Bài giảng Thuốc sử dụng trong hoá trị liệu

163 trang phuongnguyen 10900

Download

Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Bài giảng Thuốc sử dụng trong hoá trị liệu", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

bai_giang_thuoc_su_dung_trong_hoa_tri_lieu.ppt

Nội dung text: Bài giảng Thuốc sử dụng trong hoá trị liệu

THUỐC SỬ DỤNG TRONG HOÁ TRỊ LIỆU ❑ Thuốc kháng sinh. ❑ Thuốc trị bệnh lao. ❑ Thuốc trị bệnh phong. ❑ Thuốc kháng nấm. ❑ Thuốc phòng ngừa và trị nhiễm virus. ✓ Thuốc trị nhiễm Herpes (HSV) và nhiễm VSV. ✓ Thuốc trị nhiễm HIV/AIDS. ✓ Thuốc trị viêm gan. ❑ Thuốc trị sốt rét. ❑ Thuốc trị lỵ amib. ❑ Thuốc trị giun sán. ❑ Thuốc trị ung thư. 1
KHÁNG SINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ Khoa Dược Bộ môn Dược lý 2
MỤC TIÊU BÀI GIẢNG Sau bài học này, sinh viên có thể: ❑ Liệt kê được các nhóm thuốc kháng sinh chủ yếu. ❑ Trình bày được các cơ chế tác động chính của thuốc. ❑ Hiểu được nguyên nhân, các dạng và cơ chế đề kháng thuốc của vi khuẩn. ❑ Biết được độc tính và các tác dụng phụ của các nhóm kháng sinh quan trọng. ❑ Trình bày được nguyên tắc cách sử dụng an toàn, hợp lý các kháng sinh thông dụng. 3
Tài liệu tham khảo 4
I. ĐẠI CƯƠNG LỊCH SỬ PHÁT MINH Antony van Louis Pasteur Alexander Fleming Leeuwenhoek (1822-1895) (1881-1955) (1632-1723) 5
I. ĐỊNH NGHĨA Kháng sinh là những chất xuất xứ từ những sinh thể như vi khuẩn, nấm, Actinomycetes hoặc do bán tổng hợp hay tổng hợp được. Hệ số trị liệu của kháng sinh rất cao, có khả năng ngăn chặn một vài diễn tiến trong quá trình sống của một số vi khuẩn, vi sinh vật, sinh vật đa bào ngay ở liều lượng nhỏ, và với liều lớn hơn cũng không hoặc ít gây hại đến tế bào người sử dụng. 6
I. ĐỊNH NGHĨA Khả năng ngăn chặn quá trình sống của vi khuẩn thể hiện: ➢ Tính kiềm khuẩn (Bacteriostatic): Kháng sinh chỉ ức chế tạm thời sự phát triển của vi khuẩn. Nếu ngừng thuốc, vi khuẩn có thể phát triển trở lại, gây nhiễm trùng tái phát. ➢ Tính diệt khuẩn (Bactercidal): Kháng sinh gắn vào các vị trí tác động của nó trên tế bào vi khuẩn và tiêu diệt chúng. Khái niệm về tác dụng kiềm khuẩn và diệt khuẩn giúp sử dụng đúng kháng sinh: - Trong nhiễm trùng nhẹ: Kháng sinh kiềm khuẩn. - Trong nhiễm trùng nặng: Kháng sinh diệt khuẩn. Tuy nhiên sự phân loại này chỉ mang tính tương đối. 7
I. ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh ➢ Phổ kháng khuẩn: Do kháng sinh có tác dụng theo cơ chế đặc hiệu nên mỗi kháng sinh chỉ có tác động trên một số chủng vi khuẩn nhất định, gọi là phổ kháng khuẩn của kháng sinh. 8
I. ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh ➢ Phổ kháng khuẩn: Vi khuẩn nhạy cảm với kháng sinh A và E, đề kháng với kháng sinh C và D; có một sự đề kháng trung bình với kháng sinh B 9
I. ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh ➢ Vi khuẩn Gr(+) và Gr(-) Hans Christian Joachim Gram (1853 – 1938) Staphylococcus aureus Escherichia coli 10
I. ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh ➢ Phổ kháng khuẩn: 11
I. ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh ➢ Phổ kháng khuẩn: ✓ Phổ kháng khuẩn hẹp. ✓ Phổ kháng khuẩn rộng. 12
I. ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh ➢ Nồng độ kiềm khuẩn tối thiểu hay MIC (Minimal Inhibitory Concentration): nồng độ tối thiểu của kháng sinh cần có để ngăn chặn sự tăng trưởng của vi khuẩn trong 18-24 giờ. ➢ Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu hay MBC (Minimal Bactericidal Concentration): nồng độ cần có của kháng sinh khử trùng môi trường hoặc làm suy giảm đi 99,9% số lượng vi khuẩn. MBC Tỷ lệ = MIC Nếu tỷ lệ này >4: là kiềm khuẩn. Nếu tỷ lệ này ≈1: là diệt khuẩn. 13
I. ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh Thông thường MBC = 2-8 lần MIC. Các kháng sinh diệt khuẩn có MBC gần với MIC và dễ đạt nồng độ bằng MBC trong huyết tương, như PNC, cephalosporin, aminoglycosid, Cáùc kháng sinh kiềm khuẩn có MBC> MIC và khó đạt được nồng độ bằng MBC trong huyết tương, như tetracyclin, chloramphenicol, macrolid, 14
I. ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh ➢ Sự nhạy cảm: Vi khuẩn nhạy cảm với một kháng sinh khi vi khuẩn đó bị diệt ở liều và đường dùng thông thường. Nồng độ kháng sinh/huyết tương > MIC. ➢ Sự kháng thuốc (Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn): Nồng độ an toàn của kháng sinh/huyết tương (mcg/ml) << MIC. 15
I. ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh ➢Tỷ số diệt khuẩn: Là thước đo hiệu lực kháng sinh in vivo; giúp xác định khả năng diệt khuẩn của một loại kháng sinh tại nồng độ đỉnh trong huyết tương và trong suốt thời gian cách liều. Nồng độ thuốc trong huyết tương (mcg/ml) Tỷ số diệt khuẩn = Nồng độ ức chế tối thiểu (mcg/ml) Tỷ số diệt khuẩn lớn hơn hoặc bằng 2 được xem là giá trị mong đợi và dự đoán có thể loại trừ hết vi khuẩn trong trị liệu lâm sàng. 16
I. ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh ➢Tỷ số diệt khuẩn MIC trung bình của cephalothin trên S. aureus là 0,5 mcg/ml và của cefazolin là 1,0 mcg/ml. Như vậy cephalothin có hoạt tính trên S.aureus gấp 2 lần cefazolin. Trên thực tế, Cmax/huyết thanh của cephalothin sau một liều 2g là khoảng 100mcg/ml. Tỷ số diệt khuẩn của thuốc trên S.aureus sẽ là 100/0,5 = 200. Khi IV liều 1g cefazolin, Cmax/huyết thanh của thuốc khoảng 200mcg/ml. Tỷ số diệt khuẩn của cefazolin là 200/1 = 200. Như vậy tỷ số diệt khuẩn của 2 thuốc tương tự nhau. Do nồng độ cao hơn trong máu của cefazolin đã bù trừ vào MIC90 của thuốc cao hơn MIC90 của cephalothin. 17
I. ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh ➢Độc tính chọn lọc: Là độc tính làm tổn hại đến quá trình tổng hợp hoặc chuyển hóa của vi sinh vật gây bệnh mà tế bào động vật có thể dung nhận được. 18
II. PHÂN LOẠI KHÁNG SINH (Theo cấu trúc hóa học) 1. Nhóm BETA-LACTAM: 1.1. Phân nhóm Penicillin. 1.1.1. Benzylpenicillin: PNC G, procain-PNC, Benzathine-PNC 1.1.2. Phenoxypenicillin: PNC V 1.1.3. PNC kháng penicillinase (chống tụ cầu): Oxacillin, Cloxacillin Dicloxacillin, Methicillin, Nafcillin 1.1.4. AminoPNC: Ampicillin, Amoxicillin, bacampicillin, Methampicillin 1.1.5. CarboxyPNC: Carbenicillin, Ticarcillin 1.1.6. UreidoPNC :Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin 1.1.7. Carbapenem: Imipenem, Ertapenem, meropenem. 1.1.8. Monobactam: Aztreonam. 1.1.9. Ức chế beta-lactamase: Acid clavulanic, Sulbactam 19
II. PHÂN LOẠI KHÁNG SINH Theo cấu trúc hóa học 1. Nhóm BETA-LACTAM: 1.2. Phân nhóm Cephalosporin: 1.2.1. Thế hệ 1: Cephalothin, Cephalexin, Cephaloridin, Cefatrizin, Cefapirin, Cefadroxil. 1.2.2. Thế hệ 2: Cefuroxime, Cefuroxime acetyl, Cefamandole, Cefoxitin, Cefotetan, Cefmetazole. 1.2.3. Thế hệ 3: Cefotaxime, Cefoperazone, Ceftriaxone, Ceftizoxime, Moxalactam, Ceftazidime, Cefixime, Latamoxef. 1.2.4. Thế hệ 4: Cefpirome (Cefron), cefepim (Axepim). 20
II. PHÂN LOẠI KHÁNG SINH Theo cấu trúc hóa học 2. Nhóm AMINOGLYCOSIDE (AMINOSIDE): Streptomycin, Gentamicin, Tobramycin, Amikacin, Netilmicin, Framycetin, Neomycin, Sisomicin, Paromomycin, Kanamycin, Dibekacin, Spectinomycin. 3. Nhóm PHENICOL: Chloramphenicol, Thiamphenicol 4. Nhóm LINCOSAMIDE: Lincomycin, Clindamycin. 21
II. PHÂN LOẠI KHÁNG SINH Theo cấu trúc hóa học 5. Nhóm MACROLIDE: Erythromycin, Oleandomycin, Spiramycin, Josamycin, Azithromycin, Roxithromycin, Clarithromycin. 6. Nhóm TETRACYCLINE: Tetracycline, Oxytetracycline, Methacycline, Doxycycline, Minocycline. 7. Nhóm kháng sinh chống nấm: Nystatin, Amphotericin B, Griseofulvin, Flucytosine, Ketoconazole, Miconazole, Fluconazole, Clotrimazole 22
II. PHÂN LOẠI KHÁNG SINH Theo cấu trúc hóa học 8. Các nhóm khác : 8.1. Các QUINOLONE: 1.1. Kinh điển: Flumequin, Acid nalidixic, Acid oxolinic, Acid pipemidic 1.2. Thế hệ 2 (Fluoroquinolone): Norfloxacin, Ofloxacin, Enoxacin, Ciprofloxacin, Rosoxacin, Lomefloxacin, Sparfloxacin. 8.2. Các NITROIMIDAZOLE: Metronidazole, Ornidazole, Secnidazole, Trinidazole, Ternidazole. 23
II. PHÂN LOẠI KHÁNG SINH Theo cấu trúc hóa học 8. Các nhóm khác : 8.3. Các dẫn xuất của SULFANILAMIDE (Sulfamide, sulfonamide): 8.3.1. Thải nhanh: Sulfafurazol, Sulfamethizol 8.3.2. Thải trung bình: Sulfadiazine, Sulfamethopyrazin, Sulfamethoxazole (trong co-trimoxazole) 8.3.3. Thải chậm: Sulfadimetoxine, Sulfamethoxydiazin, Sulfamethoxypyridazin. 8.3.4. Thải rất chậm: Sulfadoxine (trong Fansidar) 8.3.5. Ít hấp thu khi uống: Sulfaguanidin, Phtalylsulfathiazole, Sulfasalazin. 8.3.6. Dùng ngoài: Sulfanilamid, Sulfacetamid. 24
II. PHÂN LOẠI KHÁNG SINH Theo cấu trúc hóa học 8. Các nhóm khác : 8.4. Các GLYCOPEPTIDE: Vancomycin, Teioplanin, Bacitracin. 8.5. Các NITROFURAN: Nitrofurantoin, Nifuroxazid, Nifuzid. 8.6. POLYMYXIN B và COLISTIN. 25
II. PHÂN LOẠI KHÁNG SINH Theo cơ chế tác động a. Nhóm ức chế sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn: Các Penicillin và Cephalosporin, Cycloserin, Vancomycin và Bacitracin. b. Nhóm tác động trực tiếp lên màng tế bào của vi sinh vật: Polymixin, Colistin, các Poliene kháng nấm, Nystatin, Amphotericin-B, Imidazole. c. Nhóm ảnh hưởng lên chức năng các ribosom của tế bào vi khuẩn: Chloramphenicol, các Tetracyclin, Erythromycin, Clindamycin, các Aminoglycoside. 26
II. PHÂN LOẠI KHÁNG SINH Theo cơ chế tác động d. Các tác nhân ảnh hưởng đến sự chuyển hóa acid nucleic của vi sinh vật: Rifampicin, các Quinolone. e. Các chất chống chuyển hóa: Trimethoprim, các Sulfonamide. f. Các chất đồng dạng của acid nucleic. 27
II. PHÂN LOẠI KHÁNG SINH Theo tác dụng điều trị Căn cứ vào tác dụng điều trị, có thể chia kháng sinh thành 3 loại chính: ➢ Kháng sinh kháng khuẩn. ➢ Kháng sinh trị nấm. ➢ Kháng sinh chống ung thư. 28
II. PHÂN LOẠI KHÁNG SINH Dựa vào dược lực – dược động (PK/PD) ❑ Căn cứ vào sự liên quan giữa nồng độ và tốc độ diệt khuẩn, chia kháng sinh thành: ➢ Kháng sinh phụ thuộc nồng độ: Tác động diệt khuẩn tăng theo nồng độ trong máu. Ví dụ: Aminoglycosid, Fluoroquinolon. ➢ Kháng sinh phụ thuộc thời gian: Tác động diệt khuẩn không tăng theo nồng độ trong máu. Ví dụ nhóm beta-lactam. 29
II. PHÂN LOẠI KHÁNG SINH Dựa vào dược lực – dược động (PK/PD) ❑ Tác dụng sau kháng sinh PAE (Post Antibiotic Effect): ➢Cho VK tiếp xúc với KS trong một thời gian ngắn, sau đó loại KS khỏi môi trường. Sự phát triển trở lại của VK chậm trễ trong một khoảng thời gian. ➢PAE là tác dụng ức chế sự phát triển của VK khi nồng độ huyết tương của kháng sinh thấp hơn MIC, thậm chí không còn trong môi trường. 30
