Các quá trình dược động học quyết định đến sự thối giáng của thuốc trong cơ thể bao gồm: Hấp thu, phân bố, chuyển hố, thải trừ Sự thối giáng của các thuốc trong cơ thể phụ thuộc vào các yếu tố sau: - Các yếu tố của thuốc: + Tính ái mỡ/ tính ái nước của thuốc. + Kích thước phân tử. + Liên kết protein. - Yếu tố bệnh nhân: + Tuổi, giới. + Trọng lượng, diện tích da. + Khối lượng mỡ. + Lượng nước trong cơ thể. + Chức năng thận. + Chức năng gan. + Bệnh tật. + Phụ nữ mang thai. + Gene di truyền. - Các yếu tố khác: + Thuốc khác + Các thức ăn, thuốc, sữa, nước, nước nho 4.1. Hấp thu Thuốc cĩ thể được hấp thu trực tiếp vào máu khi dùng đường tiêm, hấp thu qua đường tiêu hố khi dùng đường uống hay đường đặt trực tràng cũng như cĩ thể hấp thu qua các đường khác. Các đường dùng thuốc: - Đường tiêu hố: Uống, đặt trực tràng. - Ngồi đường tiêu hố: Tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, tiêm động mạch. - Dùng ngồi: Bơi ngồi da. 32
21. - Đường hít, khí dung. - Các đường khác: Mắt, tai, mũi, dưới lưỡi, âm đạo, đường niệu, trong da, dưới da, trong tim, trong màng bụng, trong khớp, trong tuỷ, trong màng cứng Các ưu điểm khi dùng thuốc đường uống Dùng thuốc đường uống là an tồn và cĩ tỷ lệ hiệu quả ­ chi phí cao nhất. Đường uống hạn chế được nguy cơ nhiễm khuẩn và chống phản vệ (phản ứng phản vệ) so với dùng đường tiêm. Nên lựa chọn đường uống khi cĩ thể. Trong trường hợp cấp cứu hay bệnh nhân hơn mê khơng thể dùng đường uống thì mới dùng đường tiêm và các đường khác. Khơng phải tất cả các thuốc đều được hấp thu qua đường tiêu hố, ví dụ aminoglycosid khơng hấp thu qua đường tiêu hĩa. Biện pháp cải thiện hấp thu thuốc qua đường uống Một vài điểm cần nhớ để đảm bảo thuốc được hấp thu tối ưu (đồng nghĩa với nồng độ thuốc trong máu đạt được là tối ưu): - Dùng một số thuốc khi dạ dày rỗng, trước bữa ăn. Ví dụ: phenoxymethyl penicilin, flucloxacilin, erythromycin, azithromycin, roxithromycin, ciprofloxacin, norfloxacin, tetracyclin, rifampicin - Uống thuốc với ít nhất một cốc nước. Khơng được uống tetracyclin (gồm doxycyclin, tetracyclin) với sữa, kháng acid. Nếu phải dùng cả hai loại thì nên dùng thuốc và sữa/ kháng acid cách nhau ít nhất 2 giờ. 4.2. Phân bố Thuốc muốn gây ra tác dụng dược lý thì phải phân bố được tới cơ quan đích. Phân bố của thuốc bị ảnh hưởng bởi chính đặc tính của thuốc (như kích thước phân tử, tính ái mỡ/ tính ái nước) và phụ thuộc vào tính chất của cơ quan đích (như hàng rào máu não) Một số cơ quan đích rất khĩ thâm nhập. Các cơ quan này bao gồm dịch não tuỷ (CSF), xương, mắt. Một số thuốc cĩ khả năng phân bố vào các cơ quan đích này tốt hơn các thuốc khác. Chúng ta phải chọn lựa các thuốc cĩ khả năng phân bố tốt. Ví dụ các cephalosporin thế hệ 3 (cefotaxim và ceftriaxon ) phân bố tốt vào dịch não tuỷ. Các thuốc cĩ khả năng phân bố vào rau thai và sữa mẹ. Phải biết thuốc cĩ được phân bố vào nhau thai hoặc sữa mẹ hay khơng và với lượng bao nhiêu, vì cần quan tâm đến tác dụng cĩ thể cĩ của thuốc trên bào thai và đứa trẻ. 4.3. Chuyển hố Ý nghĩa của quá trình chuyển hố thuốc Gan là cơ quan chính cho chuyển hố thuốc. Rất nhiều thuốc được chuyển hố tại gan nhờ các enzym chuyển hố. Chuyển hố biến đổi các thuốc thành các chất dễ bài xuất hơn. Chuyển hố thuốc cĩ thể dẫn tới các chất chuyển hố mất hoạt tính hay cịn hoạt tính. Đơi khi cĩ thể là chất chuyển hố cĩ độc tính, ví dụ paracetamol. Các thuốc được chuyển hố qua gan bao gồm: - Erythromycin, clarithromycin - Metronidazol, clindamycin, cloramphenicol 33
22. - Cefotaxim, cephalothin Khi suy giảm chức năng gan, chuyển hố các thuốc trên bị suy giảm. Điều này cĩ thể dẫn đến sự gia tăng nồng độ thuốc trong máu. Trong trường hợp suy giảm chức năng gan nên tránh dùng các thuốc chuyển hố qua gan hay phải hiệu chỉnh liều thuốc. Các thuốc khác khơng chuyển hố qua gan, ví dụ aminoglycosid (amikacin, gentamicin, kanamycin). Các enzym chuyển hố Enzym chuyển hố là các chất làm biến đổi hay chuyển hố thuốc. Các chất này được tìm thấy tại gan, ruột và các mơ khác. Các enzym đặc hiệu chuyển hố các thuốc đặc hiệu. Enzym chuyển hố cĩ thể ức chế hay cảm ứng hay khơng ảnh hưởng bởi các thuốc nhất định. Chú ý khi ức chế hay cảm ứng các enzym chuyển hố Erythromycin ức chế enzym chuyển hố theophylin dẫn đến nồng độ theophylin cao hơn trong máu. Điều này cĩ nghĩa gây tăng độc tính của theophylin. Rifampicin cảm ứng enzym chuyển hố thuốc tránh thai đường uống và dẫn tới giảm nồng độ thuốc tránh thai, đơi khi làm mất tác dụng tránh thai. 4.4. Thải trừ Thận là cơ quan thải trừ chính của cơ thể. Một vài thuốc được thải trừ qua đường ruột, da hoặc phổi. Những thuốc thải trừ qua thận: - Aminoglycosid: gentamicin, tobramicin - Các penicilin: penicilin G, penicilin V, ampicilin, amoxicilin - Cephalosporin: cephalecin, cephalothin, cefotaxim - Fluoroquinolon: ciprofloxacin, norfloxacin Phải tránh dùng hay phải hiệu chỉnh liều các thuốc này khi dùng cho bệnh nhân suy chức năng thận. Cần chú ý rằng cefotaxim và cephalothin tránh dùng hoặc rất cẩn thận khi dùng cho người bị suy gan và thận. Nếu khơng thật cần thiết nên tránh dùng phối hợp 02 thuốc cĩ nguy cơ độc tính tiềm tàng cho bệnh nhân suy chức năng thận (ví dụ gentamicin + cefotaxim). Chỉ sử dụng phối hợp này trong một số trường hợp nhiễm khuẩn nặng. Các yếu tố ảnh hưởng đến thải trừ thuốc qua thận: - Chức năng thận: Giảm chức năng thận dẫn đến giảm thanh thải thuốc được đào thải qua thận. - pH nước tiểu: Kiềm hố nước tiểu dẫn đến tăng thải trừ các thuốc cĩ bản chất acid yếu như barbiturat; acid hố nước tiểu dẫn đến tăng thải trừ các thuốc cĩ bản chất kiềm yếu. - Probenecid giảm thải trừ các penicilin. 34
23. 5. CÁC THƠNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC ỨNG DỤNG TRONG LÂM SÀNG - Diện tích dưới đường cong (AUC) - Thể tích phân bố (Vd) - Nửa đời (T1/2 ) - Độ thanh thải (Cl) Ý nghĩa của các thơng số dược động học Các thơng số dược động học giúp chúng ta cĩ các chỉ dẫn về: - Lựa chọn thuốc hợp lý. - Chỉ định thuốc thích hợp (liều dùng, đường dùng, tần xuất dùng thuốc, thời gian điều trị) - Sử dụng thuốc tối ưu (ví dụ trong trường hợp dùng thuốc với thức ăn và các thuốc khác) Lựa chọn thuốc phải dựa trên đặc tính của thuốc (ví dụ thuốc cĩ hấp thu tốt qua đường tiêu hố khơng ) và phải dựa trên bệnh nhân cụ thể (ví dụ chức năng thận ) 5.1. Diện tích dưới đường cong Diện tích dưới đường cong (AUC) là diện tích dưới đường cong của đồ thị biểu diễn sự biến thiên của nồng độ thuốc trong máu theo thời gian, biểu thị tượng trưng cho lượng thuốc vào được đại tuần hồn ở dạng cịn hoạt tính sau một thời gian t. Từ giá trị của AUC, cĩ thể tính được trị số sinh khả dụng của thuốc. Sinh khả dụng hay khả dụng sinh học (F) (Bioavailability) biểu thị mức độ và tốc độ (tính theo %) của hoạt chất vào được đại tuần hồn so với liều đã dùng. Sinh khả dụng tuyệt đối là tỷ lệ so sánh giữa 2 giá trị sinh khả dụng của cùng một thuốc đưa qua đường uống so với đưa qua đường tĩnh mạch. AUC F tuyệt đối = AUC tĩnh mạch Sinh khả dụng tương đối là tỷ lệ so sánh giữa 2 giá trị sinh khả dụng của cùng một thuốc nhưng khác nhau về dạng bào chế và cùng được đưa qua đường uống : F của dạng bào chế A F tương đối = F của dạng bào chế B Ampicilin dùng đường tiêm tĩnh mạch cĩ sinh khả dụng là 100% nhưng ampicilin dạng uống thì lại cĩ sinh khả dụng rất thấp, chỉ khoảng 45%. Do đĩ ampicilin dạng uống khơng được đưa vào danh mục thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế thế giới và của rất nhiều quốc gia. Amoxicilin đường uống cĩ sinh khả dụng cao hơn vào khoảng 90%, do đĩ thích hợp chỉ định đường uống hơn ampicilin. Các yếu tố quyết định sinh khả dụng của thuốc: - Bản chất bên trong của thuốc. Ví dụ ampicilin hấp thu tại đường tiêu hố kém hơn amoxicilin nên cĩ sinh khả dụng thấp hơn. - Đường dùng: ampicilin uống cĩ sinh khả dụng thấp 45%, ampicilin dạng tiêm cĩ sinh khả dụng cao hơn và nếu tiêm tĩnh mạch thì sinh khả dụng là 100%. 35
