Chất vận chuyển oxy Perfluorocarbon và triển vọng phát triển hồng cầu nhân tạo

Nội dung text: Chất vận chuyển oxy Perfluorocarbon và triển vọng phát triển hồng cầu nhân tạo

1. Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 32, Số 2 (2016) 1-9 Chất vận chuyển oxy Perfluorocarbon và triển vọng phát triển hồng cầu nhân tạo Nguyễn Thị Thanh Thủy1, Trịnh Ngọc Dương2, Nguyễn Thị Thanh Bình2,*, Bùi Thanh Tùng2, Nguyễn Thanh Hải2 1Trường Đại học Dược Hà Nội, 13-15 Lê Thánh Tơng, Hồn Kiếm, Hà Nội, Việt Nam 2Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, 144 Xuân Thủy, Cầu Giấy, Hà Nội, Việt Nam Tĩm tắt Máu nhân tạo, hay cịn gọi là chất thay thế máu, là những dạng bào chế sử dụng các chất khác nhau, dùng để bù dịch và/hoặc vận chuyển khí oxy cũng như các khí khác trong hệ tuần hồn thay cho chức năng tự nhiên của máu. Với nhiều ưu điểm so với máu hiến tặng tự nhiên, nhiều hợp chất khác nhau cĩ nguồn gốc tổng hợp hĩa học hoặc sinh học đã được nghiên cứu để sử dụng cho mục đích này. Máu nhân tạo được chia thành hai nhĩm chính: Nhĩm bào chế từ perfluorocarbon (các phân tử hydrocarbon được flor hố) cĩ khả năng bắt giữ oxy ở mơi trường giàu oxy và nhả oxy ở mơi trường nghèo oxy; nhĩm cịn lại là các chất thay thế máusử dụng hemoblobin. Bài tổng quan này trình bày các tính chất lý hố, các dạng bào chế và các chế phẩm máu nhân tạo cĩ nguồn gốc perfluorocarbon đang được nghiên cứu đồng thời nêu các vấn đề gặp phải khi sử dụng các perfluorocarbon làm chất vận chuyển oxy trong cơ thể. Nhận ngày 26 tháng 9 năm 2015, Chỉnh sửa ngày 07 tháng 11 năm 2015, Chấp nhận đăng ngày 05 tháng 12 năm 2016 Từ khĩa: Perfluorocarbon, máu nhân tạo, chất thay thế máu, chất vận chuyển oxy. 1. Giới thiệu * tham gia vào hệ miễn dịch hay quá trình đơng máu. Máu nhân tạo được phát triển trên cơ sở Kể từ khi William Harvey lần đầu tiên mơ sử dụng các chất tổng hợp cĩ khả năng vận tả vịng tuần hồn cũng như tính chất và vai trị chuyển oxy được gọi chung là chất mang oxy. của máu vào năm 1616, các chế phẩm cĩ thể Chúng được chia thành hai nhĩm chính là nhĩm thay thế máu (máu nhân tạo) đã bắt đầu được perflurocarbon (PFC) và nhĩm dựa trên tìm kiếm và phát triển. Từ đầu thế kỉ 20, các hemoglobin (HBOC) [1]. Bài tổng quan này tập chế phẩm này thực sự nhận được nhiều quan trung giới thiệu nhĩm chất mang oxy thứ nhất. tâm và phát triển vì việc truyền máu cĩ nhu cầu cao, nguồn cung cấp máu cĩ hạn, và ẩn chứa nhiều nguy cơ khi truyền máu tự nhiên [1, 2]. 2. Cấu trúc và tính chất perflurocarbon Máu nhân tạo được định nghĩa là các sản phẩm dùng để thay thế máu thật nhằm bù dịch PFC tồn tại dưới dạng lỏng, được tổng hợp và/hoặc vận chuyển khí trong hệ tuần hồn [3]. tồn phần, cĩ cấu trúc giống hydrocarbon Theo, định nghĩa này, máu nhân tạo hiện nay nhưng các nguyên tử hydro (H) được thay thế chưa cĩ những vai trị khác của máu thật như bằng flor (F) hoặc flor và các halogen khác như ___ brom (Br), clor (Cl), chúng cĩ thể ở dạng mạch * Tác giả liên hệ. ĐT: 84-1687768293 Email: binhnguyen@vnu.edu.vn thẳng, mạch nhánh hoặc mạch vịng. PFC hiện 1