II. PHÂN LOẠI KHÁNG SINH Dựa vào dược lực – dược động (PK/PD) ❑ Tác dụng sau kháng sinh PAE (Post Antibiotic Effect): ➢KS có PAE kéo dài: Aminoglycosid, Rifampicin, Fluoroquinolon, Glycopeptid, Tetracyclin, Azithromycin, Fluconazol. Ngày dùng 1 lần. ➢KS có PAE ngắn hoặc không có PAE, ngày dùng nhiều lần: Beta lactam, Clindamycin, Macrolid ( trừ Azithromycin). 31
II. PHÂN LOẠI KHÁNG SINH Dựa vào dược lực – dược động (PK/PD) Các thông số PK/PD dự đoán hiệu lực tác dụng của KS: Tính chaát Phuï thuoäc thôøi gian. Phuï thuoäc noàng ñoä. Phuï thuoäc thôøi gian. khaùng PAE khoâng coù PAE keùo daøi PAE keùo daøi. khuaån hoaëc ngaén Khaùng sinh Beta lactam Aminoglycosid Azithromycin Macrolid Fluoroquinolon Clarithromycin Oxazolidinon Metronidazol Tetracyclin Clindamycin Rifampicin. Fluconazol Amphotericin B Thoâng soá T>MIC Cmax/MIC vaø AUC/MIC döï ñoaùn (Thôøi gian [C]/ AUC/MIC maùu lôùn hôn MIC 32
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH Kháng sinh có tác dụng ngưng trùng hoặc diệt khuẩn theo một trong 4 cơ chế chủ yếu sau: ▪ Ức chế sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn. ▪ Làm thay đổi tính thấm của màng tế bào chất. ▪ Ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn. ▪ Ức chế tổng hợp acid nucleic. 33
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1. ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN. ❖ Vách tế bào vi khuẩn (Cell-walls): Chiếm 20% so với trọng lượng khô của tế bào, bao quanh màng bào tương. 34
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1. ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN. ❖ Cấu trúc của vách tế bào vi khuẩn: Mucopeptide (Murein, Peptidoglycan) 35
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1. ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN. ❖ Cấu trúc vách tế bào vi khuẩn của Staphylococcus aureus 36
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1. ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN. ❖ Sinh tổng hợp Peptidoglycan gồm 3 giai đoạn với khoảng 30 enzym: ➢ Giai đoạn 1: Tạo tiền chất Uridindiphosphat (UDP) acetyl muramyl pentapeptid. Cuối giai đoạn là sự thành lập dipeptide: D-alanin-D-alanin vào tận cùng để tạo thành pentapeptid, với sự xúc tác của Alaninracemase và D- alanin-D-alanin synthetase. Giai đoạn này diễn ra bên trong bào tương. ➢ Giai đoạn 2: Kết hợp UDP acetyl muramyl pentapeptide và UDP acetyl glucosamin thành chuổi dài polysaccharide, dưới xúc tác của Transglucosidase. Cuối giai đoạn này các dây polysaccharide sẽ di chuyển ra bên ngoài màng bào tương. ➢ Giai đoạn 3: Hoàn tất nối ngang của 2 peptidoglycan kế cận. Phản ứng xảy ra bên ngoài màng bào tương dưới sự xúc tác của các Transpeptidase. 37
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1. ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN. ❖ Sinh tổng hợp Peptidoglycan: 3 giai đoạn với khoảng 30 enzym ➢ GIAI ĐOẠN 1: Xảy ra bên trong màng bào tương, tạo UDP-acetylmuramin-pentapeptid. D-alanin- Alanin D-alanin racemase synthetase M M M M L-Ala L-Ala L-Ala D-Glu L-Ala D-Ala D-Glu D-Ala D-Glu L-Lys L-Lys D-Glu L-Lys L-Lys D-Ala D-Ala D-Ala M: acetylmuramic acid L-Lys: L-lysin L-Ala: L-alanin D-Ala: D-alanin D-Glu: D-glutamic 38
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1. ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN. Sinh tổng hợp Peptidoglycan ➢ Giai đoạn 2: Tạo chuổi dài polysaccharide. Glycyl-tRNA Transglucosidase Di chuyển ra bên G + M M ngoài màng bào L-Ala L-Ala tương R D-Glu G L-Lys M D-Ala L-Ala D-Ala D-Glu G L-Lys -[Gly]5 M: Acetylmuramic acid D-Ala G: N-acetyl-glucosamin [Gly]5: Pentaglycin D-Ala 39
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1. ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN. ❖ Sinh tổng hợp Peptidoglycan. ➢ Giai đoạn 3: Xảy ra bên ngoài màng bào tương. M M L-Ala L-Ala M M R R L-Ala G L-Ala G R R G Transpeptidase G M M L-Ala L-Ala D-Ala M M L-Ala D-Glu D-Glu G L-Ala G D-Glu L-Lys [Gly]5 G D-Glu L-Lys [Gly]5 G L-Lys [Gly]5 D-Ala L-Lys [Gly]5 D-Ala D-Ala D-Ala D-Ala D-Ala D-Ala 40
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1. ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN. Sinh tổng hợp Peptidoglycan: hình thành lưới peptidoglycan của vách tế bào. 41
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1. ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN. ❖ Cơ chế tác động: ❖ Các thuốc: Các PNC và Cephalosporin, Bacitracin, Ristocelin, Cycloserine và Vancomycin. ❖ Gồm các bước: ❖Gắn kết các kháng sinh lên các receptor của nó trên tế bào vi khuẩn, thường là các protein được gọi chung là Penicillin Binding Protein (PBP). ❖Ngăn chặn sự tổng hợp peptidoglycan ở những giai đoạn khác nhau. ❖Hoạt hóa các enzym tự hủy trong vi sinh vật, gây phân hủy tế bào vi khuẩn. 42
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1. ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN. ❖ Vị trí tác động của các kháng sinh trên sự ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn ✓ Các PNC, Cephalosporin ức chế men Transpeptidase. ✓ Cycloserine (chất đồng dạng của D-alanin) ức chế enzym Alanine racemase. ✓ Vancomycin ngăn chặn sự tách ra khỏi màng bào tương của tiền chất peptidoglycan. ✓ Bacitracin, Ristocein ức chế Transglucosidase trong những bước tổng hợp đầu tiên peptidoglycan. 43
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1. ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN. Vị trí tác động của các kháng sinh trên sự ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn. 44