24. - Dạng bào chế kém: Một vài loại thuốc cĩ phẩm chất kém khơng hồ tan hay độ phân rã khơng tốt nên cĩ sinh khả dụng thấp. Rifampicin nên được kiểm tra kỹ chất lượng và cơng thức bào chế để đảm bảo sinh khả dụng của thuốc. - Uống thuốc trong bữa ăn: Sinh khả dụng của erythromycin dạng base giảm do dịch vị dạ dày phá hủy, do đĩ khơng dùng khi no, trong khi đĩ sinh khả dụng của ketoconazol lại tăng khi dùng với bữa ăn nhiều mỡ. Do đĩ erythromycin nên được uống lúc dạ dày rỗng, khoảng 1h trước bữa ăn. - Tương tác với các thuốc khác: Dùng tetracyclin với thuốc kháng acid hay sữa làm giảm sinh khả dụng của tetracyclin. - Tăng cường hấp thu: Uống thuốc với một cốc nước (100 – 150ml) để cải thiện sinh khả dụng của amoxicilin và các thuốc khác. - Chuyển hố thuốc tại gan và ruột cũng làm giảm sinh khả dụng của thuốc. - Bệnh nhân khơng tuân thủ điều trị. 5.2. Thể tích phân bố Thể tích phân bố Vd biểu thị mối liên quan giữa lượng thuốc trong cơ thể và nồng độ của thuốc trong huyết tương ở trạng thái cân bằng. Lượng thuốc trong cơ thể Vd = Nồng độ thuốc trong huyết tương Thuốc chứa trong huyết thanh (gắn với protein huyết tương) cĩ thể tích phân bố Vd nhỏ hơn Khả năng khuếch tán của một thuốc nào đĩ vào các tổ chức của cơ thể phụ thuộc vào 2 yếu tố: - Hệ số phân bố lipid/ nước của thuốc - Bản chất của tổ chức mà thuốc thâm nhập Mối liên hệ giữa thể tích phân bố với nồng độ thuốc huyết tương được trình bày trong phương trình dưới đây F Vd = D x Cp Trong đĩ: Vd: Thể tích phân bố (lít hoặc lít/kg) D: Liều thuốc cần đưa (g hoặc mg) Cp: Nồng độ thuốc trong huyết tương (g/l hoặc mg/l) F: Sinh khả dụng (%) Do vậy, nồng độ thuốc (Cp) càng cao thì thể tích phân bố (Vd) càng nhỏ. Những thuốc cĩ khuynh hướng bị giữ trong máu nhiều hơn thì Vd càng nhỏ (ví dụ gắn kết protein huyết tương). Một số yếu tố ảnh hưởng đến Vd gồm: - Cấu tạo cơ thể bệnh nhân, lượng nước trong cơ thể. Vd của gentamicin và amikacin giảm đi ở người béo phì. 36
25. - Chức năng gan. Vd của ceftriaxon, cefotaxim và clarithromycin giảm ở người xơ gan. - Tuổi: Vd của doxycyclin giảm ở người già. Vd của ceftriaxone, amikacin và gentamicin giảm ở trẻ đẻ thiếu tháng. - Tình trạng bệnh lý. Vd của ceftazidim giảm đi ở người bị bỏng giai đoạn bị mất nước và tăng lên ở giai đoạn phồng rộp nước. Ứng dụng thể tích phân bố của thuốc trong thực hành lâm sàng: Cần phải hiệu chỉnh liều khi cĩ những thay đổi cĩ ý nghĩa của Vd nhằm đạt được nồng độ thuốc mong muốn trong huyết tương. Ví dụ 1: Vd của ceftazidim tăng ở bệnh nhân bỏng giai đoạn cĩ phồng nước. F Từ cơng thức: Vd = D x ta thấy khi Vd tăng thì Cp sẽ giảm. Vì vậy, để duy trì nồng độ Cp thuốc (Cp) đảm bảo hiệu quả điều trị thì phải tăng liều thuốc (D). F Ví dụ 2. Vd của gentamicin giảm ở trẻ béo phì. Dựa vào cơng thức Cp = D x ta thấy để khơng Cp tăng nồng độ thuốc huyết tương do Vd giảm cần phải giảm liều dựa trên thể trọng. Ví dụ 3. Trẻ em cĩ tỷ lệ % nước cao hơn so với người lớn, liều thuốc tính theo mg/kg thể trọng cao hơn người lớn. Điều này giải thích tại sao phải tính liều cho trẻ em theo mg/kg thể trọng (hay theo diện tích bề mặt). Tuy nhiên, tổng liều khơng được vượt quá liều khuyến cáo dùng cho người lớn. Ví dụ 4. Trẻ mất nước cĩ nguy cơ ngộ độc cao hơn do đĩ cần giảm liều dùng của một số thuốc. 5.3. Nửa đời trong huyết tương (nửa đời) Nửa đời trong huyết tương (T1/2) là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm xuống cịn một nửa (50%). Khi thuốc thải trừ với một tốc độ tỷ lệ với nồng độ thuốc. Thời gian (h) % thuốc đào thải 1 lần T1/2 50 [0 + 50] 2 lần T1/2 75 [50 + 25] 3 lần T1/2 87,5 [75 + 12,5] 4 lần T1/2 93,75 [87,5 + 6,25] 5 lần T1/2 96,87 [93,75 + 3,12] 6 lần T1/2 98,43 [96,87 + 1,56] 7 lần T1/2 99,21 [98,43 + 0,78] Như đã trình bày ở trên, sau 5 lần T1/2 gần như tồn bộ lượng thuốc đã được đào thải ra khỏi huyết tương (96,87%). 37
26. Ứng dụng nửa đời trên lâm sàng: Khi biết T1/2 của thuốc cho phép ta tính tốn được khoảng cách đưa thuốc Ví dụ 5: Kháng sinh T1/2 Khoảng cách đưa thuốc Cefotaxim 1,1 giờ Cứ mỗi 4 ­ 8 giờ Ceftazidim 1,8 giờ Cứ mỗi 8 giờ Ceftriaxon 7,3 giờ Cứ mỗi 12 ­ 24 giờ Mối quan hệ giữa nửa đời, độ thanh thải và thể tích phân bố được thể hiện trong phương trình sau: Vss T1/2 = 0,693 x Cl Trong đĩ: T1/2: nửa đời trong huyết tương Vss : thể tích phân bố ở tình trạng ổn định Cl : độ thanh thải Qua phương trình ta thấy nếu Cl tăng thì T1/2 sẽ giảm, nếu thể tích ở tình trạng ổn định (Vss) tăng thì T1/2 sẽ kéo dài. Các yếu tố quyết định đến nửa đời trong huyết tương (T1/2) của một thuốc cĩ thể bao gồm các yếu tố thuộc về thuốc và yếu tố thuộc người bệnh: - Bản chất hố học của thuốc. Benzathin penicilin hồ tan 0,02% trong nước cĩ T1/2 dài hơn procain penicilin, thuốc hồ tan 4% trong nước. - Chức năng thận. Ví dụ: T1/2 của amikacin, amoxicilin, ceftriaxon, cefotaxim, tăng lên khi chức năng thận suy giảm. - Chức năng gan. Ví dụ: T1/2 của erythromycin, rifampicin, metronidazol, cefotaxim tăng lên khi bệnh nhân bị xơ gan. - Tuổi. Ví dụ: T1/2 của paracetamol, amoxicilin, amikacin, ceftazidim, ceftriaxon, tăng lên ở trẻ sơ sinh. ở người cao tuổi, T1/2 của ceftazidim, clarithromycin cũng tăng. 5.4. Độ thanh thải, hệ số thanh thải (Clearance viết tắt là Cl) Độ thanh thải biểu thị khả năng của một cơ quan (thường là gan, thận) lọc sạch một thuốc ra khỏi huyết tương khi máu tuần hồn qua cơ quan đĩ. Cl được tính bằng ml/phút, biểu thị số ml huyết tương được gan hoặc thận lọc sạch thuốc trong thời gian 1 phút. Độ thanh thải tác động đến các thuốc đào thải qua thận. Thực chất độ thanh thải phản ánh khả năng thải thuốc từ dịch nội bào đối với thuốc ở dạng khơng kết hợp. Nếu thuốc càng ít gắn kết, độ thanh thải của thuốc càng lớn. 38
27. 5.4.1. Quan hệ giữa độ thanh thải và nửa đời, thể tích phân bố: Vss Cl = 0,693 x T1/2 Trong đĩ: Cl là độ thanh thải Vss là thể tích phân bố ở tình trạng ổn định T1/2 là nửa đời trong huyết tương Từ cơng thức trên cho thấy: - Nếu độ thanh thải tăng thì nửa đời giảm. - Nếu thể tích ở trạng thái ổn định (Vss) tăng thì độ thanh thải cũng tăng. Độ thanh thải tác động đến các thuốc đào thải qua thận. Nửa đời của gentamicin và tetracyclin sẽ tăng tương ứng với sự giảm của độ thanh thải (ví dụ như độ thanh thải creatinin). Rifampicin và doxycyclin khơng bị ảnh hưởng vì thải trừ qua gan khơng thải trừ qua thận. 5.4.2. Ý nghĩa của độ thanh thải trên lâm sàng Độ thanh thải cho phép tính tốn hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy chức năng thận. Thận là cơ quan quan trọng trong quá trình bài xuất thuốc ra khỏi cơ thể. Khi chức năng thận bị suy giảm, những thuốc bài xuất qua thận ở dạng cịn hoạt tính bị ứ lại sẽ gây độc cho cơ thể. Trong những trường hợp này, liều thơng thường khơng thích hợp nữa mà phải hiệu chỉnh lại để tránh sự tích luỹ thuốc gây quá liều dẫn đến ngộ độc. Một vài kháng sinh cũng cĩ thể trực tiếp gây độc cho thận và vì vậy liều dùng và phối hợp thuốc trong trường hợp này cần vận dụng rất cẩn thận (aminoglycosid, amphotericin, vancomycin). Chỉ cần hiệu chỉnh với những kháng sinh thải trừ qua thận ở dạng cịn hoạt tính. Trong các kháng sinh thơng dụng, cĩ 2 nhĩm kháng sinh thải trừ qua thận ở dạng cịn hoạt tính, đĩ là nhĩm bêta- lactam và nhĩm aminoglycosid. Chỉ số để đánh giá chức năng thận là độ thanh thải creatinin (cịn gọi là clearance creatinin, viết tắt Clcr). ở người bình thường, Clcr ~ 100 ml/ phút (80 – 120 ml/phút). Khi chức năng thận bị suy giảm, hệ số này giảm. Hiệu chỉnh liều khi dùng thuốc nhĩm aminoglycosid cho người suy giảm chức năng thận. Độ thanh thải creatinin được sử dụng để tính liều hiệu chỉnh. Độ thanh thải creatinin cĩ thể được tính nhờ cơng thức sau: (140 – Tuổi) x Thể trọng Cl = 72 x Cr/s Trong đĩ: Cl: Độ thanh thải creatinin (ml/phút.) Tuổi: Tính theo năm. Thể trọng: Tính theo kg Cr/s: Mức creatinin trong máu (mg/dL). Nếu dùng đơn vị là mol/ L thì thay số 72 ở mẫu số = 0,8 Chú ý: 39