2. 2 N.T.T. Thủy và nnk. / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 32, Số 2 (2016) 1-9 được tổng hợp hồn tồn bằng các quá trình thấp (12-18 dyne/cm) [9]. Nhờ sự cĩ mặt của chọn lọc, cĩ hiệu suất cao và ít tạp chất cĩ thể các nguyên tử F mà tính chất lý hĩa của PFC rất gây độc [4]. Đây là lợi thế lớn của PFC so với đặc biệt so với các hydrocarbon tương ứng. các HBOC vì chúng cĩ thể dễ dàng được sản PFC cĩ thế ion hĩa cao nhưng rất khĩ bị phân xuất cơng nghiệp với chi phí rẻ, khơng phụ cực. Liên kết C-F (485 kJ/mol) là liên kết bền thuộc vào nguồn nguyên liệu sinh học [5, 6]. vững nhất được tìm thấy trong hĩa học hữu cơ. PFC được tổng hợp từ những năm 1920, nhưng Liên kết này cịn trở nên bền vững hơn nữa nếu mãi đến năm 1996, khả năng sử dụng như chất tiếp tục thế nguyên tử H bằng F (531 kJ/mol đối mang oxy mới được biết đến khi Clark và với nhĩm CF3 tận cùng) [6]. Tính trơ của PFC Gollan mơ tả thí nghiệm cho chuột thở trong cịn do lớp electron dày đặc của nguyên tử F PFC bão hồ oxy [7]. hình thành rào khơng gian cĩ tác dụng chắn, bảo vệ tránh khỏi sự tấn cơng của các tác nhân hĩa học. Quá trình flor hĩa làm tăng tính kỵ nước của PFC so với các hydrocarbon tương ứng, nhưng tương tác giữa các mạch lại giảm. Lực liên kết Van der Waals yếu cĩ thể là lí do giải thích một số đặc tính của PFC như hằng số điện mơi thấp [10], sức căng bề mặt thấp, chỉ số trải rộng cao, nhiệt độ nĩng chảy cao, áp suất hơi và khả năng hịa tan các khí cao [6]. 3. Nguyên lý sử dụng perfluorocarbon làm máu nhân tạo và ưu nhược điểm PFC cĩ khả năng hịa tan các chất khí vượt trội so với các chất lỏng khác. Độ tan của khí trong PFC phụ thuộc vào thể tích phân tử Hình 1. Chuột thở trong fluorocarbon lỏng (CO2>O2>N2) và tuân theo định luật Henry được bão hồ oxy [8]. [11]. Độ tan của O2 trong các PFC nằm trong khoảng 37,5 - 55,5 ml/100 ml [12]. Khi thay nguyên tửF bằng Br hoặc Cl, khả năng hịa tan O2 của PFC giảm [6]. Dựa vào khả năng hịa tan tốt các khí ở phổi và dễ dàng giải phĩng khí ở mơ, PFC cĩ thể được ứng dụng làm chất vận chuyển oxy thay thế hồng cầu. Tương tự như hồng cầu, PFC vận chuyển khí trong cơ thể theo sự chênh lệch gradient nồng độ [1]. PFC hịa tan một lượng lớn O2 tại phổi, nơi cĩ áp suất khí oxy riêng phần cao, rồi vận chuyển đến các mơ và giải phĩng O2 tại Hình 2. Cấu trúc một số perflurocarbon đang đây. Do tương tác giữa dung mơi và chất tan được thử nghiệm lâm sàng: (1) Perfluorodecalin yếu (tương tác vật lý) nên khả năng giải phĩng C10F18, (2) Triperfluoropropylaminel N(C3F7)3, O2 của PFC cao đến 90% trong khi của (3) C9NF17, (4) Perfluorobron C8F17Br, hemoglobin (cĩ tương tác hĩa học) là 25 - 30% (5) Dichloroperfluoro-n-octane C8F16Cl2 [6]. [6]. Tuy nhiên, trong điều kiện bình thường, PFC là các chất lỏng trong suốt, khơng nhũ tương PFC chỉ hịa tan được lượng O2 rất màu, khơng mùi, khơng tan trong nước, cĩ độ thấp so với hemoglobin nên thực tế trên lâm nhớt động học xấp xỉ nước, sức căng bề mặt sàng bệnh nhân phải thở khí chứa 70 - 100% O2
3. N.T.T. Thủy và nnk. / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 32, Số 2 (2016) 1-9 3 [13]. Theo chiều ngược lại, PFC vận chuyển 4. Bào chế các chế phẩm chứa perfluorocarbon CO2 từ các mơ và thải ra ngồi theo đường phổi. Siêu vi nhũ tương PFC (nano nhũ tương) PFC cĩ thể được bào chế dưới các dạng đặc cĩ diện tích bề mặt lớn, tạo điều kiện trao đổi biệt như nhũ tương,vi nhũ tương, nano nhũ tương, liposome. O2 và CO2 hiệu quả cao [14]. Ưu điểm của nhĩm chất vận chuyển oxy perfluorocarbon so Nhũ tương PFC cĩ thể được bào chế theo với máu thật được trình bày trong bảng 1. phương pháp đồng nhất hĩa sử dụng áp suất cao hoặc sĩng siêu âm. Tuy nhiên, siêu âm làm cho Bảng 1. Ưu điểm của máu nhân tạo perfluorocarbon PFC bị phá hủy một phần, giải phĩng ion F-, so với máu thật [1, 2, 11, 15] làm thay đổi cấu trúc của nhũ dịch và tăng nguy Máu thật Perfluorocarbon cơ gây độc [4]. Mặc dù PFC cĩ độ nhớt và sức Phải bảo quản lạnh, Bảo quản ở nhiệt độ căng bề mặt