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1. ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN. Vị trí tác động của các kháng sinh trên sự ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn. 45
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1. ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN. Tính nhạy cảm của vi khuẩn đối với các thuốc kháng sinh thì phụ thuộc vào: ❖ Lớp peptidoglycan hình thành. 46
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1. ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN. Tính nhạy cảm của vi khuẩn đối với các thuốc kháng sinh thì phụ thuộc vào: ❖ Sự hiện diện của các PBP, các porins, lớp lipid đôi phân tử. 47
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1. ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN. Tính nhạy cảm của vi khuẩn đối với các thuốc kháng sinh thì phụ thuộc vào: ❖ Sự hiện diện của Beta- lactamase. 48
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1. ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN. Tính nhạy cảm của vi khuẩn đối với các thuốc kháng sinh thì phụ thuộc vào: ❖Bản chất của liên kết ngang. ❖ Hoạt động của các hệ thống enzym tự hủy. Các yếu tố này sẽ quyết định: ❖ Hoạt tính kháng khuẩn của dược phẩm. ❖ Phổ kháng khuẩn của thuốc. ❖ Sự đề kháng của vi khuẩn đối với kháng sinh. 49
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1. ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN. Các yếu tố quyết định tác dụng của thuốc: 50
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.2. THAY ĐỔI TÍNH THẤM CỦA MÀNG TẾ BÀO CHẤT. ❖ Các tác nhân nhóm này gồm: ▪ Amphotericin-B, ▪ Colistin, ▪ Nystatin, ▪ Polymyxins. 51
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.2. THAY ĐỔI TÍNH THẤM CỦA MÀNG TẾ BÀO CHẤT. 52
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.3. ỨC CHẾ TỔNG HỢP PROTEIN CỦA VI KHUẨN. ❖ Các kháng sinh nhóm này gồm: các Aminoglycoside, Tetracycline, Macrolide, Chloramphenicol, Lincomycin. ❖ Tế bào vi khuẩn có Ribosome 70S gồm 2 subunits là 50S và 30S. 53
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.3. ỨC CHẾ TỔNG HỢP PROTEIN CỦA VI KHUẨN. ❖ Sinh tổng hợp protein của tế bào vi khuẩn gồm các giai đoạn: ➢Tạo phức khởi đầu Amino acyl tRNA. ➢Tạo f-meth-tRNA 70S. ➢Giai đoạn kéo dài hình thành chuổi peptid. 54
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.3. ỨC CHẾ TỔNG HỢP PROTEIN CỦA VI KHUẨN. ❖ Sinh tổng hợp protein của tế bào vi khuẩn. 55
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.3. ỨC CHẾ TỔNG HỢP PROTEIN CỦA VI KHUẨN. ❖ Tác động của kháng sinh: Các Aminoglycosie ❑ Ức chế tác động của phức hợp khởi đầu mRNA-f-meth- tRNA. ❑ Kết hợp với receptor chuyên biệt trên tiểu đơn vị 30S gây biến dạng ribosom, làm đọc sai mã, tạo các protein không hoạt tính. ❑ Làm đứt đoạn các polysomes thành monosome. 57
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.3. ỨC CHẾ TỔNG HỢP PROTEIN CỦA VI KHUẨN. ❖ Tác động của kháng sinh: Các Tetracyclin ❑ Ức chế sự cố định aminoacyl- RNAt tại trung tâm A của ribosom 30S, ngăn chặn đường vào của các tRNA có mang gốc aminoacyl, dẫn đến không đưa được acid amin mới vào chuổi peptid đang thành lập. 58
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.3. ỨC CHẾ TỔNG HỢP PROTEIN CỦA VI KHUẨN. ❖ Tác động của kháng sinh: Chloramphenicol ❑ Gắn vào ribosom 50S ức chế peptidyltransferase, nên ngăn chặn sự kết hợp của một acid amin mới vào chuổi peptid nội sinh đang thành lập. 59
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.3. ỨC CHẾ TỔNG HỢP PROTEIN CỦA VI KHUẨN. ❖ Tác động của kháng sinh: Các Macrolide và Lincosamid ❑ Gắn vào ribosom 50S, can thiệp phản ứng chuyển vị aminoacyl từ trung tâm A sang trung tâm P. 60
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.3. ỨC CHẾ TỔNG HỢP PROTEIN CỦA VI KHUẨN. ❖ Sinh tổng hợp protein của tế bào vi khuẩn và tác động của kháng sinh. 61
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.3. ỨC CHẾ TỔNG HỢP PROTEIN CỦA VI KHUẨN. ❖ Sinh tổng hợp protein của tế bào vi khuẩn và tác động của kháng sinh: 1 & 5: Streptomycin và các aminoglycoside khác. 2: Tetracyclin. 3: Chloramphenicol. 4: Erythromycin, Clindamycin. 62
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.4. ỨC CHẾ TỔNG HỢP ACID NUCLEIC CỦA TẾ BÀO VI KHUẨN. ❖ Các kháng sinh nhóm này gồm: các Quinolone, Novobiocin, Rifampin, Pyrimethamine, Trimethoprim, các Sulfonamide. ❖ Phân tử DNA có khả năng: Tự nhân đôi Sao mã Giải mã DNA DNA mới mRNA Protein DNA polymerase RNA polymerase 63
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.4. ỨC CHẾ TỔNG HỢP ACID NUCLEIC CỦA TẾ BÀO VI KHUẨN. ❖ Tác động của kháng sinh: Các Quinolone ❑ Phong tỏa DNA gyrase, ngăn chặn sự mở xoắn các dây đôi DNA. 64
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.4. ỨC CHẾ TỔNG HỢP ACID NUCLEIC CỦA TẾ BÀO VI KHUẨN. ❖ Tác động của kháng sinh: Các Sulfamid Ức chế cạnh tranh với PABA, ngăn chặn sự tổng hợp acid folic. ❖ Tác động của kháng sinh: ➢Trimethoprim. ➢Pyrimethamine Ức chế enzym dihydrofolate reductase, ngăn chặn sự tạo thành acid folinic. 65