28. - Cl thu được theo cơng thức trên là trị số dành cho nam giới. Khi bệnh nhân là nữ, kết quả sẽ là (Cl x 0,85). - Mức liều quy định thơng thường cho một số kháng sinh thơng dụng trong nhĩm này như sau: gentamicin, netilmicin và tobramycin cĩ liều bằng nhau 3 ­ 5 mg/kg thể trọng/24h. Amikacin 15 mg/kg thể trọng/24h (Dược thư quốc gia trang 132). - Những người béo phì nghĩa là số cân nặng của cơ thể vượt quá quy định cho phép tính theo chiều cao cơ thể thì khi tính liều được tính theo cân nặng lý tưởng. Chiều cao (cm) - 100 Cân nặng lý tưởng (kg) = X 9 10 - Người mất nước nặng phải được hiệu chỉnh liều. - Người cao tuổi hơn 65 tuổi dù cĩ suy thận hay khơng vẫn phải giảm 1/2 liều Hiệu chỉnh liều thuốc nhĩm bêta - lactam cho người bệnh suy giảm chức năng thận: Tra dược thư để tìm thơng tin về việc chỉnh liều của thuốc nhĩm bêta­lactam. Ví dụ: Hiệu chỉnh liều ceftazidim trên bệnh nhân suy thận được tính ở bảng dưới đây: Độ thanh thải creatinin STT Liều Khoảng cách đưa thuốc (Cl: ml/phút) 1 120 ml/phút 1 g 3 x / 24 giờ 2 30 ­ 50 1 g 1 x / 24 giờ 3 5 ­ 15 1 g 1x / 36 giờ 4 < 5 0,5 g 1 x / 48 giờ 5.4.3. Các yếu yếu tố ảnh hưởng tới độ thanh thải bao gồm - Chức năng thận. Suy giảm chức năng thận dẫn tới giảm độ thanh thải của thuốc bài xuất qua thận. - Tuổi: người cao tuổi, trẻ em khác người lớn - Tình trạng cơ thể như phụ nữ mang thai, suy tim xung huyết, béo phì. 40
29. CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ Câu hỏi đúng sai Câu 1. Nitrofurantoin cĩ nồng độ cao trong nước tiểu A. Đúng B. Sai Câu 2. Dược lực học mơ tả tác động của thuốc lên cơ thể A. Đúng B. Sai Câu 3. Dược động học mơ tả đích tác dụng của thuốc và nồng độ mà thuốc phát huy tác dụng A. Đúng B. Sai Câu 4. Dược động học mơ tả những hiện tượng như hiệp đồng, cộng dồn hoặc đối kháng đối với tác động của thuốc A. Đúng B. Sai Câu 5. Dược động học nghiên cứu tác động của cơ thể lên thuốc A. Đúng B. Sai Câu 6. Những kiến thức về Dược động học của thuốc giúp xác định được: liều phù hợp, khoảng cách đưa thuốc, thời gian dùng thuốc và đường dùng hợp lý A. Đúng B. Sai Câu 7. Những kiến thức về Dược động học giúp chọn thuốc hợp lý cho bệnh nhân suy thận A. Đúng B. Sai Câu 8. Những kiến thức về Dược động học hướng dẫn cách dùng thuốc tối ưu A. Đúng B. Sai Câu 9. Hiệu quả của kháng sinh thuộc nhĩm aminoglycozid (gentamicin, amikacin ) phụ thuộc vào nồng độ đỉnh Cmax (trừ phụ nữ cĩ thai và điều trị viêm nội tâm mạc) A. Đúng B. Sai Câu 10. Hiệu quả các kháng sinh nhĩm bêta­lactam (ampicilin, amoxicilin, cefotaxim, cefalexin ) phụ thuộc vào thời gian nồng độ thuốc trên MIC A. Đúng B. Sai Câu 11. Một thuốc cĩ cửa sổ điều trị hẹp cĩ ít nguy cơ gây độc hơn so với một thuốc cĩ cửa sổ điều trị rộng 41
30. A. Đúng B. Sai Câu 12. Các chế phẩm đường uống được ưu tiên hàng đầu do cĩ chi phí thấp A. Đúng B. Sai Câu 13. Việc dùng kết hợp giữa rifampicin và thuốc tránh thai đường uống cĩ thể làm mất hoặc giảm hiệu quả tránh thai A. Đúng B. Sai Câu 14. Việc chuyển hố một số thuốc cĩ thể là nguyên nhân gây độc (ví dụ như chuyển hố của paracetamol) A. Đúng B. Sai Câu 15. Sự kiềm hố nước tiểu làm tăng bài xuất của những thuốc gốc axít yếu như barbiturat A. Đúng B. Sai Câu 16. Diện tích dưới đường cong xác định lượng thuốc cĩ trong hệ tuần hồn A. Đúng B. Sai Câu 17. Những thuốc cĩ khả năng gắn với protein huyết tương lớn thì thường cĩ thể tích phân bố nhỏ A. Đúng B. Sai Câu 18. Khi độ thanh thải của một thuốc tăng thì nửa đời sẽ kéo dài A. Đúng B. Sai Câu 19. Tỉ lệ nước ở cơ thể trẻ em cao hơn do vậy liều thuốc dùng cho trẻ em dựa trên cân nặng sẽ cao hơn so với người lớn A. Đúng B. Sai Câu 20. Cephalotin và cefotaxim chuyển hố một phần qua gan A. Đúng B. Sai Chọn một câu trả lời đúng nhất trong số các câu A, B, C, D Câu 21. Tiêm ampicilin tốt nhất với người lớn là: A. 2 lần một ngày B. 4 lần một ngày Câu 22. Amikacin dùng hợp lý nhất là (trừ trường hợp phụ nữ mang thai và viêm màng trong tim): A. Tổng liều một lần/ngày 42
31. B. Tổng liều hai lần/ngày Câu 23. Nên cho bệnh nhân uống erythromycin bazơ: A. Lúc đĩi (1 giờ trước khi ăn) B. Trong khi ăn C. Sau khi ăn Câu 24. Ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận nặng, khơng cần hiệu chỉnh liều của thuốc: A. Ceftazidim B. Doxycyclin C. Gentamicin D. Tetracyclin Câu 25. So với amoxicilin viên, ampicilin viên cĩ: A. Sinh khả dụng cao B. Sinh khả dụng thấp Câu 26. Nên cho bệnh nhân uống amoxicilin với: A. Nước lọc B. Nước chè C. Nước hoa quả Câu 27. Với những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan nặng, khơng cần tránh sử dụng thuốc: A. Metronidazol B. Erythromycin C. Gentamicin Câu 28. Thuốc thấm vào dịch não tủy tốt nhất trong 3 thuốc sau là: A. Cefaclor B. Cefuroxim C. Ceftriazone Câu 29. Các thơng số để xác định mức độ và tỉ lệ sinh khả dụng của một thuốc là: A. Nồng độ đỉnh B. Thời gian đạt đỉnh C. Diện tích dưới đường cong D. Tất cả các thơng số trên Câu 30. Nồng độ thuốc trong huyết tương sẽ tăng phụ thuộc vào sự: A. Hấp thu thuốc B. Phân bố thuốc C. Chuyển hố thuốc D. Thải trừ thuốc Câu 31. Các yếu tố ảnh hưởng tới dược động học của một thuốc: A. Tính ái mỡ của thuốc B. Kích cỡ phân tử thuốc 43
32. C. Khả năng gắn protein của thuốc D. Tất cả các yếu tố trên Câu 32. Các tình trạng người bệnh ảnh hưởng tới dược động học của một thuốc A. Lượng mỡ cơ thể B. Chức năng thận C. Thai sản D. Cả A, B và C Câu 33. Thuốc cĩ hiệu quả khơng thay đổi khi dùng trước bữa ăn 1 giờ: A. Penicilin V B. Erythromycin C. Ketonazole D. Rifampicin Câu 34. Thuốc khĩ thấm vào tổ chức: A. Não B. Xương C. Mắt D. Cả A, B và C Câu 35. Thuốc khơng chuyển hố qua gan là: A. Erythromycin B. Gentamicin C. Clindamycin D. Cloramphenicol Câu 36. Các thuốc bài xuất qua thận gồm: A. Cefotaxim B. Amoxicilin C. Norfloxacin D. Tất cả các thuốc kể trên Câu 37. Các yếu tố ảnh hưởng tới sinh khả dụng của một thuốc A. Dạng bào chế B. Thực phẩm C. Nước D. Tất cả các yếu tố trên Điền từ thích hợp vào chỗ trống Câu 38. Bèn quá trình của Dược động học gồm: A. Hấp­­­­­­­­­­ 44
33. B. ­­­­­­­­­­­bố C. Chuyển­­­­­­­­­­ D. ­­­­­­­­­­­trừ Câu 39. Các thơng số dược động học lâm sàng gồm: A. ­­­­­­­­­­­­­­­­­­dưới đường cong B. ­­­­­­­­­­­­­­­­­­ phân bố C. ­­­­­­­­­­­­đời D. Độ ­­­­­­­­­­thải Câu 40. Các yếu tố ảnh hưởng tới nửa đời của một thuốc gồm: A. Chức năng­­­­­­­­­ B. ­­­­­­­­­­­­­­ C. ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­gan THỰC HÀNH Học viên chia làm 4 nhĩm: 1. Tính liều hiệu chỉnh khi dùng gentamicin cho bệnh nhân nam 50 tuổi, nặng 70kg, xét nghiệm creatinin trong máu là 0,4 mg/dL (sử dụng cơng thức tính độ thanh thải creatinin và Dược thư quốc gia). 2. Tính liều hiệu chỉnh của một số thuốc nhĩm bêta­lactam (cefotaxim, ceftriaxon, ampicilin/ sulbactam) cho bệnh nhân suy thận. 3. Chọn thời gian dùng thuốc hợp lý nhất cho các thuốc sau: amoxicilin, digoxin, cimetidin, aspirin pH8 4. Sử dụng các thơng số dược động học để lựa chọn thuốc, liều dùng tốt nhất điều trị viêm phổi cho trẻ 18 tháng, cân nặng 17kg. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bộ Y tế, (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học. 2. Bộ mơn Dược lâm sàng ­ Đại học Dược khoa Hà Nội, (2001), Dược lý lâm sàng, Nhà xuất bản Y học 3. Martindale Editorial Staff, (2002), Martindale 33ed, Pharmaceutial Press 4. McGrawHill, (2001), Basic and clinical pharmacology 45
34. BÀI 3 SỬ DỤNG KHÁNG SINH HỢP LÝ (VI KHUẨN, SỰ KHÁNG SINH VÀ NHIỄM TRÙNG BỆNH VIỆN) Thời gian: 7 tiết học (5 tiết lý thuyết, 2 tiết thực hành) MỤC TIÊU Sau khi học tập huấn học viên trình bày được: 1. Vi hệ bình thường ở cơ thể người và liệt kê những vi khuẩn gây bệnh thường gặp. 2. Nhiễm trùng bệnh viện và các biện pháp phịng chống nhiễm trùng bệnh viện. 3. Định nghĩa về kháng sinh; xếp loại thuốc kháng khuẩn và cơ chế tác dụng nhằm lựa chọn kháng sinh hợp lý. 4. Nguồn gốc sự đề kháng kháng sinh; khả năng lan truyền và các biện pháp ngăn ngừa sự gia tăng vi khuẩn đề kháng. NỘI DUNG 1. MỘT SỐ NÉT VỀ VI KHUẨN HỌC 1.1. Vi hệ bình thường ở cơ thể người Phổ vi khuẩn thường gặp trên cơ thể người Sinh Hầu Ống tiêu Tiết niệu Âm Tên vi khuẩn Da Mũi Miệng dục họng hố dưới trước đạo ngồi Actinomyces + + + Bacteroides (kỵ khí) + + +++ + + +++ Bifidobacterrium +++ (+) + Clostridium (kỵ khí) (+) + (+) (+) (+) (+) Corynebacterrium + ++ + + (+) ++ +++ +++ Enterobacteriaceae (+) (+) (+) (+) + + ++ + Fusobacterium (kỵ khí) ++ + ++ + + + Haemophilus + + +++ (+) ++ Lactobacillus (+) + + + (+) (+) +++ Mycoplasma (+) + (+) (+) +++ ++ Mycobacterium + (+) (+) (+) + (+) (+) Neisseria (+) (+) + + (+) + + (+) Peptococcus (kỵ khí) (+) (+) + + (+) + + +++ Staphylococcus aureus (tụ + +++ +++ +++ (+) + ++ (+) cầu vàng) S. epidermidis (tụ cầu da) +++ +++ ++ ++ (+) +++ +++ +++ 46