thấp, sự cĩ mặt của các chất nhũ thời gian bảo quản thường, thời gian bảo hĩa là cần thiết để giữ ổn định nhũ tương PFC ngắn (42 ngày) quản dài hơn, cĩ thể tới trong nước. Các chất nhũ hĩa đã được sử dụng một năm để bào chế nhũ tương PFC bao gồm: Pluronic Khả năng vận Khả năng vận chuyển F68 (copolymer oxyethylene-polypropylene), chuyển oxy giảm oxy khơng thay đổi theo phospholipid từ lịng đỏ trứng, các hợpchất flor theo thời gian thời gian hĩa (FA) hoặc bán flor hĩa (SFA). Mặc dù các Lượng máu hiến Khơng phụ thuộc vào chất diện hoạt khơng ion hĩa khơng ảnh hưởng tặng khơng đáp ứng nguồn hiến tặng đủ nhu cầu đến sự trao đổi oxy qua bề mặt dầu - nước của Nguy cơ lây truyền Tránh các bệnh truyền nhũ tương PFC nhưng lại cĩ thể là nguyên nhân các bệnh truyền nhiễm lây truyền qua gây độc cho cơ thể [17]. Pluronic F68 được sử nhiễm như HIV, đường máu do sản phẩm dụng trong nhũ tương PFC thế hệ 1, được cho viêm gan do virus, hồn tồn tinh sạch là nguyên nhân gây hoạt hĩa bổ thể kèm theo Cần cĩ sự tương Cĩ thể sử dụng cho mọi giảm bạch cầu, mặc dù các tác dụng khơng thích về nhĩm máu nhĩm máu mong muốn này cĩ thể đảo ngược và thường Hồng cầu thật Kích thước giọt vi nhũ khơng nghiêm trọng [18]. Tác dụng khơng khơng thể di chuyển tương PFC chỉ bằng mong muốn tương tự khơng cịn xuất hiện ở qua những mạch khoảng 1/40 của hồng nhũ tương PFC thế hệ 2, sử dụng phospholipid máu bị tắc cầu nên cĩ thể đến được những mơ mà hồng cầu làm chất nhũ hĩa [4, 18]. Hiện nay, các nhũ khơng thể tới khi mạch tương PFC thế hệ 3 sử dụng phối hợp máu bị tắc phospholipid và các FA hoặc SFA làm chất nhũ Chi phí cao Chi phí thấp hơn hĩa. Phối hợp các FA cĩ thể làm giảm sức căng bề mặt nước dầu xuống cịn vài dyn/cm, mức Trong cơ thể, các PFC khơng bị chuyển mà khơng một chất nhũ hĩa hydrogen nào đạt hĩa, chúng được thải trừ qua da và phổi ở dạng tới [10, 19]. Do hiệu quả nhũ hĩa cao nên nồng nguyên vẹn. Đây là một đặc điểm cĩ lợi của các độ của các chất này thấp hơn từ 10 - 100 lần các thuốc sử dụng trên người. Nĩi chung, các PFC chất diện hoạt thơng thường [10]. Các SFA cĩ từ 9 - 12 carbon cĩ tính chất thải trừ phù hợp được dùng làm chất diện hoạt ở nồng độ thấp vì [16]. Ví dụ, perfluorodecalin cĩ thời gian bán chúng dễ dàng tập trung ở bề mặt giữa hai thải khỏi vịng tuần hồn là 24 giờ và thải trừ tướng dầu/nước và trơ về mặt hĩa học [20]. khỏi cơ thể trong 8 - 9 ngày [12]. Các PFC chứa Nhờ phối hợp thêm các chất nhũ hĩa này mà ít hơn 9 carbon cĩ áp suất hơi quá cao, được nhũ tương thế hệ 3 cĩ nồng độ PFC đạt đến đến thải trừ quá nhanh và dễ gây tắc mạch do tạo 90% (w/v), kích thước khoảng 220 nm và ổn bọt khí. Ngược lại, các PFC vớinhiều hơn 12 định ít nhất 6 tháng ở nhiệt độ 40°C (điều kiện carbon cĩ áp suất hơi thấp, thải trừ rất chậm và lão hĩa cấp tốc) [4]. cĩ thể khơng thải trừ hồn tồn khỏi cơ thể Khác với nhũ tương, vi nhũ tương được được [12, 16]. hình thành tự phát bằng cách phối hợp chất diện
4. 4 N.T.T. Thủy và nnk. / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 32, Số 2 (2016) 1-9 hoạt với tỉ lệ thích hợp vào hỗn hợp dầu/nước hệ tăng lên và thời gian tuần hồn trong máu khơng trộn lẫn mà khơng cần lực phân tán[21]. giảm [22]. Tốc độ tăng kích thước của tiểu phân Do khơng phụ thuộc vào phương pháp bào chế nhũ tương phụ thuộc vào bản chất của PFC, đặc và khơng cần cung cấp năng lượng nên độ lặp biệt là khả năng khuếch tán, hịa tan của PFC lại của quá trình vi nhũ tương hĩa rất cao. Tuy trong nước và ngược lại [6, 19]. Nghiên cứu nhiên, để hình thành vi nhũ tương ổn