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.4. ỨC CHẾ TỔNG HỢP ACID NUCLEIC CỦA TẾ BÀO VI KHUẨN. ❖ Tác động của kháng sinh: Rifampin, Actinomycin. Ức chế RNA polymerase, ngăn chặn sự tạo thành RNA. 66
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH DNA dạng vòng xoắn DNA gyrase QUINOLON DNA dạng mở vòng RNA polymerase RIFAMPIN DNA polymerase mRNA Ribosom 30S DNA Phức hợp khởi đầu 30S Ribosom 50S AMINOGLYCOSID Phức hợp khởi đầu 70S Peptidyltransferase CHLORAMPHENICOL Thành lập nối peptid ERYTHROMYCIN, CLINDAMYCIN Kéo dài dây peptid VỊ TRÍ TÁC ĐỘNG CỦA CÁC THUỐC ỨC CHẾ TỔNG HỢP PROTEIN VÀ ACID NUCLEIC 67
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 68
IV. SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN 4.1. CÁC DẠNG ĐỀ KHÁNG ❖ Đề kháng giả: ✓ Hệ thống miễn dịch của cơ thể bị suy yếu. ✓ Vi khuẩn ở trạng thái nghỉ. ✓ Kháng sinh không đến được ổ viêm. 69
IV. SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN 4.1. CÁC DẠNG ĐỀ KHÁNG ❖ Đề kháng thật: 1. Đề kháng tự nhiên: ✓ Một số vi khuẩn không bị đối với một vài kháng sinh: ➢Escherichia coli với erythromycin. ➢Tụ cầu với colistin. ➢Pseudomonas aeruginosa với PNG. ✓ Vi khuẩn không có vách tế bào như Mycoplasma sẽ không bị tác dụng của nhóm kháng sinh ức chế tổng hợp vách tế bào. 70
IV. SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN 4.1. CÁC DẠNG ĐỀ KHÁNG Đột biến gen ❖Đề kháng thật: 2. Đề kháng thu được: Do biến cố về di truyền, vi khuẩn từ chổ không có trở nên có mang gen đề kháng. Nhận gen đề kháng 2.1. Đột biến gen: ➢ Đột biến một bước. ➢ Đột biến nhiều bước: Liên quan đến nồng độ kháng sinh. 2.2. Nhận gen đề kháng: các gen đề kháng có thể nằm trên nhiễm sắc thể, plasmid hay transposon. 71
IV. SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN 4.1. CÁC DẠNG ĐỀ KHÁNG ❖Đề kháng thật: 2. Đề kháng thu được: 2.2. Nhận gen đề kháng: ✓ Tiếp hợp (Conjugation). ✓ Biến nạp hay chuyển thể (Transformation). ✓ Tải nạp hay chuyển nạp (Transduction). 72
IV. SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN 4.2. CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC ❖ Tạo ra các enzym làm biến đổi hoặc phá hủy đi cấu trúc của thuốc. ❖ Làm thay đổi tính thấm qua màng tế bào vi khuẩn của thuốc. ❖ Thay đổi các cấu trúc đích đặc hiệu của thuốc trên tế bào vi khuẩn. ❖ Phát triển quá trình chuyển hóa qua một ngã khác. ❖ Phát triển enzym vẫn còn chức năng chuyển hóa nhưng ít nhạy cảm hơn với thuốc. 73
IV. SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN 4.2. CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC 74
IV. SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN 4.3. SỰ ĐỀ KHÁNG CHÉO (CROSS-RESISTANCE) ❖ Định nghĩa: Vi sinh vật đề kháng với một kháng sinh nào đó có thể sẽ đề kháng với các kháng sinh khác có cùng cơ chế tác động. ❖ Cách hạn chế: ✓ Duy trì nồng độ kháng sinh cao trong mô. ✓ Chỉ phối hợp các kháng sinh không có đề kháng chéo. ✓ Tránh dùng kháng sinh đặc hiệu nếu vi khuẩn vẫn còn nhạy cảm với kháng sinh thông thường. ✓ Tránh gieo rắc mầm bệnh và bội nhiễm. 75
IV. SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN 4.4. Ý NGHĨA LÂM SÀNG CỦA SỰ ĐỀ KHÁNG THUỐC ✓ Đề kháng có liên quan mật thiết đến sử dụng thuốc. ✓ Đề kháng do plasmid: dễ tạo khả năng chọn lọc tất cả các gen đề kháng nằm trên plasmid. ✓ Vi khuẩn đề kháng khó trị liệu khi gây thành dịch, bệnh. ✓ Gây nhiễm khuẩn bệnh viện: ▪ Staphyloccus aureus kháng Methicillin và Gentamicin. ▪ Trực khuẩn đường ruột kháng gentamicin. ▪ P. aeruginosa kháng gentamicin. 76
IV. SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN 4.5. BIỆN PHÁP HẠN CHẾ SỰ GIA TĂNG TÍNH KHÁNG THUỐC ❑ Chỉ dùng kháng sinh điều trị khi nhiễm khuẩn. ❑ Lựa chọn kháng sinh hợp lý. ❑ Chọn kháng sinh khuyếch tán tốt nhất vào ổ nhiễm khuẩn. ❑ Phối hợp kháng sinh hợp lý, nhất là khi điều trị kéo dài. ❑ Giám sát tình hình đề kháng. ❑ Chú trọng các biện pháp khử khuẩn và vô khuẩn. 77
V. TÁC DỤNG PHỤ VÀ ĐỘC TÍNH THƯỜNG GẶP Ở MỘT SỐ KHÁNG SINH Các tác dụng không mong muốn thường gặp: ▪ Phản ứng quá mẫn. ▪ Độc tính trực tiếp. ▪ Bội nhiễm do các vi sinh vật đề kháng. 78
V. TÁC DỤNG PHỤ VÀ ĐỘC TÍNH THƯỜNG GẶP Ở MỘT SỐ KHÁNG SINH ❖ NHÓM BETA-LACTAM ✓ Dị ứng: ▪ Choáng phản vệ (PNC)ä ▪ Ngoài da: ngứa, mày đay (Ampicillin) ▪ Bệnh về huyết thanh: sốt, lách to, giảm bạch cầu, viêm khớp. ✓ Loạn khuẩn ở ruột ✓ Bệnh nảo cấp: co cơ, hôn mê (truyền PNC lượng lớn, Oxacillin liều cao) ✓ Tai biến về máu: ban đỏ, xuất huyết. ✓ Gây viêm thận: Methicillin, cephalosporin. 79
V. TÁC DỤNG PHỤ VÀ ĐỘC TÍNH THƯỜNG GẶP Ở MỘT SỐ KHÁNG SINH ❖ NHÓM AMINOGLYCOSIDE ✓ Rối loạn thính giác, trên tiền đình và ốc tai. Độc tính gia tăng ở người suy thận, người già, dùng liều cao và lâu dài. Tổn thương trên tai không hồi phục. ✓ Độc tính trên thận: Hồi phục, nhưng chức năng thận giảm làm giảm bài tiết thuốc, gây tích trữ thuốc, tạo độc tính không hồi phục trên tai. 80
V. TÁC DỤNG PHỤ VÀ ĐỘC TÍNH THƯỜNG GẶP Ở MỘT SỐ KHÁNG SINH ❖ NHÓM TETRACYCLINE ✓ Tích trữ trong lách, tủy xương, ngà răng, men răng, qua nhau thai và vào sửa mẹ. ✓ Lắng đọng trên mô đã hóa vôi (xương, răng), làm thay đổi màu răng. ✓ Gây rối loạn tiêu hóa, gây bội nhiễm vi khuẩn, nấm, dẫn đến gây viêm ruột giả mạc. ✓ Độc tính trên gan, nhất là phụ nữ mang thai. ✓ Rối loạn chức năng thận. ✓ Làm da nhạy cảm với ánh sáng ✓ Gây huyết khối khi tiêm truyền tỉnh mạch, gây đau tại chổ tiêm bắp. 81