35. Sinh Hầu Ống tiêu Tiết niệu Âm Tên vi khuẩn Da Mũi Miệng dục họng hố dưới trước đạo ngồi Liên cầu nhĩm A (+) + + (+) (+) (+) E. faecalis (cầu khuẩn đường ruột, liên cầu nhĩm (+) (+) (+) (+) + + ++ + D) Liên cầu nhĩm viridans + + + + (+) ++ + + S.pneumoniae (phế cầu) (+) + + Candida (nấm) (+) (+) + (+) (+) (+) (+) + - Số lượng vi khuẩn. Ví dụ: + Trên da 106/cm2 + Trong miệng 109/ml nước bọt + Trong tá tràng và hành tá tràng 104/ml (nhiều liên cầu và lactobacili) + Trong đại tràng 1011/g phân khơ + Trong âm đạo 107/ml dịch - Tuỳ từng địa điểm mà tỉ lệ vi khuẩn kỵ khí và ưa khí cĩ khác nhau, ví dụ: + 10:1 ở da, đường tiết niệu, phần sinh dục ngồi, âm đạo + 30:1 ở niêm mạc miệng + 100 ­ 1000:1 trong đại tràng Cơ sở của sự cùng chung sống này là: Các vi khuẩn sử dụng oxy tạo ra mơi trường vi khí hậu kỵ khí cần thiết cho các vi khuẩn kỵ khí. Ở mỗi địa điểm đều cĩ các vi khuẩn gây bệnh cơ hội, nghĩa là một khi chúng rời khỏi nơi thường trú và xâm nhập vào nơi khác (bộ phận cơ thể) hoặc mơ tế bào khác chúng cĩ thể trở thành tác nhân gây bệnh nguy hiểm (nhất là ở những người giảm sức đề kháng). Ví dụ đại tràng là nơi "dự trữ" nhiều tác nhân gây bệnh (hàng trăm lồi vi khuẩn khác nhau); đặc biệt nguy hiểm là: - Các vi khuẩn đường ruột mang các plasmid đề kháng (gọi là R ­ plasmid) và - Các vi khuẩn kỵ khí gây nhiễm trùng máu và viêm cĩ mủ như Bacteroides fragilis, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus asaccharolyticus, Clostridium perfringens Mỗi một lần điều trị bằng kháng sinh là một lần tác động vào sự cân bằng của vi hệ bình thường; vi khuẩn nhạy cảm với kháng sinh sẽ bị tiêu diệt; dưới áp lực chọn lọc vi khuẩn kháng kháng sinh được giữ lại và làm mất sự cân bằng cho cơ thể người. Mất cân bằng trong vi hệ bình thường cũng cĩ thể phát triển thành bệnh, ví dụ viêm đại tràng giả mạc do Clostridium difficile hoặc rối loạn tiêu hố sau khi dùng kháng sinh phổ rộng đường uống dài ngày. 1.2. Khái quát về chuyển hố tạo năng lượng - Hiếu (ưa) khí: Vi khuẩn sử dụng oxy tự do của khí trời, ví dụ trực khuẩn mủ xanh, vi khuẩn tả - Ưa kỵ khí tuỳ tiện: Khơng nhất thiết cần oxy tự do, khơng cĩ O2 cũng vẫn phát triển tốt, ví dụ các trực khuẩn đường ruột (Enterobacteria), tụ cầu - Vi hiếu khí: Phát triển tốt nhất ở điều kiện thiếu O2, ví dụ Haemophilus, phế cầu, lậu cầu 47
36. - Kỵ khí: Khơng sử dụng oxy, thậm chí O2 là độc đối với chúng (các sản phẩm chuyển hố bằng quá trình này thường cĩ mùi thối), ví dụ Bacteroides, clostridia, peptostreptococci 1.3. Một số vi khuẩn gây bệnh hay gặp Tụ cầu (staphylococci): Thuộc vi hệ bình thường trên da, mũi, ống tiêu hố. Chúng là những vi khuẩn hình cầu (cầu khuẩn), Gram ­ dương và cĩ thể gây nhiều loại bệnh, trong đĩ hay gặp là nhiễm trùng vết thương, nhiễm trùng cĩ mủ, nhiễm trùng máu Cĩ 3 lồi tụ cầu hay gặp, đĩ là - Tụ cầu vàng ­ Staphylococcus aureus: Luơn cĩ enzym coagulase và cĩ xu hướng kháng kháng sinh cao. - Tụ cầu da ­ Staphylococcus epidermidis (trước đây được gọi là tụ cầu trắng ­ S. albus) khác tụ cầu vàng là coagulase (­); thường hay thấy ở canule, catheter và trong các phẫu thuật cấy ghép tim, xương - Tụ cầu hoại sinh ­ Staphylococcus saprophyticus hay gặp ở đường tiết niệu, cũng coagulase (­). Rất nguy hiểm là tụ cầu vàng kháng methicilin ­ Methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) vì chúng thường kháng đa kháng sinh. Trực khuẩn đường ruột (Enterobacteria): Gồm nhiều thành viên thuộc họ vi khuẩn đường ruột ­ Enterobacteriaceae; trong đĩ hay gặp nhất là Escherichia coli, ngồi ra cịn hay gặp Proteus vì chúng là những vi khuẩn sống cộng sinh và hoại sinh trong đường ruột; thậm chí trong máy thở cịn gặp Klebsiella. Đĩ là các trực khuẩn, Gram ­âm và cũng cĩ xu hướng kháng kháng sinh cao. Pseudomonas là các trực khuẩn Gram ­ âm, hay thấy trong các bể chứa và ống dẫn nước Vi khuẩn hay gặp nhất là trực khuẩn mủ xanh ­ Pseudomonas aeruginosa. Đây là vi khuẩn đề kháng hầu hết các kháng sinh thơng dụng nhưng cĩ thể cịn nhạy cảm với các penicillin chống Pseudomonas (antipseudomonal penicillins) và aminoglycosid đặc trị. Vi khuẩn kỵ khí (anaerobe) bao gồm nhiều loại khác nhau. Hay gặp là các vi khuẩn sau đây: - Bacteroides là các trực khuẩn Gram ­ âm, kỵ khí; hay gặp nhất là B. fragilis thuộc vi hệ đường ruột và thường cĩ mặt trong các nhiễm trùng hỗn hợp ổ bụng, khung chậu thậm chí cĩ thể gây nhiễm khuẩn máu. - Clostridia là các trực khuẩn Gram ­ dương, kỵ khí, cĩ sinh nha bào và tồn tại trong ruột người và động vật; chúng cĩ mặt trong nước ao hồ kể cả nước biển, trong đất, trong bụi, cả trên quần áo Hay gặp nhất là Clostridium perfringens gây hoại thư, C. tetanus gây uốn ván Đây là những vi khuẩn gây bệnh bằng độc tố nên hết sức nguy hiểm. - Peptococci và Peptostreptococci là những cầu khuẩn, Gram ­ dương, kỵ khí; cĩ mặt trong vi hệ bình thường ở âm đạo, đường ruột, họng, miệng và sinh dục ­ tiết niệu. Chúng thường phối hợp với các vi khuẩn ưa và kỵ khí khác trong các apxe, nhiễm trùng vết thương và cĩ thể cả nhiễm khuẩn máu. Một số vi khuẩn khác cũng hay gặp trong các bệnh phẩm ngoại khoa là Enterococci (cầu khuẩn đường ruột); nguy hiểm nhất là Enterococcus faecalis kháng vancomycin. ở vùng răng hàm mặt cịn cĩ thể gặp Actinomyces. Một số vi khuẩn hay gặp trong các bệnh phẩm ngoại khoa Các bệnh phẩm hay gặp của ngoại khoa là các dịch, mủ, chất tiết và apxe. - Trong bệnh phẩm vùng ổ bụng hay gặp các trực khuẩn đường ruột, trực khuẩn Gram ­ âm kỵ khí và clostridia. - Trong bệnh phẩm ổ apxe hay gặp nhiều loại, đơn hoặc phối hợp: cầu khuẩn Gram ­ dương, trực khuẩn Gram ­ âm; tuỳ vị trí cĩ thể cĩ vi khuẩn kỵ khí và amip. 48
37. - Trong bệnh phẩm từ da và dưới da (subcutaneous): + Thường do tụ cầu + Da, hở: Cĩ thể cĩ liên cầu tan máu bêta hoặc tụ cầu + Vết thương, nhiễm trùng bệnh viện: Vi khuẩn thuộc vi hệ trên da hoặc vi hệ đường ruột. Nếu trong sinh thiết hay gặp trực khuẩn đường ruột. Nên giữ sạch vết loét vì cĩ thể vi khuẩn từ ổ loét vào máu. - Bệnh phẩm từ vết bỏng: Hay gặp tụ cầu, trực khuẩn mủ xanh và trực khuẩn đường ruột. Theo báo cáo của Viện bỏng Quốc gia (năm 1992 ­ 1993): Tụ cầu 26,9%; Proteus 25,0%; trực khuẩn mủ xanh 21,3%. ở Bệnh viện Việt Nam ­ Thụy Điển Uơng Bí ­ Quảng Ninh (1991 ­ 1995): Tụ cầu 51,6%, trực khuẩn mủ xanh 40,2%. ở Bệnh viện Thái Bình (1995 ­ 1997): Tụ cầu 60,9%, trực khuẩn mủ xanh 25,1%. - Bệnh phẩm dịch: Bình thường các dịch như dịch màng phổi, dịch bao khớp, dịch màng tim, túi hoạt dịch là vơ trùng. Nếu bị nhiễm trùng thì cĩ thể gặp vi khuẩn, virus và nấm. Thường là do một loại vi sinh vật nhưng cĩ thể gặp 2 loại gây nên. Nếu dịch màng phổi thì vi khuẩn hay gặp là phế cầu, liên cầu, Haemophilus influenzae, cầu khuẩn kỵ khí hay Bacteroides. 2. NHIỄM TRÙNG BỆNH VIỆN (nosocomial infection) 2.1. Khái niệm Nhiễm trùng (infection) là khái niệm chung chỉ sự nhiễm vi sinh vật. Căn nguyên gây bệnh là vi khuẩn thì gọi là nhiễm khuẩn; căn nguyên là virus thì gọi là nhiễm virus. Tác nhân gây nhiễm trùng bệnh viện cĩ thể là vi khuẩn hoặc virus hoặc ký sinh trùng. Hay gặp và đĩng vai trị quan trọng hơn là các căn nguyên vi khuẩn. Vì vậy, trong nhiều tài liệu khi nĩi về nhiễm trùng bệnh viện người ta thường nghĩ tới nhiễm khuẩn bệnh viện. Theo định nghĩa của Trung tâm kiểm sốt và phịng bệnh Mỹ (Center for Disease Control and Prevention USA ­ CDC) thì: Nhiễm trùng bệnh viện là một nhiễm trùng tại chỗ hay tồn thân do phản ứng với sự cĩ mặt của tác nhân gây bệnh (hoặc độc tố của nĩ) mà nĩ chưa cĩ mặt hoặc chưa được ủ bệnh lúc nhập viện. Một cách sơ lược cĩ thể nĩi: Nhiễm trùng bệnh viện là một nhiễm trùng mà người bệnh mắc phải khi nằm điều trị trong bệnh viện. Hầu hết các nhiễm khuẩn bệnh viện (NKBV) thường xảy ra sau khi nhập viện đã 48 giờ hoặc lâu hơn (48 giờ là thời gian đặc trưng cho giai đoạn ủ bệnh). Tuy thế, mỗi lồi vi khuẩn gây bệnh lại cĩ thời kỳ ủ bệnh khác nhau; hơn nữa cịn phụ thuộc vào sức đề kháng của người bệnh, nên mỗi trường hợp NKBV cần được đánh giá riêng rẽ bằng các chứng cứ cĩ liên quan với việc điều trị trong bệnh viện. Để kết luận là NKBV phải dựa trên 2 cơ sở: - Thứ nhất: Những căn cứ để xác nhận sự cĩ mặt và xếp loại NKBV phải là phối hợp của những bằng chứng lâm sàng và kết quả xét nghiệm. + Chứng cứ lâm sàng được chia ra thành: Quan sát trực tiếp vị trí nhiễm khuẩn hoặc là tập hợp của các dữ liệu như bệnh án. + Kết quả xét nghiệm bao gồm: Kết quả nuơi cấy vi khuẩn, test phát hiện kháng nguyên hoặc kháng thể hay quan sát bằng kính hiển vi. Thơng tin hỗ trợ là kết quả các xét nghiệm khác như X­ quang, siêu âm, nội soi, sinh thiết. - Thứ hai: Chẩn đốn của bác sỹ lâm sàng hay bác sỹ phẫu thuật hoặc kết luận sau hội chẩn. Cĩ 2 tình huống đặc biệt được xem xét là NKBV: 49