định địi cho thấy nhũ tương Perfluorotributylamine ổn hỏi lượng lớn chất nhũ hĩa [10]. Nhũ tương định hơn nhiều so với nhũ tương Perfluorooctyl bromide (PFOB) cĩ ổn định cao, Perfluorodacelin trong cùng điều kiện bào chế kích thước tiểu phân nhỏ và phân bố hẹp được và bảo quản. Số lượng nguyên tử carbon nhiều bào chế bằng cách sử dụng các chất nhũ hĩa là hơn làm tăng tính kỵ nước của phân tử PFC cĩ phospholipid và SFA CnF2n+1CmH2m+1 (diblock thể là lý do chính giải thích sự ổn định này. Tuy FnHm). SFA được thêm vào với mục đích ổn nhiên tăng tính kỵ nước cũng đồng nghĩa kéo định lớp màng phân cách giữa hai pha dầu và dài thời gian thải trừ khỏi cơ thể. Điều này dẫn nước [13]. đến việc phải lựa chọn PFC vừa cĩ khả năng Hiện nay, hướng bào chế các chất vận chuyển tạo nhũ tương ổn định vừa cĩ thời gian bán thải oxy dưới các dạng: liposome, PEGylated mong muốn [19]. Một biện pháp đã được áp transfersome, dendrimer hoặc polymerosome dụng thành cơng để dung hịa hai yêu cầu trên đang thu hút được sự quan tâm của các nhà khoa là phối hợp các PFC với nhau. Phối hợp PFOB học do cĩ thể giúp hạn chế các tác dụng khơng với một lượng nhỏ Perfluorodecylbromide mong muốn (như độc tính với thận, hoạt hĩa phản (PFDB) giúp tạo ra nhũ tương với kích thước ứng miễn dịch, ) đồng thời tăng thời gian tuần giọt dưới 100 nm so với nhũ tương kích thước hồn và thời gian bảo quản [22]. Phối hợpcác 200 nm nếu chỉ sử dụng PFOB. PFDB cực kỳ diblock FnHm với phospholipid làm thay đổi đáng kị nước, cĩ tác dụng ức chế sự khuếch tán tiểu kể đặc tính lý hĩa của liposome [23, 24]. Chẳng phân PFC bằng cách làm giảm độ tan trong hạn như khi phối hợp FnHm với nước của pha dầu [27]. Sự khơng ổn định của phosphatidylserine, quá trình hình thành màng nhũ tương PFC cĩ thể đượcgiải thích dựa trên lipid kép cũng như tốc độ giải phĩng các chất bên định luật Ostwald - ripening [19]. trong giảm đáng kể so với chỉ cĩ phospholipid [25]. Độ ổn định của liposome ở 25°C tăng lên 5. Các nghiên cứu và ứng dụng đáng kể khi cĩ mặt F H E so với liposome chỉ 4 10 perfluorocarbon trong lâm sàng dùng dimyristoylphosphatidyl choline (DMPC). F4H10E cĩ tác dụng làm giảm tính thấm của màng Nhờ cĩ những đặc tính riêng biệt, PFC đã phospholipid, tăng độ bền nang hĩa, kéo dài t1/2 được nghiên cứu và ứng dụng trên lâm sàng với của liposome 16 lần so với liposome chỉ dùng nhiều chỉ định khác nhau. PFC cĩ thể dùng làm DMPC [24]. chất lỏng hơ hấp do cĩ tác dụng củng cố bão Khi nhắc tới các dạng bào chế thuốc thuộc hịa oxy trong tổn thương phổi cấp, cải thiện sự hệ phân tán với kích thước nano, các yếu tố cần kích ứng phổi và ức chế viêm phổi [6, 9], đưa quan tâm là kích thước, phân bố kích thước tiểu thuốc đến phổi với nồng độ cao (ví dụ các phân và điện thế bề mặt. Điện thế bề mặt tiểu kháng sinh) [10], chẩn đốn bằng tia X sử dụng phân được cho là cĩ ảnh hưởng đến tốc độ bị đặc tính từ của 19F-PFC, điều trị ung thư và bảo thực bào và tương tác giữa tiểu phân với tiểu quản các cơ quan nội tạng [4]. Tuy nhiên, cĩ cầu [26]. Sử dụng các polymer thân nước như thể thấy các ứng dụng làm chất vận chuyển O2 PEG để xử lý bề mặt là một cách phổ biến để trong phẫu thuật ngoại khoa, điều trị thiếu máu, kéo dài thời gian tồn tại của các tiểu phân trong mất máu thu hút được nhiều sự quan tâm hơn vịng tuần hồn. Bên cạnh đĩ, việc kiểm sốt cả. Nhiều chế phẩm từ PFC đã và đang được kích thước của tiểu phân rất quan trọng vì khi nghiên cứu và thử nghiệm ở các giai đoạn khác kích thước tiểu phân trên 300 nm, độc tính của nhau [6, 11, 28].