V. TÁC DỤNG PHỤ VÀ ĐỘC TÍNH THƯỜNG GẶP Ở MỘT SỐ KHÁNG SINH ❖ NHÓM TETRACYCLINE 82
V. TÁC DỤNG PHỤ VÀ ĐỘC TÍNH THƯỜNG GẶP Ở MỘT SỐ KHÁNG SINH ❖ NHÓM LINCOSAMIDE ✓ Gây viêm ruột kết giả mạc. ✓ Tiêu chảy. ✓ Buồn nôn. Chlostridium difficile ✓ Ban đỏ da. ❖ NHÓM PHENICOL ✓ Tai biến về máu: Suy tủy gây thiếu máu, thiếu máu bất sản. ✓ Hội chứng xám: trẻ sơ sinh. 83
V. TÁC DỤNG PHỤ VÀ ĐỘC TÍNH THƯỜNG GẶP Ở MỘT SỐ KHÁNG SINH ❖ NHÓM QUINOLONE ✓ Gây rối lọan tiêu hóa và thần kinh (ảo giác, lú lẩn, co giật). ✓ Không sử dụng cho trẻ em, phụ nữ mang thai hoặc cho con bú. ✓ Không dùng cho bệnh nhân dưới 18 tuổi. 84
V. TÁC DỤNG PHỤ VÀ ĐỘC TÍNH THƯỜNG GẶP Ở MỘT SỐ KHÁNG SINH ❖ NHÓM SULFONAMIDE ✓ Mẩn cảm: Tổn thương trên da và niêm mạc (Hội chứng Stevens-Johnson), sốt, khó thở dạng hen. ✓ Thiếu máu tán huyết cấp, giảm và mất bạch cầu. ✓ Gan: gây vàng da. ✓ Rối loạn thần kinh, tiêu hóa và tiết niệu. 85
V. TÁC DỤNG PHỤ VÀ ĐỘC TÍNH THƯỜNG GẶP Ở MỘT SỐ KHÁNG SINH ❖ NHÓM SULFONAMIDE ✓ Mẩn cảm: Tổn thương trên da và niêm mạc (Hội chứng Stevens-Johnson). 86
VI. NHỮNG ĐỐI TƯỢNG CẦN THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG THUỐC ❑ Người già cao tuổi. ❑ Người có cơ địa suy giảm miễn dịch, cơ thể suy nhược. ❑ Người đang mắc các bệnh mãn tính tại các phủ tạng quan trọng. ❑ Phụ nữ mang thai và cho con bú. ❑ Trẻ em. 87
VI. NHỮNG ĐỐI TƯỢNG CẦN THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG THUỐC ❑ Một số bệnh không được dùng kháng sinh: ▪ Luput ban đỏ: các PNC, tetracycline, INH. ▪ Thiếu G6PD: chloramphenicol, các sulfamide, các quinolone. ▪ Suy thận và suy tim: các kháng sinh chứa nhiều natri. 88
VI. NHỮNG ĐỐI TƯỢNG CẦN THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG THUỐC ❑ Dùng kháng sinh khi có thai: Caám duøng Duøng thaän troïng Chloramphenicol Caùc Aminoglycoside Dapson Amphotericin B Griseofulvin Clindamycin Caùc Quinolone Ethambutol Caùc sulfamide INH Caùc tetracycline Rifampin Co-trimoxazole Vancomycin Caùc Nitro-imidazole Trimethoprim Nitrofurantoin Ketoconazole Mefloquine Miconazole 89
VI. NHỮNG ĐỐI TƯỢNG CẦN THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG THUỐC ❑ Các kháng sinh qua được tuyến vú người để vào sửa: Benzyl-PNC Gentamicin Ampicillin Primaquin Caùc cephalosporin Erythromycin Caùc tetracycline Moät soá sulfamide Metronidazole INH Chloramphenicol Pyrimethamin Streptomycin 90
VI. NHỮNG ĐỐI TƯỢNG CẦN THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG THUỐC ❑ Một số kháng sinh dùng thận trọng ở người già: ▪ CarboxyPNC, fosfomycin: dễ gây giảm Kali huyết. ▪ PNC liều cao: gây cơn động kinh lan tỏa, giật cơ. ▪ Nhóm aminoglycoside . ▪ Chloramphenicol, rifampicin: hạn chế sử dụng. ▪ Metronidazole: giảm liều. ▪ Các thuốc chống lao. . 91
VI. NHỮNG ĐỐI TƯỢNG CẦN THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG THUỐC ❑ Dùng rất thận trọng ở người suy thận: Amikacin Ciprofloxacin Pyrazinamide Ampicillin Co-trimoxazole Streptomycin Amoxicillin Ethambutol Sulfamide Carbenicillin Gentamicin Tobramycin Cefamandole INH Thiamphenicol Cefuroxim (tieâm) Kanamycin Vancomycin Cefotaxime Lincomycin Norfloxacin Ceftriaxone Methicillin Ofloxacin Cephalexin Netilmicin Cefazolin Penicillin G, V Clindamycin Piperacillin 92
VI. NHỮNG ĐỐI TƯỢNG CẦN THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG THUỐC ❑ Người suy gan: ▪ Không dùng: Sulfamide, tetracycline, lincomycin, clindamycin, nhóm quinolone liều cao. ▪ Nếu có vàng da, không dùng: chloramphenicol, acid nalidixic, sulfamide. ▪ Thận trọng: erythromycin, một số thuốc chống lao. 93
VII. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH Sử dụng kháng sinh bừa bải dẫn đến: ✓ Lan rộng sự nhạy cảm với thuốc trong cộng đồng. ✓ Làm vi khuẩn kháng thuốc phát triển mạnh. ✓ Khỏa lấp đi những dấu hiệu nhiễm trùng nặng. ✓ Gây hiệu ứng phụ bất lợi. ✓ Làm gia tăng tình trạng kháng thuốc trong quần thể. Kháng sinh trở thành tác nhân chọn lọc tiêu diệt các vi khuẩn nhạy cảm, tạo dòng vi khuẩn đề kháng với chính nó. 94
VII. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH Những nguyên nhân thất bại trong việc dùng kháng sinh: ✓ Chọn kháng sinh không đúng phổ tác dụng. ✓ Kháng sinh không đạt được tới ngưỡng tác dụng tại ổ nhiễm khuẩn do: ▪ Liều lượng không hợp lý. ▪ Dược động học của thuốc không thích hợp. ▪ Tương tác thuốc làm giảm tác dụng của kháng sinh. ✓ Do vi khuẩn đã kháng thuốc. 95
VII. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH AN TOÀN, HỢP LÝ Mục đích: ✓ Điều trị hiệu quả ✓ Tránh tạo chủng vi khuẩn đề kháng thuốc ✓ Tránh những tác dụng có hại của kháng sinh ✓ Hạ giá thành trị liệu 96
VII. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH AN TOÀN, HỢP LÝ Nguyên tắc: ✓ Chỉ dùng kháng sinh khi bị nhiễm khuẩn ✓ Phải chọn đúng kháng sinh ✓ Biết chọn dạng thuốc thích hợp ✓ Phải sử dụng đúng liều lượng ✓ Dùng kháng sinh đúng thời gian qui định ✓ Sử dụng kháng sinh dự phòng hợp lý ✓ Chỉ phối hợp kháng sinh khi thật cần thiết 97
VII. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH ❖ Chỉ dùng kháng sinh khi bị nhiễm khuẩn Các kháng sinh chỉ có tác dụng với một số loại vi khuẩn nhất định. Trước khi sử dụng, cần làm các bước sau: ▪ Thăm khám lâm sàng. ▪ Các xét nghiệm lâm sàng thường qui. ▪ Tìm vi khuẩn gây bệnh: kháng sinh đồ. Chỉ định theo phổ tác dụng. Nếu nhiễm khuẩn đã xác định, dùng kháng sinh phổ hẹp. 98