38. - Nhiễm trùng mắc phải trong bệnh viện nhưng khơng cĩ bằng chứng cho đến lúc ra viện. - Nhiễm trùng ở trẻ sơ sinh khi đi qua đường đẻ. Và 2 tình huống đặc biệt khơng được coi là NKBV: - Nhiễm trùng cĩ liên quan với biến chứng hay mở rộng nhiễm trùng cĩ sẵn khi nhập viện, trừ khi cĩ sự thay đổi tác nhân gây bệnh hoặc cĩ triệu chứng rõ ràng của một nhiễm trùng mới. - Nhiễm trùng ở trẻ sơ sinh do truyền qua rau thai (ví dụ giang mai bẩm sinh) và cĩ bằng chứng trong vịng 48 giờ sau khi sinh. Cũng khơng được coi là NKBV nếu: - Chỉ cĩ hiện tượng vi khuẩn nhập cư và cĩ mặt trên da, niêm mạc hay ở vết thương hở mà khơng gây triệu chứng lâm sàng nào. - Hoặc hiện tượng viêm do mơ phản ứng với tổn thương hay phản ứng với hố chất. 2.2. Hậu quả của nhiễm trùng bệnh viện Nhiễm trùng bệnh viện là một trong những vấn đề lớn của truyền nhiễm học trên tồn thế giới. Nĩ cĩ ý nghĩa to lớn và luơn đặt ra yêu cầu đối với mọi cán bộ y tế. Một nghiên cứu của Tổ chức Y tế thế giới ở 47 bệnh viện của 14 nước cĩ nguồn nhân lực hạn chế (từ 1983 đến 1985) cho biết, tỷ lệ nhiễm trùng bệnh viện là 3 ­ 21%, tức là cĩ 3 ­ 21 người trong số 100 người bệnh ra viện bị nhiễm trùng bệnh viện. Tỷ lệ mắc là khác nhau ở mỗi nước và mỗi bệnh viện. Các bệnh viện ở Trung Đơng và Đơng Nam Á cĩ tỷ lệ mắc cao hơn các bệnh viện ở châu Âu. Một nghiên cứu về nhiễm khuẩn vết mổ ở 72 bệnh viện với 14.966 bệnh nhân tại Cộng hồ liên bang Đức (năm 1994) cho thấy tần suất mắc là 1,61%. Nhiễm trùng bệnh viện gây ra hậu quả: - Kéo dài thời gian nằm điều trị tại bệnh viện (cùng các hậu quả do nĩ gây ra cho gia đình và xã hội). - Tăng chi phí chăm sĩc và thuốc, nhất là kháng sinh. - Tăng nguy cơ tử vong (gấp 2 ­ 4 lần, nếu nhiễm trùng bệnh viện là viêm phổi hoặc nhiễm khuẩn máu). Thêm vào đĩ là: Việc sử dụng kháng sinh trong bệnh viện khơng đúng sẽ càng làm thúc đẩy việc chọn lọc vi khuẩn đề kháng và làm gia tăng sự đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn cĩ khả năng gây NKBV. NKBV cĩ thể xảy ra lẻ tẻ (từng khoa, phịng) nhưng cũng cĩ thể xảy ra thành dịch trong một bệnh viện hay nhiều bệnh viện (ví dụ do cùng sử dụng một sản phẩm bị nhiễm trùng như dịch truyền ). 2.3. Nguyên nhân 2.3.1. Từ phía người bệnh Những đối tượng cĩ nguy cơ cao mắc nhiễm trùng bệnh viện là những người bệnh cĩ suy giảm sức đề kháng và cĩ chịu những can thiệp y học. Thường hay gặp ở: - Người bị bệnh nặng - Người cao tuổi hoặc trẻ đẻ non - Người bị bệnh suy giảm miễn dịch hoặc dùng thuốc ức chế miễn dịch 50
39. - Người bệnh được thở máy, đặt sonde, đặt catether tĩnh mạch 2.3.2. Từ phía nhân viên y tế - Khơng thực hiện nghiêm chỉnh các nguyên tắc vơ trùng, khơng đảm bảo an tồn truyền máu - Lạm dụng: Các thủ thuật, kháng sinh, thuốc ức chế miễn dịch - Mơi trường trong bệnh viện khơng đảm bảo vệ sinh, quản lý bệnh phịng khơng tốt Vì vậy, tỷ lệ mắc NKBV hay gặp ở các khoa hồi sức cấp cứu, khoa ngoại, phụ sản, tiết niệu, vị trí thường hay gặp là viêm nhiễm đường tiết niệu, nhiễm khuẩn vết mổ, viêm phổi và nhiễm trùng máu. 2.3.3. Tác nhân gây bệnh Tác nhân gây bệnh cĩ thể là vi khuẩn, virus hoặc nấm, nhưng phần lớn là vi khuẩn (> 90%). Các vi khuẩn hay gặp là: - Cầu khuẩn Gram ­ dương: + Tụ cầu (tụ cầu vàng, tụ cầu da) + Liên cầu đường ruột - Trực khuẩn Gram ­ âm: + Trực khuẩn đường ruột: E. coli, Enterobacter, Proteus, Klebssiella + Trực khuẩn mủ xanh Pseudomonas aeruginosa) + Và nhiều vi khuẩn khác. Hình 1. Đường lây truyền vi sinh vật gây bệnh qua tiếp xúc trực tiếp và khơng khí Các vi khuẩn là căn nguyên NKBV đều kháng kháng sinh cao vì được tiếp xúc, chọn lọc thường xuyên trong mơi trường bệnh viện. Căn nguyên virus cĩ thể gặp là các virus lây truyền qua đường hơ hấp (virus cúm , Adenovirus ), virus lây truyền qua đường máu như virus viêm gan B. 2.3.4. Nguồn gốc căn nguyên gây bệnh Trên cơ địa người bệnh đã bị suy giảm sức đề kháng hoặc/và do can thiệp, cấu trúc giải phẫu bình thường và hàng rào bảo vệ tự nhiên (da, niêm mạc) bị tổn thương, vi khuẩn cĩ thể từ chính cơ thể người bệnh (nội sinh) hoặc từ bên ngồi (ngoại sinh) xâm nhập vào cơ thể. 51
40. ­ Nguồn gốc nội sinh (endogenous): + Là các vi sinh vật gây nhiễm trùng cơ hội thuộc vi hệ bình thường trên da, niêm mạc, từ đường tiêu hố hay tiết niệu. Hay gặp là tụ cầu, liên cầu trên da và các trực khuẩn đường ruột hoặc trực khuẩn hoại thư sinh hơi (Clostridium perfringens ). + Những người bệnh nằm lâu ngày và suy giảm sức đề kháng dễ bị nhiễm khuẩn hơ hấp dưới do hít phải dịch đường hơ hấp trên (hầu, họng) trong đĩ cĩ vi khuẩn gây bệnh cơ hội như phế cầu, Haemophilus influenzae, Klebssiella. ­ Nguồn gốc ngoại sinh (exogenous): Vi sinh vật từ mơi trường hoặc từ người bệnh khác hay từ nhân viên y tế qua tiếp xúc trực tiếp  (như bắt tay, hơn) hoặc gián tiếp (qua đồ dùng cốc, bát, đũa ) hoặc qua khơng khí , thức ăn, nước xâm nhập vào người bệnh. Ví dụ những vi sinh vật bám trên những giọt nước lớn  do ho, hắt hơi, nĩi bắn ra hoặc bám trên những giọt nước nhỏ lơ lửng  hoặc trong hạt bụi  theo khơng khí vào người bệnh; trực khuẩn mủ xanh nhiễm trong nguồn nước; vi khuẩn Acinetobacter trong máy thở khơng được khử trùng tốt; vi khuẩn từ bàn tay cán bộ y tế 2.3.5. Đường lan truyền Bằng nhiều đường khác nhau - Qua tiếp xúc với vật bị nhiễm: Các đồ dùng vật dụng, quần áo, đồ vải, thiết bị vệ sinh - Khơng khí - Bàn tay - Đường tiêm, truyền tĩnh mạch, đặt sonde, catheter - Các cơn trùng như gián, ruồi, kiến 52
41. Vi hệ bình thường Nhân viên y tế Máy mĩc, vật liệu, nhập cư và phát Người đến thăm đồ vật, mơi trường triển(colonisation) (khơng khí, nước, ) Can thiệp Tiếp xúc Tạo luồng khí (Sonde, thơng khí ) Người bệnh (bệnh nặng, giảm miễn dịch ) Nhiễm trùng bệnh viện Hình 2. Sơ đồ tổng quát về nhiễm trùng bệnh viện 2.4. Các biện pháp phịng chống nhiễm trùng bệnh viện Nguyên tắc chung là cắt đứt đường lan truyền, giảm thiểu nguồn tác nhân gây bệnh, bằng cách: - Thực hiện triệt để các nguyên tắc tiệt trùng và khử trùng: + Tất cả các vật dụng đưa vào cơ thể người bệnh đều phải được tiệt trùng; ví dụ dụng cụ phẫu thuật, bơm và kim tiêm, dây và dịch truyền, dụng cụ thăm dị (nội soi ) + Tuân thủ tuyệt đối các nguyên tắc về thao tác vơ trùng trong phẫu thuật, tiêm truyền + Khử trùng đúng kỹ thuật các máy mĩc, vật dụng khơng thể tiệt trùng được (ví dụ máy thở) - Thực hiện tốt các biện pháp vệ sinh bệnh viện đối với mơi trường (nước, khơng khí, bề mặt) - Bàn tay sạch (ví dụ rửa tay sạch và xoa dung dịch cồn sát khuẩn trước và sau khi thăm khám hoặc chăm sĩc người bệnh) - Nâng cao thể trạng người bệnh, chăm sĩc và dinh dưỡng tốt 3. THUỐC KHÁNG SINH 3.1. Một số khái niệm Năm 1928, Fleming phát hiện nấm Penicilium notatum diệt được Staphylococcus aureus ở bệnh viện Saint Marie. Năm 1940, nhĩm nghiên cứu ở Oxford (Flory, Chain và Hartley) đã tinh chế được penicilin và mở ra kỉ nguyên dùng kháng sinh để điều trị bệnh nhiễm trùng. Đến nay cĩ trên 2000 chất kháng sinh đã được xác định, song chỉ một số ít (khoảng 50) trong đĩ được dùng để điều trị bệnh ở người. Theo Meyers, kháng sinh là những chất cĩ tác dụng ức chế sự trao đổi chất, mà thoạt đầu là do các tế bào sống phần nhiều là vi sinh vật, đặc biệt là các lồi nấm Streptomycetes tiết ra. Nhưng đến nay nhiều dẫn xuất của những chất này thu được sau những biến đổi hố học bằng đường bán tổng hợp. Một số thuốc lại hồn tồn được tổng hợp trong phịng thí nghiệm, gọi là hố chất điều trị, ví dụ sulfamid. Vì vậy kháng sinh (antibiotica) và hố chất điều trị (chemotherapeutica) là tên song đơi của kháng sinh, khơng cĩ tính đối kháng mà là do lịch sử để lại. 53