5. N.T.T. Thủy và nnk. / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 32, Số 2 (2016) 1-9 5 Bảng 2. Một số chế phẩm từ Perfluorocarbon đã và đang được thử nghiệm [29] Tên sản Giai đoạn Cơng ty Loại PFC Chỉ định phẩm nghiên cứu Fluosol Green Cross Perfluorodecaline và - Phẫu thuật thơng mạch Được cấp phép DA Corp., Osaka, Perfluorotripropylamine vành tại Mỹ (1989), Nhật Bản 20% (kl/tt) - Bổ trợ hĩa/xạ trị đã ngừng sản xuất Oxygent Alliance Perfluorooctylbromide - Pha lỗng máu trước phẫu Pha II/III, Pharmaceutical 90% (kl/tt) thuật, chống thiếu máu ngừng thử Corp., San - Bổ trợ hĩa/xạ trị nghiệm do độc Diego, CA, Mỹ tính trên não và tăng nguy cơ sốc - Nghiên cứu hình ảnh Đang tuyển fMRI chức năng của não tình nguyện đáp ứng với rTMS trong viên điều trị trầm cảm nặng Oxyfluor HemaGenPFC Perfluorodichlorooctane Pha lỗng máu trước phẫu Pha I/II Inc.,St Louis, thuật, chống thiếu máu MO, Mỹ Oncosol Sierra Ventures, Perfluorophenanthrene Bổ trợ hĩa/xạ trị Pha I Menlo Park, CA, Mỹ S-9156 Sonus Corp., Dodecafluoropentane * Tiền lâm sàng Seattle, WA, Mỹ Perftoran Perftoran, St. Perfluorodecalin và - Chống thiếu máu Được cấp phép Petersburg, Nga Perfluoromethyl - Bảo quản cơ quan nội tại Nga (1996) cyclohexylpiperidine tạng trong phẫu thuật Oxyflour HemaGen, St. Perfluorodichlorooctane * Tiền lâm sàng Louis, MO, Mỹ 40% (kl/tt) Oxycyte Oxygen F-tertbutylcyclohexane - Ngăn thiếu oxy mơ trong Pha II Biotherapeutics phẫu thuật tạo hình hoặc Inc., NC, Mỹ phẫu thuật tim - Tăng lượng oxy đến não Pha II, một số cho bệnh nhân bị tổn đã kết thúc thương não trầm trọng L *: Khơng cĩ thơng tin Perftoran cho thấy tác dụng tăng nồng độ oxy Fluosol DA 20 là nhũ tương PFC đầu tiên bão hịa, giảm tổn thương do thiếu máu hoặc được cấp phép lưu hành với chỉ định dùng trong thiếu oxy và cải thiện động học của máu. Tuy phẫu thuật mạch vành [2]. Tuy nhiên, fluosol đã nhiên, nhiều dữ liệu lâm sàng chi tiết, bao gồm bị ngừng sản xuất khơng chỉ bởi tác dụng điều cả liều dùng chưa rõ ràng [28, 33]. trị hạn chế mà cịn do gây nhiều tác dụng phụ, Oxyfluor là sản phẩm được nghiên cứu với đặc biệt nguy cơ gặp các biến chứng nghiêm chỉ định làm giảm tắc nghẽn mạch gây tổn trọng như phù phổi, suy tim tắc nghẽn với nguy thương thần kinh trong phẫu thuật ngồi tim cơ tử vong cao [30-32]. phổi [11]. Trong một nghiên cứu tiền lâm sàng, Perftoran đã được cho phép sử dùng tại Nga Oxyfluor cho thấy tác dụng cải thiện mức oxy từ 1996 và tới trước năm 2000, sản phẩm đã bão hịa tại mơ và tổng lượng oxy tiêu thụ của được dùng trên 2.000 bệnh nhân cho rất nhiều cơ thể [13]. Hiện chưa cĩ thơng tin thử lâm các trường hợp lâm sàng khác nhau [28]. sàng của oxyfluor.
6. 6 N.T.T. Thủy và nnk. / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 32, Số 2 (2016) 1-9 Oxygent (perflubron) là nhũ tương thế hệ 2 do sai sĩt trong protocol nghiên cứu chứ khơng được nghiên cứu dùng để pha lỗng máu tiền phải là do thuốc [39]. Một số tác dụng khơng phẫu thuật [11]. Oxygent sử dùng chất nhũ hĩa mong muốn đã tìm được nguyên nhân, nhưng phospholipid, cĩ ưu điểm là thời gian tuần hồn nĩi chung đa số cĩ cơ chế chưa rõ ràng. PFC bị trong máu dài (t1/2 = 9h) trong khi thời gian lưu bắt giữ ở hệ thống lưới nội mơ trước khi thải trong cơ thể ngắn (4 ngày) [28]. Các nghiên cứu trừ, do đĩ cĩ thể gây quá tải, tăng men gan, làm tiền lâm sàng và lâm sàng cho thấy oxygent ở gan lách to [2]. PFC làm giảm chức năng của liều tương đối thấp (1,35 g/kg) cĩ thể cung cấp bạch cầu trung tính nhưng lại hoạt hố đại thực đủ oxy cho cơ thể người và động vật trong điều bào và bạch cầu đơn nhân giải