VII. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH ❖ Lựa chọn kháng sinh Dựa vào cơ sở: ❑ Ổ nhiễm khuẩn và vị trí nhiễm khuẩn. ❑ Vi khuẩn gây bệnh. ❑ Tình trạng bệnh nhân: ✓ Bệnh nặng hay nhẹ. ✓ Tuổi. ✓ Thời kỳ mang thai-cho con bú. ✓ Chức năng gan, thận. ✓ Tiền sử: dị ứng, đề kháng, di truyền. ❑ Kháng sinh: Dược động học của thuốc. 99
VII. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH ❖ Các vi khuẩn gây bệnh. Ví dụ: Vi khuaån hieáu khí Beänh Caàu khuaån Gram(+) Staphylococcus aureus -Nhieãm truøng da vaø moâ meàm, vieâm xöông tuûy, nhieãm Khoâng tieát penicillinase truøng huyeát. Tieát penicillinase -Vieâm khôùp caáp do vi khuaån -Vieâm maøng trong tim caáp Streptococcus tan maùu β -Nhieãm truøng huyeát -Vieâm maøng naõo (treû sô sinh) -Nhieãm truøng do saåy thai -Vieâm maøng trong töû cung Streptococcus pneumoniae -Vieâm pheá quaûn (Pneumococcus) -Vieâm phoåi -Vieâm maøng naõo (ngöôøi lôùn vaø treû em) -Vieâm hoïng – haàu – xoang 100
VII. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH ❖ Các vi khuẩn gây bệnh Ví dụ: Vi khuaån hieáu khí Beänh Tröïc khuaån Gram(+) Bacillus anthracis -Beänh than Listeria monocytogens -Toån thöông thaàn kinh (vieâm maøng naõo) -Nhieãm truøng huyeát Corynebacterium -Beänh baïch haàu diphtheriae Caàu khuaån Gram(-) Neisseria gonorrhoeae -Beänh laäu (Gonococcus) Neisseria meningiditis -Vieâm maøng naõo (ngöôøi lôùn vaø treû em) (Meningococcus) -Nhieãm khuaån huyeát 101
VII. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH ❖ Lựa chọn kháng sinh Vi khuaån Beänh Thuoác ñöôïc choïn Thöù nhaát Thöù hai Thöù ba Caàu khuaån Abces Oxacillin Cephalosporin 1 Clindamycin Gr(+) Nhieãm khuaån Nafcilin Vancomycin Erythromycin Tuï caàu vaøng huyeát Trimethoprim+ Vieâm noäi taâm Sulfamethoxazol maïc Ciprofloxacin Vieâm phoåi Vieâm + Rifampicin xöông-tuûy Caàu khuaån Vieâm maøng naõo Penicillin-G Ceftriaxon Ciprofloxacin Gr(-) Rifampicin Cefotaxim Neisseria Minocyclin meningitis 102
VII. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH ❖ Lựa chọn kháng sinh Vi khuaån Beänh Thuoác ñöôïc choïn Thöù nhaát Thöù hai Thöù ba Tröïc khuaån Vieâm hoïng Erythromycin Clindamycin Cephalosporin 1 Gr(+) Vieâm phoåi Rifampicin Corynebacterium Vieâm thanh pheá quaûn Tröïc khuaån Gr(-) Escheria coli Nhieãm khuaån TMP- SMZ PNC+ öùc cheá Aztreonam tieát nieäu Ciprofloxacin men PNCase Nitrofurantoin Nhieãm khuaån Ampicillin+ Aminoglycoside Doxycycline khaùc Aminoglycoside 103
VII. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH ❖ Lựa chọn dạng kháng sinh thích hợp ❖ Sử dụng đúng liều lượng ❖ Sử dụng đúng thời gian qui định Tạo được nồng độ điều trị hiệu quả Tránh được sự đề kháng thuốc của vi khuẩn gây bệnh 104
VII. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH ❖ Lựa chọn dạng kháng sinh thích hợp - Căn cứ vào vị trí nhiễm khuẩn và mức độ nhiễm khuẩn để chọn dạng thuốc. - Hạn chế sử dụng kháng sinh tại chổ. ✓ Chỉ dùng khi nhiễm khuẩn ở mắt. ✓ Đối với nhiễm khuẩn ngoài da nên dùng thuốc sát khuẩn: cồn etylic, cồn iod, polyvidone iod, thuốc đỏ, thuốc tím, clorhexidin, cetrimide. 105
VII. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH ❖ Phải sử dụng đúng liều lượng. - Dùng ngay kháng sinh ở liều điều trị cần thiết. - Dùng đủ liều để đạt nồng độ đủ và ổn định. - Không bắt đầu từ liều nhỏ rồi tăng dần liều. - Điều trị liên tục, không ngắt quảng hoặc ngừng đột ngột. - Không giảm liều từ từ để tránh đề kháng thuốc. 106
VII. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH ❖ Dùng kháng sinh đúng thời gian qui định. -Thời gian sử dụng thuốc phụ thuộc vào nhiều yếu tố: -Tình trạng nặng nhẹ của bệnh nhân. -Tác nhân gây bệnh. -Nơi nhiễm trùng. -Tình trạng hệ miễn dịch của bệnh nhân. - Nguyên tắc chung: sử dụng kháng sinh đến hết vi khuẩn trong cơ thể + 2-3 ngày ở người bình thường; hoặc + 5-7 ngày ở người suy giảm miễn dịch. - Sau 2 ngày dùng kháng sinh, sốt không giảm thì cần thay hoặc phối hợp kháng sinh. 107
VII. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH ❖ Sử dụng kháng sinh dự phòng hợp lý Nhằm: ✓ Ngăn chặn sự nhiễm trùng. ✓ Sử dụng lại khi có dấu hiệu nhiễm trùng tái phát. Thường chỉ định phòng ngừa trong các trường hợp: ✓ Tiếp xúc với các tác nhân gây bệnh ✓ Bệnh nhân có nguy cơ nhiễm trùng cao ✓ Trong phẫu thuật Theo nguyên tắc: ✓ Thời điểm cho thuốc và đường cho thuốc đúng ✓ Lựa chọn kháng sinh đúng, theo loại phẫu thuật. ✓ Độ dài của đợt điều trị. 108
VII. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH ❖Phối hợp kháng sinh khi thật cần thiết Nhằm: ✓ Điều trị nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn. ✓ Trong bệnh nặng chưa rỏ nguyên nhân. ✓ Tạo sức mạnh hợp đồng kháng khuẩn. ✓ Ngăn ngừa vi khuẩn phát triển dòng kháng thuốc. ✓ Giảm độc tính do dùng liều cao hay dài ngày. 109
VII. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH ❖Phối hợp kháng sinh khi thật cần thiết Bất lợi: ✓Tạo tâm lý an tâm cho người thầy thuốc, không còn tích cực tìm kiếm tác nhân gây bệnh. ✓Tăng tác dụng phụ của kháng sinh. ✓Tăng chi phí điều trị. Nên hạn chế phối hợp vì đã có kháng sinh phổ rộng. Tốt nhất là tìm ra tác nhân gây bệnh để chỉ sử dụng một kháng sinh mạnh nhất và hiệu quả nhất. 110