42. Một số kháng sinh ức chế đặc hiệu quá trình trao đổi chất của vi khuẩn, do đĩ dùng để chữa các bệnh nhiễm khuẩn như penicilin, streptomycin. Một số kháng sinh ức chế quá trình trao đổi chất của cả Procaryota (tiền nhân) và Eucaryota (nhân thật) như mitomycin C, do đĩ dùng để nghiên cứu thực nghiệm và một số cĩ thể dùng cho điều trị ung thư (Actinomycin D). Định nghĩa: Kháng sinh là những chất mà ngay ở nồng độ thấp đã cĩ tác dụng ức chế hoặc tiêu diệt vi sinh vật (vi khuẩn, nấm, đơn bào, virus) mà khơng tác dụng lên tế bào đại sinh vật (người) Mỗi thuốc kháng sinh chỉ gây rối loạn một phản ứng sinh học nhất định của tế bào vi sinh vật và từ đĩ dẫn đến ngừng phát triển. Bài viết này chỉ đề cập tới kháng sinh chống vi khuẩn gọi là thuốc kháng khuẩn (antibacterial agents). 3.2. Xếp loại Cĩ nhiều kiểu xếp loại (xem thêm phần dược lý). 3.2.1. Xếp loại theo phổ tác dụng Cĩ ưu điểm là dễ nhớ cho việc lựa chọn kháng sinh. Cĩ 2 loại là kháng sinh cĩ hoạt phổ rộng và kháng sinh cĩ hoạt phổ chọn lọc. - Kháng sinh cĩ hoạt phổ rộng: Một kháng sinh cĩ tác dụng trên nhiều loại vi khuẩn, cả Gram ­ dương và Gram ­ âm. + Nhĩm aminoglycosid: Streptomycin, gentamicin, kanamycin, neomycin, tobramycin, amikacin + Nhĩm tetracyclin + Nhĩm phenicol + Nhĩm sulfamid và trimethoprim - Kháng sinh cĩ hoạt phổ chọn lọc: Một kháng sinh chỉ cĩ tác dụng trên một một hay một số loại vi khuẩn nhất định, ví dụ: + Các dẫn xuất của acid isonicotinic: INH (Rimifon) chỉ cĩ tác dụng trên vi khuẩn lao. + Nhĩm macrolid: cĩ tác dụng trên vi khuẩn Gram ­ dương và một số trực khuẩn Gram ­ âm, như erythromycin, spiramycin + Nhĩm polymyxin hoặc acid nalidixic: Chỉ cĩ tác dụng trên trực khuẩn Gram ­ âm - Thuốc kháng sinh bêta­lactam gồm cĩ: + Nhĩm penicilin: Tác động lên vi khuẩn Gram ­ dương, bị penicilinase phân huỷ, như penicilin G, penicilin V + Nhĩm methicilin (cịn gọi là penicilin chống tụ cầu): Tác động lên vi khuẩn Gram ­ dương, khơng bị penicilinase phân huỷ, như cloxacilin, flucloxacilin, nafcilin + Penicilin chống Pseudomonas: Bị phá huỷ bởi bêta­lactamase như: carbenicilin, ticarcilin, azlocilin + Nhĩm ampicilin: Cĩ hoạt phổ rộng, bị penicilinase phân huỷ, như: ampicilin, amoxicilin, mecilinam, pivampicilin + Nhĩm cephalosporin: Cĩ hoạt phổ rộng, khơng bị penicilinase phân huỷ, được chia thành 3 (đến nay là 4) thế hệ, bao gồm thế hệ 1 như cephalothin, cephalexin ; thế hệ 2 như cephamandol, cefuroxim, cefoxitin ; thế hệ 3 như cefotaxim, ceftriazon, ceftazidim, latamoxef 3.2.2. Xếp loại theo phương thức tác dụng 54
43. Nếu xếp theo phương thức tác dụng, người ta chia kháng sinh thành 2 loại: Kháng sinh cĩ tác dụng kìm khuẩn (ức chế ­ bacteriostatic) và kháng sinh cĩ tác dụng diệt khuẩn (bacteriocidal); nhưng thực tế khơng cĩ ranh giới rõ ràng cho sự phân biệt này. Vì một số kháng sinh kìm khuẩn ở nồng độ cao hơn lại cĩ tác dụng diệt khuẩn. Điều này phụ thuộc vào chủng loại và số lượng vi khuẩn, vào giai đoạn phát triển, tốc độ phát triển của vi khuẩn, vào mơi trường và nồng độ kháng sinh. Một số thuốc cĩ tác dụng kìm khuẩn như: acid fusidic, acid nalidixic, clindamycin và lincomycin, erythromycin, nitrofurantoin, sulfamid, tetracyclin, trimethoprim Thuốc cĩ tác dụng kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn; song để huỷ hoại và giết chết vi khuẩn, thì cịn cần sự tham gia của hệ thống chống đỡ của cơ thể người (đại thực bào, kháng thể ). Thuốc kìm khuẩn khơng cĩ tác dụng trên các tế bào vi khuẩn ở trạng thái nghỉ, do đĩ yêu cầu nồng độ kháng sinh luơn phải được duy trì ở mức đủ ức chế sự phát triển của vi khuẩn tại ổ nhiễm khuẩn; người bệnh chỉ khỏi bệnh khi hệ miễn dịch của cơ thể cĩ đủ khả năng loại trừ vi khuẩn đã bị ức chế ra khỏi cơ thể. Một số thuốc cĩ tác dụng diệt khuẩn như: polymyxin, aminoglycosid, cephalosporin, fosfomycin, 5 ­ nitroimidazol, penicilin, rifampicin, vancomycin Thuốc cĩ tác dụng diệt khuẩn tức là gây rối loạn khơng hồi phục chức năng của tế bào vi khuẩn và dẫn tới chết. Duy nhất chỉ cĩ polymyxin là cĩ tác dụng diệt khuẩn tuyết đối (absolute bactericid) vì cơ chế tác dụng của nĩ giống như chất tẩy, phá huỷ chức năng thẩm thấu chọn lọc của màng nguyên tương; cịn các thuốc khác chỉ cĩ tác dụng diệt khuẩn ở các vi khuẩn đang nhân lên (degenerative bactericid), ví dụ penicilin ức chế sinh tổng hợp vách. Động năng diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ của thuốc. 3.3. Cơ chế tác dụng của thuốc kháng sinh Hình 3. Sơ đồ cấu tạo tế bào vi khuẩn và các điểm tác động của thuốc kháng sinh (1 = Vách, 2 = Màng nguyên tương, 3 = Nguyên tương với nhiều ribosom - nơi sinh tổng hợp protein, 4 = acid nhân gồm ADN và ARN). Sau khi vào tế bào, kháng sinh được đưa tới đích tác động sẽ phát huy tác dụng bằng cách: - ức chế sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn: Vi khuẩn sinh ra sẽ khơng cĩ vách do đĩ dễ bị tiêu diệt, ví dụ kháng sinh nhĩm bêta­lactam, vancomycin. - Gây rối loạn chức năng màng nguyên tương, đặc biệt là chức năng thẩm thấu chọn lọc, làm cho các thành phần (ion) bên trong tế bào bị thốt ra ngồi, ví dụ polymyxin. - ức chế sinh tổng hợp protein: Điểm tác động là ribosom 70S của vi khuẩn và kết quả là các phân tử protein khơng được hình thành hoặc khơng cĩ hoạt tính sinh học 55
44. + Ở tiểu phần 30S: Ví dụ như streptomycin cản trở hoạt động của ARN thơng tin hoặc tetracyclin ngăn cản các ARN vận chuyển đã hoạt hố gắn vào ribosom. + Ở tiểu phần 50S: Như chloramphenicol, erythromycin cản trở sự liên kết của các acid amin do gắn vào enzym peptidyltransferase. - Ức chế sinh tổng hợp acid nucleic: Gồm cĩ + Ngăn cản sự sao chép của ADN tạo ADN con, như nhĩm quinolon ức chế enzym gyrase làm cho phân tử ADN khơng mở được vịng xoắn. + Ngăn cản sinh tổng hợp ARN như rifampicin, do gắn vào ARN ­ polymerase phụ thuộc ADN. - Ức chế sinh tổng hợp các chất chuyển hố cần thiết cho tế bào, ví dụ sulfamid và trimethoprim ức chế quá trình chuyển hố tạo acid folic ­ một coenzym cần cho việc tổng hợp một số acid amin và các purin, pyrimidin. Vì vậy, khi phối hợp kháng sinh trong điều trị người ta thường sử dụng những kháng sinh cĩ đích tác động (cơ chế tác dụng) khác nhau để làm tăng khả năng tiêu diệt một lồi vi khuẩn. 4. SỰ ĐỀ KHÁNG THUỐC KHÁNG SINH 4.1. Một số khái niệm Khi điều trị một người bệnh bị nhiễm khuẩn bằng kháng sinh thì ở đây, tồn tại mối quan hệ qua lại của 3 thành phần, đĩ là: Kháng sinh Cơ thể Vi khuẩn Vì vậy, nếu việc điều trị bằng kháng sinh khơng thành cơng, ta cần xem xét sự thất bại này từ cả 3 yếu tố trên. Trong mối quan hệ giữa vi khuẩn và kháng sinh thì sự đề kháng được hiểu là khả năng chống đối của vi khuẩn với kháng sinh và hố chất điều trị. Chúng ta nên phân biệt giữa đề kháng sinh học (biological resistance) và đề kháng điều trị (therapeutical resistance). Đề kháng sinh học là những cá thể của một lồi do thu được những đặc tính di truyền mà giảm nhạy cảm so với các cá thể khác cùng lồi đĩ. Những cá thể đề kháng sinh học này khơng nhất thiết là đề kháng điều trị, vì đề kháng điều trị chủ yếu xét trên kết quả điều trị. Do đĩ đề kháng điều trị là khái niệm tương đối, cĩ liên quan tới cường độ tác dụng và phụ thuộc vào liều lượng, tức là nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) in vitro và ở ổ nhiễm khuẩn. Nĩ phụ thuộc vào nồng độ thuốc cĩ thể đạt được và tác dụng của thuốc dựa trên những thơng số hố lý đo được ở ổ nhiễm khuẩn đĩ. Một tác nhân gây bệnh cĩ biểu hiện là đề kháng ở nồng độ thấp nhưng cĩ thể sẽ là nhạy cảm ở nồng độ cao hơn. 4.2. Phân loại đề kháng: Cĩ hai dạng là đề kháng giả và đề kháng thật. 4.2.1. Đề kháng giả 56