phĩng các chất kiện giảm hemoglobin do chảy máu [34, 35]. trung gian hĩa học như prostaglandin, cytokine, Trong một nghiên cứu pha III tại Châu Âu, endopreoxide. Đây cĩ thể là nguyên nhân dẫn oxygent phối hợp pha lỗng máu đẳng thể tích đến các tác dụng khơng mong muốn như đau (Acute Normovolemic Hemodilution) giúp đầu, sốt, rét run, nơn mửa và đau lưng trên các giảm truyền máu ngồi cũng như giảm số đơn thử nghiệm lâm sàng. PFC làm thay đổi bề mặt vị máu phải truyền ở bệnh nhân thực hiện phẫu tiểu cầu, tăng mức thanh thải, gây giảm số thuật ngồi tim. Tuy nhiên, PFC cĩ xu hướng lượng tiểu cầu (cĩ thể tới 40%). PFC cịn cĩ thể làm tăng nguy cơ gặp các biến cố bất lợi và tỉ lệ kéo dài thời gian tác dụng của một số thuốc bao tử vong ở nhĩm dùng oxygent cao gấp đơi so gồm các barbiturate [15]. với nhĩm chứng [36]. Đây cĩ thể là lý do các thử nghiệm lâm sàng trên oxygent đã buộc phải 7. Triển vọng tương lai dừng lại. Oxycyte là nhũ tương PFC thế hệ 3, cĩ kích Cùng với các HBOC, các chế phẩm từ PFC thước tiểu phân 150-300 nm của perfluoro (tert- với hiệu quả trị liệu cao và an tồn được mong butylcyclohexane) trong mơi trường đệm trung đợi sẽ sớm cĩ ứng dụng rộng rãi trên lâm sàng. tính, đẳng trương [37]. Sau khi hồn thành pha I Để làm được điều nàycần phải vượt qua nhiều và IIa tại Mỹ, oxycyte được tiếp tụcthử lâm khĩ khăn và thử thách. Thứ nhất, thời gian bán sàng pha IIb trên đối tượng bệnh nhân chấn thải ngắn và khả năng mang oxy tỷ lệ với áp thương sọ não ở Châu Âu. Tuy nhiên nghiên suất riêng phần của khí đã làm cho ứng dụng cứu đã bị ngừng lại vào năm 2014 [38]. của PFC chỉ hạn chế trong những trường hợp cần cung cấp oxy trong thời gian ngắn, tại 6. Tác dụng khơng mong muốn những nơi cĩ nguồn cung cấp oxy [40]. Thứ hai, cần áp dụng các kỹ thuật bào chế hiện đại PFC gây ra các tác dụng khơng mong muốn để tăng nồng độ PFC trong nhũ tương, hạn chế trên lâm sàng ở những mức độ khác nhau, đây tác dụng khơng mong muốn (đặc biệt các biến là một trong những trở ngại chính trong việc cố nghiêm trọng như giảm tiểu cầu, đột quỵ), ứng dụng rộng rãi PFC. Điểm qua một số chế kéo dài thời gian tuần hồn trong máu đồng thời phẩm PFC cĩ thể thấy hiện chưa cĩ một chế giảm thời gian tồn lưu trong cơ thể, tăng độ bền phẩm nào được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng, của chế phẩm. Thứ ba, thiết kế thí nghiệm đánh trừ perftoran được dùng tại Nga. giá khả năng vận chuyển oxy hoặc đánh giá PFC thường khơng gây tác dụng khơng mức độ điều trị thành cơng, các vấn đề đạo đức mong muốn trên tiền lâm sàng hoặc các pha đầu trong lâm sàng cần phải được nghiên cứu, cải lâm sàng nhưng các tác dụng khơng mong thiện, từ đĩ thu thập được những thơng tin lâm muốn nghiêm trọng như sốc, giảm tiểu cầu xuất sàng hữu ích [1]. hiện ở pha II hoặc pha III dẫn tới nhiều nghiên Hiện nay PFC đang được nghiên cứu với cứu lâm sàng bắt buộc phải dừng lại [28]. Tuy những cách tiếp cận mới đáng chú ý. Nghiên nhiên cũng khơng loại trừ nguyên nhân khiến cứu bước đầu cho thấy tác dụng hiệp đồng khi một số nghiên cứu phải dừng lại giữa chừng là phối hợp cả hai dạng vận chuyển oxy PFC và
7. N.T.T. Thủy và nnk. / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 32, Số 2 (2016) 1-9 7 HBOC [41]. Nhũ dịch PFC đang được nghiên [9] Tawfic QA, Kausalya R. Liquid ventilation. cứu ứng dụng với các mục đích khác như chẩn Oman Med J. 2011; 26(1): 4-9. đốn hình ảnh MRI và siêu âm [39]. Các dạng [10] Krafft MP. Fluorocarbons and fluorinated amphiphiles in drug delivery and biomedical bào chế như nhũ tương nước/PFC, dầu/PFC, research. Adv Drug Deliv Rev. 2001; 47(2): dầu/PFC/nước cĩ thể phát triển thành hệ vận 209-28. chuyển cả thuốc thân dầu và thân nước tới phổi [11] Frietsch T, Lenz C, Waschke KF. Artificial một cách đồng đều, lặp lại và cĩ kiểm sốt [10]. oxygen carriers. Eur J Anaesthesiol. 1998; Một số nghiên cứu sử dụng tiểu phân nano chứa 15(05): 571-84. PFC như là tá dược mang oxy nhằm chống ung [12] Spiess BD. Perfluorocarbon emulsions: one approach to intravenous artificial respiratory thư kháng điều trị trong điều kiện thiếu oxy gas transport. Int Anesthesiol Clin. 1995; (hypoxia-associated cancer therapeutic 33(1): 103-14. resistance) [42, 43]. Khơng chỉ ứng dụng để vận [13] Kobayashi K, Tsuchida E, Horinouchi H. chuyển O2 và CO2, các PFC cũng cĩ thể được Artificial oxygen carrier: its front line. Rev dùng trong điều trị bệnh khí ép khi lặn biển [12]. Inst Med Trop, Paulo. 2005; 47(1). Hy vọng các nghiên cứu về PFC sẽ sớm thu [14] Paxian M, Keller SA, Huynh TT, Clemens được những kết quả đột phá, đem lại những ứng MG. Perflubron emulsion improves hepatic microvascular integrity and mitochondrial dụng hữu ích cho nhân loại. redox state after hemorrhagic shock. Shock. 2003; 20(5): 449-57. [15] Schubert A. Current Artificial Oxygen Tài liệu tham khảo Carriers and Their Potential Role in the Management of Hemorrhage. J Trauma. 2008; 18(1): 86-93. [1] Shalini S. A Review On Artificial Blood. Int J [16] Clark Jr LC, Moore RE. Selecting Pharm Pract Drug Res, 2(1) (2012) 8. perfluorocarbon compounds for synthetic [2] Henkel-Hanke T, Oleck M. Artificial oxygen blood. Google Patents; 1981. carriers: a current review. AANA J. 75(3) [17] Ju L-K, Lee JF, Armiger WB. Effect of the (2007) 205. interfacial surfactant layer on oxygen transfer [3] Amberson WR, Flexner J, Steggerda FR, through the oil/water phase boundary in Mulder AG, Tendler MJ, Pankratz DS, et al. perfluorocarbon emulsions. Biotechnol - On the use of ringer locke solutions Bioeng. 1991; 37(6): 505-11. containing hemoglobin as a substitute for [18] Geycr RP. Perfluorochemicals as oxygen normal blood in mammals. J Cell Comp transport vehicles. Biomater Artif Cells Artif Physiol, 5(3) (1934) 359. Organs. 1988; 16(1-3): 31–49. [4] Remy B, Deby-Dupont G, Lamy M. Red [19] Kabalnov AS, Shchukin ED. Ostwald ripening blood cell substitutes: fluorocarbon emulsions theory: applications to fluorocarbon emulsion and haemoglobin solutions. Br Med Bull. stability. Adv Colloid Interface Sci. 1992; 38: 1999;55(1): 277-98. 69-97. [5] Kjellstrưm BT. Blood substitutes: where do [20] Meinert H, Knoblich A. The use of we stand today? J Intern Med. semifluorinated alkanes in blood-substitutes. 2003;253(5):495-7. Biomater Artif Cells Immobilization [6] Gomes L, Gomes ER. Perfluorocarbons Biotechnol. 1993; 21(5): 583-95. compounds used as oxygen carriers: from [21] Lattes A, Rico-Lattes I. Microemulsions of liquid ventilation to blood substitutes. Rev perfluorinated and semifluorinated Fac Ciênc Sẳde. 2007; (4). compounds. Artif Cells Blood Substit [7] Clark LC, Gollan F. Survival of mammals Biotechnol. 1994; 22(4): 1007-18. breathing organic liquids equilibrated with [22] Sharma A, Arora S, Grewal P, Dhillon V, oxygen at atmospheric pressure. Science. Kumar V. Recent innovations in delivery of 1966;152(3730): 1755-6. artificial blood substitute: a review. Int J App [8] Oxygenated Water [Internet]. MU Science blog. Pharm. 2011; 3(2): 1-5. 2010 [cited 2016 Oct 27]. Available from: [23] Schmutz M, Michels B, Marie P, Krafft MP. Fluorinated vesicles made from combinations .com/page/7/ of phospholipids and semifluorinated alkanes.