45. Đề kháng giả là cĩ biểu hiện đề kháng nhưng khơng phải là bản chất, tức là khơng do nguồn gốc di truyền. Ví dụ hiện tượng đề kháng của vi khuẩn khi nằm trong các ổ apxe nung mủ lớn hoặc cĩ tổ chức hoại tử bao bọc, kháng sinh khơng thấm tới được ổ viêm và vi khuẩn gây bệnh nên thuốc khơng phát huy được tác dụng, tương tự là trường hợp cĩ vật cản làm tuần hồn ứ trệ. Hoặc khi vi khuẩn ở trạng thái nghỉ (khơng nhân lên, khơng chuyển hố) thì khơng chịu tác dụng của những thuốc ức chế quá trình sinh tổng hợp chất, ví dụ khuẩn lạo nằm trong hang lao. Do vậy, khi hệ thống miễn dịch của cơ thể bị suy giảm hay chức năng của đại thực bào bị hạn chế thì cơ thể khơng đủ khả năng loại trừ được những vi khuẩn đã bị ức chế ra khỏi cơ thể; vì thế khi khơng cịn thuốc kháng sinh chúng hồi phục và phát triển lại. 4.2.2. Đề kháng thật Cĩ hai loại là đề kháng tự nhiên và đề kháng thu được. - Đề kháng tự nhiên: Một số vi khuẩn khơng chịu tác động của một số kháng sinh nhất định, ví dụ Pseudomonas khơng chịu tác dụng của penicilin hoặc tụ cầu khơng chịu tác dụng của colistin. Các vi khuẩn khơng cĩ vách như Mycoplasma sẽ khơng chịu tác dụng của kháng sinh ức chế sinh tổng hợp vách, ví dụ nhĩm bêta­lactam. - Đề kháng thu được: Do một biến cố di truyền là đột biến hoặc nhận được gen đề kháng làm cho một vi khuẩn đang từ khơng trở nên cĩ gen đề kháng. Các gen đề kháng nằm trên nhiễm sắc thể hay/và plasmid của vi khuẩn hoặc/và trên transposon. Hình 4. Vị trí gen đề kháng trong tế bào vi khuẩn (Chú thích: C = nhiễm sắc thể; L = plasmid tra+; S = plasmid nhỏ, tra _ ; Tn = transposon) Điều đáng quan tâm là tác dụng chọn lọc của kháng sinh: Khi kháng sinh được dùng rộng rãi và nhất là khơng đủ liều lượng thì kháng sinh chính là yếu tố tạo ra áp lực chọn lọc, giữ lại những dịng vi khuẩn đề kháng; nĩ cĩ thể đồng thời cũng là yếu tố kích thích gây ra những đột biến cảm ứng ở vi khuẩn, khơng những tạo ra sự đề kháng ngày càng nhiều hơn mà mức đề kháng cũng ngày càng cao hơn (đây là điều mà chúng ta quen gọi nơm na là "nhờn" thuốc). 4.3. Sự lan truyền vi khuẩn đề kháng Một vi khuẩn cĩ gen đề kháng, gen đĩ sẽ được truyền dọc (vertical) sang các thế hệ sau qua sự nhân lên (phân chia) của tế bào. Ngồi ra thơng qua các hình thức vận chuyển di truyền khác nhau như biến nạp, tải nạp, tiếp hợp và chuyển vị trí (transposition), gen đề kháng cĩ thể được truyền ngang (horizontal) từ tế bào này sang tế bào khác; thậm chí từ tế bào của một lồi vi khuẩn này sang tế bào của một lồi vi khuẩn khác (nếu gen đề kháng nằm trên R ­ plasmid), ví dụ từ vi khuẩn lị sang E. coli, hoặc từ E. coli sang vi khuẩn thương hàn. 57
46. - Trong quần thể vi sinh vật (các quần thể vi khuẩn thuộc vi hệ bình thường ở người): Dưới tác dụng của kháng sinh các cá thể đề kháng được chọn lọc, giữ lại và phát triển thành dịng vi khuẩn đề kháng; dịng vi khuẩn đề kháng tiếp tục được chọn lọc và thay thế các dịng vi khuẩn nhạy cảm, làm cho vi khuẩn ngày càng kháng kháng sinh nhiều hơn và cao hơn. - Trong quần thể đại sinh vật (người, động vật): Thơng qua sự truyền nhiễm (qua khơng khí, thức ăn, bụi, dụng cụ ) vi khuẩn đề kháng lây truyền từ người này sang người khác hoặc từ súc vật sang người. - Trong cuộc chạy đua giữa những nỗ lực phát minh ra kháng sinh mới của con người và sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn thì cho đến nay vi khuẩn luơn giành phần thắng. Vì vậy, để phát huy hiệu quả và ngăn ngừa vi khuẩn kháng kháng sinh chúng ta phải thực hiện chiến lược sử dụng kháng sinh an tồn, hợp lý. 4.4. Cơ chế đề kháng Gen đề kháng tạo ra sự đề kháng bằng cách: - Làm giảm tính thấm của màng nguyên tương, ví dụ kháng tetracycline, oxacilin; gen đề kháng tạo ra một protein đưa ra màng, ngăn cản kháng sinh thấm vào tế bào; hoặc làm mất khả năng vận chuyển qua màng do cản trở protein mang vác và kháng sinh khơng được đưa vào trong tế bào. - Làm thay đổi đích tác động: Do một protein cấu trúc hoặc do một nucleotit trên tiểu phần 30S hoặc 50S của ribosom bị thay đổi nên kháng sinh khơng bám được vào đích (ví dụ streptomycin, erythromycin) và vì vậy khơng phát huy được tác dụng. - Tạo ra các isoenzym khơng cĩ ái lực với kháng sinh nữa nên bỏ qua (khơng chịu) tác động của kháng sinh, ví dụ kháng sulfamide và trimethoprime. - Tạo ra enzym: Các enzym do gen đề kháng tạo ra cĩ thể: + Biến đổi cấu trúc hố học của phân tử kháng sinh, làm kháng sinh mất tác dụng, ví dụ acetyl hố hoặc phospho hố hay adenyl hố các aminozid hoặc chloramphenicol. + Phá huỷ cấu trúc hố học của phân tử kháng sinh, ví dụ ­lactamase làm cho các kháng sinh nhĩm ­lactam mất tác dụng. Một vi khuẩn kháng kháng sinh thường là do phối hợp các nguyên tắc riêng rẽ kể trên, ví dụ vi khuẩn Gram ­ âm kháng ­lactam là do sinh ra ­lactamase cộng với giảm khả năng gắn PBPs (penicilin binding protein = protein gắn penicilin) và giảm tính thấm của màng nguyên tương. 5. SỬ DỤNG KHÁNG SINH HỢP LÝ 5.1. Một số biện pháp hạn chế gia tăng vi khuẩn kháng kháng sinh - Chỉ dùng kháng sinh để điều trị những bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn gây ra (khơng dùng thuốc kháng khuẩn để điều trị nhiễm trùng do virus). - Chọn kháng sinh theo kết quả kháng sinh đồ; nên ưu tiên kháng sinh cĩ hoạt phổ hẹp cĩ tác dụng đặc hiệu trên vi khuẩn gây bệnh. - Dùng kháng sinh đủ liều lượng và thời gian. - Đề cao các biện pháp khử trùng và tiệt trùng, tránh lan truyền vi khuẩn đề kháng. - Liên tục giám sát sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn. 5.2. Chọn kháng sinh 58
47. Sáu điều cân nhắc khi chọn kháng sinh (theo Tổ chức Y tế thế giới, 1991) cho một vi khuẩn là tác nhân gây bệnh, là: - Phổ tác dụng của thuốc - Đặc tính dược động học - Độc tính - Hiệu quả - Khả năng sẵn cĩ - Giá cả Theo tài liệu "Hướng dẫn sử dụng kháng sinh" của Hội đồng Tư vấn sử dụng thuốc Victorian, Australia (1997) thì việc chọn thuốc dựa trên các yếu tố sau: - Phổ tác dụng của thuốc trên vi khuẩn nghi ngờ là tác nhân gây bệnh - Độ an tồn - Kinh nghiệm điều trị thực tế trước đĩ - Giá cả - Khả năng chọn lọc vi khuẩn đề kháng và nguy cơ bội nhiễm Tầm quan trọng của từng yếu tố tuỳ thuộc vào mức độ nặng nhẹ của bệnh và cịn tuỳ thuộc vào tác nhân gây bệnh phân lập được. Ngồi ra, cịn phải chú ý đến các phản ứng khơng mong muốn của từng thuốc với từng người bệnh. 5.3. Điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm Dựa trên cơ sở các số liệu dịch tễ học về vi khuẩn gây bệnh và kiểu cách (mức độ) đề kháng kháng sinh của chúng. Tuỳ theo điều kiện, lấy được bệnh phẩm để nhuộm Gram, nuơi cấy phân lập và thử kháng sinh đồ trước khi điều trị kháng sinh là tốt nhất. Một tiêu bản nhuộm Gram hay một xét nghiệm tìm kháng nguyên trực tiếp, ví dụ trong viêm màng não, cĩ thể cho phép cĩ được biện pháp điều trị đặc hiệu, trước khi cĩ kết quả nuơi cấy. 5.4. Điều trị kháng sinh (hướng trực tiếp) theo kết quả xét nghiệm Điều trị kháng sinh hướng trực tiếp vào tác nhân gây bệnh bao hàm: Thuốc cĩ hiệu quả nhất, ít độc nhất, phổ chọn lọc nhất. Làm được như vậy sẽ giảm việc sử dụng kháng sinh phổ rộng, gây ra áp lực chọn lọc và nguy cơ bội nhiễm, cũng như sẽ mang lại hiệu quả kinh tế nhất. 5.5. Phối hợp kháng sinh Dựa trên cơ sở: - Nhằm diệt được nhiều loại vi khuẩn trong các nhiễm khuẩn hỗn hợp, ví dụ kháng sinh diệt vi khuẩn ưa khí với kháng sinh diệt vi khuẩn kỵ khí cho nhiễm trùng do cả vi khuẩn ưa khí và kỵ khí gây ra; ví dụ đa chấn thương nhiễm bẩn, nhiễm trùng phụ khoa - Nhằm làm tăng hiệu quả diệt khuẩn (tác dụng hiệp đồng ­ synergy) trên một lồi vi khuẩn gây bệnh; ví dụ trong điều trị viêm màng trong tim do liên cầu đường ruột, viêm tuỷ xương - Nhằm làm giảm xác suất xuất hiện vi khuẩn đề kháng (do đột biến), ví dụ trong điều trị lao phải phối hợp 3, thậm chí 5 kháng sinh. 5.6. Kháng sinh đồ 59
48. Định nghĩa: Kháng sinh đồ là kỹ thuật xác định độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh nhằm giúp thầy thuốc chọn được kháng sinh thích hợp và biết liều lượng thích hợp dùng trong điều trị. Cĩ hai kỹ thuật kháng sinh đồ: Kỹ thuật kháng sinh khuếch tán và kháng sinh pha lỗng trong mơi trường nuơi cấy vi khuẩn. Phổ biến nhất là kĩ thuật khoanh giấy kháng sinh khuếch tán, được thực hiện tại nhiều labo Vi sinh lâm sàng. Kết quả của kỹ thuật kháng sinh đồ này được chia thành ba loại: Nhạy cảm S (susceptible), trung gian I (intermediate) và đề kháng R (resistant). Thầy thuốc thường sẽ chọn những kháng sinh cho kết quả S để điều trị và khơng dùng những kháng sinh cho kết quả R. CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ Câu hỏi đúng/ sai Câu 1. Viêm phúc mạc sau phẫu thuật đường tiêu hố là ví dụ điển hình về nhiễm trùng do nhiều loại vi khuẩn. A. Đúng B. Sai Câu 2. Vi sinh vật gây nhiễm trùng bệnh viện hầu hết là vi khuẩn; số cịn lại là virus hoặc nấm. A. Đúng B. Sai Câu 3. Người bệnh đã nằm viện 48 giờ mà bị sốt thì đĩ là nhiễm trùng bệnh viện. A. Đúng B. Sai Câu 4. Trong phẫu thuật sạch, nếu cĩ thể bị nhiễm khuẩn thì tác nhân hay gặp là trực khuẩn Gram ­ âm A. Đúng B. Sai Câu 5. Đặt ống thơng tiểu cĩ thể gây viêm bàng quang mà tác nhân gây bệnh là vi sinh vật tồn tại ở lỗ niệu đạo ngồi của người bệnh. A. Đúng B. Sai Câu 6. Bacteroides là vi khuẩn thuộc vi hệ đường ruột, ưa khí kỵ khí tuỳ tiện giống như E. coli. A. Đúng B. Sai Câu 7. Vi khuẩn gây viêm xương khớp thường gặp là tụ cầu vàng (Staphylococcus aureus) và tụ cầu da (S. epidermidis). A. Đúng B. Sai Câu 8. Vi khuẩn kỵ khí khơng thể gây viêm phổi hoặc áp xe phổi. A. Đúng B. Sai Câu 9. Trong các tác nhân gây nhiễm khuẩn sau phẫu thuật đường mật, khơng bao giờ gặp trực khuẩn mủ xanh. 60