8. 8 N.T.T. Thủy và nnk. / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 32, Số 2 (2016) 1-9 Direct experimental evidence of the location Agric Sci Vet Med Cluj-Napoca Vet Med. of the semifluorinated alkane within the 2008; 65(2): 31-6. bilayer. Langmuir. 2003; 19(12): 4889-94. [34] Keipert PE. Use of OxygentTM, a [24] Trevino L, Frézard F, Rolland JP, Postel M, perfluorochemical-based oxygen carrier, as an Riess JG. Novel liposome systems based on alternative to intraoperative blood transfusion. the incorporation of (perfluoroalkyl) alkenes Artif Cells Blood Substit Biotechnol. 1995; (FmHnE) into the bilayer of phospholipid 23(3): 381-94. liposomes. Colloids Surf Physicochem Eng [35] Wahr JA, Trouwborst A, Spence RK, Henny Asp. 1994; 88(2-3): 223-33. CP, Cernaianu AC, Graziano GP, et al. A pilot [25] Ferro Y, Krafft MP. Incorporation of semi- study of the effects of a perflubron emulsion, fluorinated alkanes in the bilayer of small AF 0104, on mixed venous oxygen tension in unilamellar vesicles of phosphatidylserine: anesthetized surgical patients. Anesth Analg. impact on fusion kinetics. Biochim Biophys 1996; 82(1): 103-7. Acta BBA-Mol Cell Biol Lipids, 2002; [36] Spahn DR, Waschke KF, Standl T, Motsch J, 1581(1): 11-20. Van Huynegem L, Welte M, et al. Use of [26] Virginia R. The risks of blood transfusions Perflubron Emulsion to Decrease Allogeneic and the shortage of supply leads to the quest Blood Transfusion in High-blood-loss Non- for blood substitutes. AANA J. 2004;72(5): Cardiac SurgeryResults of a European Phase 3 359-64. Study. J Am Soc Anesthesiol. 2002; 97(6): [27] Weers JG, Ni Y, Tarara TE, Pelura TJ, 1338-49. Arlauskas RA. The effect of molecular [37] Ward KR, Spiess B. Novel combinatorial diffusion on initial particle size distributions approaches to enhancing oxygen transport to in phospholipid-stabilized fluorocarbon tissues. Google Patents; 2009. emulsions. Colloids Surf Physicochem Eng [38] Oxygen Biotherapeutics Announces Halt of Asp. 1994; 84(1): 81-7. Oxycyte Phase IIb Traumatic Brain Injury [28] Kim HW, Greenburg AG. Artificial oxygen Trial [Internet]. 2014 [cited 2016 Oct 27]. carriers as red blood cell substitutes: a Available from: selected review and current status. Artif Organs. 2004; 28(9): 813-28. 40911006403/en/Oxygen-Biotherapeutics- [29] National Institutes of Health Clinical Trials Announces-Halt-Oxycyte-Phase-IIb (US). ClinicalTrial.gov [Internet]. [cited 2016 [39] Krafft MP, Chittofrati A, Riess JG. Emulsions Oct 27]. Available from: and microemulsions with a fluorocarbon phase. Curr Opin Colloid Interface Sci. 2003; [30] Gould SA, Rosen AL, Sehgal LR, Sehgal HL, 8(3): 251-8. Langdale LA, Krause LM, et al. Fluosol-DA [40] Scott MG, Kucik DF, Goodnough LT, Monk as a red-cell substitute in acute anemia. N TG. Blood substitutes: evolution and future Engl J Med. 1986; 314(26): 1653-6. applications. Clin Chem. 1997; 43(9): [31] Vercellotti GM, Hammerschmidt DE, 1724-31. Craddock PR, Jacob HS. Activation of plasma [41] Chen G, Palmer AF. Mixtures of hemoglobin - complement by perfluorocarbon artificial based oxygen carriers and perfluorocarbons blood: probable mechanism of adverse exhibit a synergistic effect in oxygenating pulmonary reactions in treated patients and hepatic hollow fiber bioreactors. Biotechnol rationale for corticosteroids prophylaxis. Bioeng. 2010; 105(3): 534-42. Blood. 1982; 59(6): 1299-304. [42] Cheng Y, Cheng H, Jiang C, Qiu X, Wang K, [32] Wall TC, Califf RM, Blankenship J, Talley Huan W, et al. Perfluorocarbon nanoparticles JD, Tannenbaum M, Schwaiger M, et al. enhance reactive oxygen levels and tumour Intravenous Fluosol in the treatment of acute growth inhibition in photodynamic therapy. myocardial infarction. Results of the Nat Commun. 2015; 6:1-8. Thrombolysis and Angioplasty in Myocardial [43] Song G, Liang C, Yi X, Zhao Q, Cheng L, Infarction 9 Trial. TAMI 9 Research Group. Yang K, et al. Perfluorocarbon - oaded Circulation. 1994; 90(1): 114-20. Hollow Bi2Se3 Nanoparticles for Timely [33] Ordodi V, Popa IM, Bolte S. Comparative Supply of Oxygen under Near‐Infrared Light study regarding the influence of Perftoran- to Enhance the Radiotherapy of Cancer. Adv HSS association on blood gases parameters in Mater. 2016; 28: 2716-23. rat model of haemoragic shock. Bull Univ
9. N.T.T. Thủy và nnk. / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 32, Số 2 (2016) 1-9 9 Perfluorocarbon-Based Artificial Blood Nguyen Thi Thanh Thuy1, Trinh Ngoc Duong2, Nguyen Thi Thanh Binh2, Bui Thanh Tung2, Nguyen Thanh Hai2 1Hanoi University of Pharmacy, 13-15 Le Thanh Tong, Hoan Kiem, Hanoi, Vietnam 2VNU School of Medicine and Pharmacy, 144 Xuan Thuy, Cau Giay, Hanoi, Vietnam Abstract: Artificial bloods, also calledblood substitutes, are compounds used to fill fluid volume and/or carry oxygen and other blood gases in the cardiovascular system. With many advantages compared to donated blood, various compounds synthesized by chemical or biological methods have been investigated for this purpose. Artificial bloods are categorized in two main groups. The first one is composed of perfluorocarbon-based substances. These fluorinated hydrocarbon molecules are capable of physically dissolving a large amount of oxygenin oxygen-rich environment and releasing oxygen in oxygen-poor environment. The other group is hemoglobin-based blood substitute. This review presents the physico-chemical properties, dosage formsof perfluorocarbon-based artificial bloods. The clinical problems encountered when using perfluorocarbons as oxygen carriers are also discussed. Keywords: Perfluorocarbon-based, artificial blood, blood substitute, oxygen carrier.