49. A. Đúng B. Sai Câu 10. Đặt kháng sinh phổ rộng (ví dụ cloramphenicol) ở âm đạo dài ngày cĩ thể gây nhiễm nấm Candida. A. Đúng B. Sai Câu 11. Sulbactam là chất ức chế bêta­lactamase giống như acid clavulanic. A. Đúng B. Sai Câu 12. Nhiễm khuẩn cĩ nguồn gốc từ đường ruột, dùng metronidazol rất tốt vì nĩ diệt được tất cả các trực khuẩn Gram ­ âm. A. Đúng B. Sai Câu 13. Acid nalidixic (Negram) là kháng sinh thuộc nhĩm quinolon cho nên nĩ diệt được cả vi khuẩn Gram ­ âm và Gram ­ dương. A. Đúng B. Sai Câu 14. Ciprofloxacin là kháng sinh mới, phổ rộng, tác dụng mạnh, dùng để chữa bệnh nào cũng rất tốt A. Đúng B. Sai Câu 15. Viêm phổi khơng điển hình do Mycoplasma khơng điều trị được bằng cefotaxim. A. Đúng B. Sai Câu 16. Kháng sinh chọn hàng đầu để điều trị nhiễm trùng do liên cầu đường ruột (enterococci) là ampicilin. A. Đúng B. Sai Câu 17. Để tiêu diệt E. coli (ví dụ gây ỉa chảy hoặc nhiễm khuẩn máu) nên phối hợp ampicilin (hoặc amoxicilin) với cloramphenicol. A. Đúng B. Sai Câu 18. Gen đề kháng nằm trên R ­ plasmid cĩ thể lan truyền được giữa những vi khuẩn khác lồi (ví dụ từ vi khuẩn lỵ sang E. coli). A. Đúng B. Sai Câu 19. Aminoglycosid là kháng sinh phổ rộng nên nĩ diệt được cả vi khuẩn ưa khí và kỵ khí. A. Đúng B. Sai Câu 20. Clindamycin (và lincomycin) cĩ tác dụng trên cả vi khuẩn Gram ­ dương và vi khuẩn kỵ khí. 61
50. A. Đúng B. Sai 62
51. Chọn một đáp án đúng nhất trong số các câu A, B, C, D Câu 21. Vi khuẩn gây nhiễm khuẩn vết bỏng thường gặp là: A. Tụ cầu, liên cầu và phế cầu B. Tụ cầu vàng, trực khuẩn đường ruột và trực khuẩn mủ xanh C. Bacteroides và clostridium D. Cả A và B E. Cả A, B và C Câu 22. Căn nguyên gây viêm phổi mắc phải ở cộng đồng, hay gặp nhất là: A. Haemophilus influenzae và phế cầu B. Klebsiella và E. coli C. Mycoplasma và Chlamydia D. Cả A và B E. Cả A, B và C Câu 23. Nguồn gốc ngoại sinh gây nhiễm trùng bệnh viện là: A. Do nhân viên Y tế khơng thực hiện đầy đủ các nguyên tắc vơ trùng B. Do dụng cụ khám chữa bệnh khơng được tiệt trùng đúng kỹ thuật C. Do nước rửa tay cĩ vi sinh vật gây bệnh D. Cả A và B E. Cả A, B và C Câu 24. Căn nguyên gây nhiễm khuẩn phế quản, phổi ở người bệnh thở máy đã được dùng kháng sinh, thường là do: A. Trực khuẩn Gram ­ âm (Klebsiella, Enterobacter, trực khuẩn mủ xanh ) B. Tụ cầu vàng C. Phế cầu D. Cả A và B E. Cả A, B và C Câu 25. Trong vi hệ bình thường ở khoang miệng cĩ những vi khuẩn nào? A. Cả vi khuẩn ưa khí và kỵ khí B. Cả vi khuẩn Gram ­ dương và Gram ­ âm C. Cả cầu khuẩn, trực khuẩn và xoắn khuẩn D. Cả A và B E. Cả A, B và C Câu 26. Vi khuẩn thuộc vi hệ bình thường sẽ trở thành tác nhân gây bệnh khi cĩ cơ hội nào? A. Xâm nhập vào mơ B. Da hoặc niêm mạc bị tổn thương C. Lạc đường (ví dụ ở ruột vào gan) D. Cả A, B và C E. Chỉ A và B 63
52. Câu 27. Để khẳng định và xếp loại nhiễm khuẩn bệnh viện, ta phải dựa vào cơ sở của: A. Các bằng chứng lâm sàng B. Các kết quả xét nghiệm C. Phối hợp cả A và B D. Đã nhập viện 48 giờ E. Bệnh cảnh lâm sàng nặng lên Câu 28. Áp xe não sau chấn thương sọ não hoặc biến chứng sau phẫu thuật sọ não thường là một nhiễm trùng hỗn hợp (mixinfection) do: A. Tụ cầu và vi khuẩn Gram ­ âm B. Tụ cầu, trực khuẩn Gram ­ âm và vi khuẩn kỵ khí C. Phế cầu, Haemophilus và E. coli D. Phế cầu, Haemophilus và Neisseria Câu 29. Trong các trực khuẩn Gram ­ âm thường gây nhiễm trùng sau phẫu thuật đường tiêu hố, vi khuẩn nào là kỵ khí? A. Bacteroides B. Escherichia coli C. Enterobacter D. Proteus E. Klebsiella Câu 30. Trong những phát biểu sau về cầu khuẩn kỵ khí (CKKK) gây bệnh, tổ hợp nào là đúng nhất? 1. CKKK thuộc vi hệ bình thường ở người 2. CKKK gây bệnh thường gặp bao gồm cả Gram ­ âm và Gram ­ dương 3. Peptococci và Peptostreptococci là CKKK 4. CKKK cĩ nhiều ở âm đạo 5. CKKK cĩ thể phối hợp với các vi khuẩn ưa và kỵ khí khác gây nhiễm khuẩn huyết hậu sản A. Tổ hợp 1, 2, 3, 4 và 5 đúng B. Tổ hợp 1, 2, 4 và 5 đúng C. Tổ hợp 1, 3, 4 và 5 đúng D. Tổ hợp 1, 2, 3 và 5 đúng E. Tổ hợp 2, 3, 4 và 5 đúng Câu 31. Một cháu bé 7 tuổi bị nhiễm trùng vết thương mơ mềm nhẹ; cấy mủ cho kết quả là tụ cầu vàng và kháng sinh đồ cho kết quả nhạy cảm với: A. Tetracyclin B. Oxacilin C. Ciprofloxacin D. Cloramphenicol E. Cefotaxim Chọn KS nào là tốt nhất, biết rằng cháu bé khơng bị dị ứng với 5 KS trên. 64
53. Câu 32. Dùng kháng sinh nhiều lần và khơng đủ liều lượng sẽ làm cho: A. Một vài tế bào vi khuẩn đề kháng được chọn lọc, giữ lại B. Một số tế bào vi khuẩn đột biến do cảm ứng C. Một số tế bào vi khuẩn nhận được gen đề kháng D. Cả A và B E. Cả A, B và C Câu 33. Một cephalosporin cĩ tác dụng tốt nhất trên trực khuẩn mủ xanh là: A. Cefuroxim B. Ceftazidim C. Cefradin D. Cefotaxim E. Cefalothin Câu 34. Dùng kháng sinh hợp lý là: A. Chọn kháng sinh cĩ phổ tác dụng chọn lọc trên vi khuẩn gây bệnh B. Chọn kháng sinh khuếch tán tốt nhất đến ổ nhiễm khuẩn C. Phối hợp kháng sinh ngay từ đầu D. Cả A và B đúng E. Cả A, B và C đúng Câu 35. Nếu tụ cầu vàng kháng Methicilin (MRSA) thì kháng sinh đặc trị tốt nhất cho nĩ là: A. Vancomycin B. Cephalothin C. Cefotaxim D. Ceftazidim E. Polymyxin Câu 36. Penicilin nào khơng bị penicilinase phân huỷ? A. Penicilin G B. Penicilin V C. Oxacilin D. Ampicilin E. Amoxicilin Câu 37. Chất ức chế bêta­lactamase (ví dụ acid clavulanic) cĩ đặc điểm: A. Cĩ tác dụng kháng khuẩn như penicilin B. Cĩ tác dụng kháng khuẩn như cephalosporin C. Phối hợp với penicilin để làm bền vững tăng tác dụng D. Phối hợp với penicilin làm tăng phổ kháng khuẩn E. Phối hợp với penicilin để làm tăng khả năng thấm vào mơ. Câu 38. Những kháng sinh cĩ tác dụng tốt trên vi khuẩn kỵ khí là: A. Nhĩm penicilin và cephalosporin 65
54. B. Nhĩm lincomycin và clindamycin C. Nhĩm aminoglycosid D. Cả 3 nhĩm A, B và C E. Chỉ 2 nhĩm A và B Câu 39. Vi khuẩn trong bệnh viện đề kháng kháng sinh cao hơn vi khuẩn ở ngồi cộng đồng, vì: A. Vi khuẩn luơn được tiếp xúc với kháng sinh B. Vi khuẩn đề kháng lây lan từ bệnh nhân nọ sang bệnh nhân kia C. Vi khuẩn đề kháng lan truyền qua các dụng cụ thăm khám hoặc phương tiện điều trị (ví dụ máy thở ) D. Cả A và B đúng E. Cả A, B và C đều đúng Câu 40. Vì sao điều trị bệnh nhiễm khuẩn bằng kháng sinh cĩ thể bị thất bại? 1. Vì bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch hoặc dùng thuốc ức chế miễn dịch 2. Vì thuốc giả hoặc kém chất lượng 3. Vì chọn sai thuốc (sai phổ tác dụng trên vi khuẩn gây bệnh) 4. Vì tuần hồn ứ trệ nên kháng sinh khơng tới được ổ viêm 5. Vì kháng sinh khơng thấm tới được ổ viêm 6. Vì vi khuẩn cĩ gen kháng kháng sinh A. Các lý do 1, 2, 3, 4, 5, 6 đều đúng B. Các lý do 2, 3, 4, 5, 6 đúng C. Các lý do 2, 3, 4, 6 đúng D. Các lý do 1, 2, 3, 6 đúng Điền vào chỗ trống những từ hoặc cụm từ thích hợp Câu 41. Những quần thể vi sinh vật tồn tại trên da và niêm mạc các hốc tự nhiên (ví dụ họng, âm đạo) của cơ thể người bình thường gọi là . . . . . . . . . . . bình thường Câu 42. Nguồn gốc các căn nguyên gây nhiễm khuẩn bệnh viện là từ bên ngồi (mơi trường, dụng cụ thăm khám ) hoặc từ chính người bệnh Câu 43. Vi khuẩn hay gặp nhất gây viêm bàng quang (khơng biến chứng) mắc phải ở cộng đồng là Câu 44. Acinetobacter ­ một trong những tác nhân nguy hiểm gây viêm phổi do thở máy là vi khuẩn Gram ­ Câu 45. Các kháng sinh nhĩm bêta­lactam cĩ tác dụng ức chế sinh tổng hợp . của tế bào vi khuẩn. Câu 46. Vi khuẩn đang từ nhạy cảm trở nên đề kháng với kháng sinh (đang từ khơng cĩ trở thành cĩ gen đề kháng) là sự đề kháng thật, đĩ là hệ quả của một biến cố . Câu 47. Dưới áp lực của kháng sinh, cá thể đề kháng được . và phát triển thành dịng vi khuẩn đề kháng. Câu 48. Nếu chỉ cĩ một lồi vi khuẩn là căn nguyên gây bệnh thì phối hợp kháng sinh là nhằm mục đích làm tăng khả năng . 66