VII. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH ❖ Phối hợp kháng sinh khi thật cần thiết Khi phối hợp kháng sinh phải: ✓ Đạt được hiệu quả hợp đồng. Ví dụ: ▪ PNC + Aminoglycoside ▪ Trimethoprim + Sulfamethoxazole ▪ Aci clavulanic+ Amoxicillin (Augmentin). ✓ Không phối hợp các kháng sinh gây hiệu quả đối kháng nhau. Ví dụ: Tetracycline và PNC. ✓ Tránh phối hợp các kháng sinh có đề kháng chéo, gây tác dụng độc trên cùng một cơ quan. 111
VII. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH ❖Phối hợp kháng sinh khi thật cần thiết Khi phối hợp kháng sinh phải đạt được hiệu quả hợp đồng. Ví dụ: PNC + Aminoglycoside 112
VII. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH ❖Phối hợp kháng sinh khi thật cần thiết Khi phối hợp kháng sinh phải đạt được hiệu quả hợp đồng. Ví dụ: ▪ Trimethoprim + Sulfamethoxazole 113
VII. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH ❖ Phối hợp kháng sinh khi thật cần thiết Khi phối hợp kháng sinh phải đạt được hiệu quả hợp đồng. Ví dụ: ▪ Sulbactam + Ampicillin (Unasyl). 114
VII. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH ❖ Phối hợp kháng sinh khi thật cần thiết Khi phối hợp kháng sinh phải: ✓ Không phối hợp các kháng sinh gây hiệu quả đối kháng nhau. Ví dụ: ✓Tetracycline và PNC. ✓Erythromycin,lincomycin, Chloramphenicol. ✓Gentamicin bị mất hoạt tính bởi PNC khi trộn chung trong tiêm truyền tĩnh mạch. ✓ Tránh phối hợp các kháng sinh có đề kháng chéo, hoặc gây tác dụng độc trên cùng một cơ quan. 115
VII. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH ❖ Phối hợp kháng sinh khi thật cần thiết Nguyên tắc phối hợp kháng sinh: Năm 1952, Jawetz nêu nguyên tắc phối hợp kháng sinh, theo đó kháng sinh được chia làm 2 nhóm lớn theo tác dụng: ✓ Nhóm I: Kháng sinh có tác dụng kháng khuẩn, gồm: Beta-lactam. Polypeptid. Aminosid. Vancomycin. ✓ Nhóm II: Kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn, gồm: Tetracyclin. Macrolid. Chloramphenicol. Lincomycin. Sulfamid. 116
VII. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH ❖ Phối hợp kháng sinh khi thật cần thiết Nguyên tắc phối hợp kháng sinh: ✓ Phối hợp các kháng sinh trong nhóm I với nhau sẽ có tác dụng cộng hoặc bội tăng. ✓ Phối hợp các kháng sinh trong nhóm II chỉ có tác dụng cộng. ✓ Phối hợp kháng sinh trong nhóm I + nhóm II sẽ có tác dụng đối kháng. Ví dụ: - Leper và Dowling (1951), trên viêm màng não do phế cầu khuẩn: điều trị chỉ PNC, tử vong là 21%; khi phối hợp PNC là chlotetracyclin, tử vong là 71%. - Mathies et al. (1967), điều trị viêm màng não do trực khuẩn thấy: nếu dùng ampicillin một mình, tử vong là 4,3%; khi phối hợp ampicillin với chloramphenicol và streptomycin thì tử vong là 10,5%. 117
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 1. Nhóm Beta-lactam 118
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 1. Nhóm Beta-lactam Về cấu trúc đều có vòng beta-lactam. Dựa theo cấu trúc hoá học, được chia làm: ▪ Các penam: gồm các penicillin. ▪ Các cephem: gồm các cephalosporin. ▪ Các penem: gồm imipenem, ertapenem. ▪ Các monobactam: kháng sinh tổng hợp như aztreonam. 119
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 1. Nhóm Beta-lactam-Các penicillin. Loại Penicillin Hấp thu Phổ kháng khuẩn qua ruột PNC phổ hẹp (tự Tốt trên streptococci, enterococci, nhiên) Kém Listeria, N.meningitidis. BenzylPNC (PNC G) Rất tốt với vi khuẩn kỵ khí (trừ B.fragilis). Ít tác dụng trên tröïc khuẩn Gr(-) và vi khuẩn tiết β-lactamase. PNC phổ rất hẹp Có hoạt tính với Staphylococcus (PNC kháng PNCase) aureus và S. epidermidis tiết β- -Methicillin Kém lactamase không kháng methicillin. -Oxacillin, Tốt Không có hoạt tính với Listeria Dicloxacillin. monocytogenes và Enterococcus spp. -Nafcillin Thay đổi 120
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 1. Nhóm Beta-lactam-Các penicillin. ❖ Penicillin G -Được Fleming tìm ra đầu tiên năm 1928, từ nấm Penicillium notatum hay P. chrysogenum. -1 ml môi trường nuôi cấy cho 300UI; 1UI= 0,6 µg Na benzylPNC. -Dung dịch nước chỉ bền ở pH=6-6,5, mất tác dụng nhanh ở pH 7,5. -Phổ kháng khuẩn: + Cầu khuẩn Gr(+): Strep., phế cầu và tụ cầu không tiết PNCase. + Cầu khuẩn Gr(-): lậu cầu, màng não cầu. + Trực khuẩn Gr(+) ái khí và yếm khí. + Xoắn khuẩn: Treponema pallidum (giang mai). 121
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 1. Nhóm Beta-lactam-Các penicillin. ❖ Penicillin G -Dược động học: + Hấp thu: bị dịch vị phá hủy nên không uống được. Cmax đạt được 15-30 phút khi IM, nhưng giảm nhanh (cần tiêm 4 giờ/ lần). + Phân phối: 40-60% gắn với protein huyết tương. Khó vào xương và não, nhưng khi màng não viêm, [c]/dịch não tủy bằng 1/10 huyết tương. T1/2=30-60 phút ở người bình thường. + 60-70% thải trừ qua thận ở dạng không còn hoạt tính. 90% của lượng thải trừ là bài xuất qua ống thận. Probenecid ức chế quá trình này, làm chậm thải trừ PNC. -Độc tính: ít độc, nhưng tỷ lệ gây dị ứng khá cao (1-10%), Có thể gây tử vong do choáng phản vệ. -Có dị ứng chéo với mọi beta-lactam và cephalosporin. 122
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 1. Nhóm Beta-lactam-Các penicillin. ❖ Penicillin V, uống (Oracillin, Ospen) Không bị dịch vị phá hủy, hấp thu ở tá tràng, nhưng phải dùng liều gấp đôi PNG mới đạt được nồng độ huyết thanh tương đương. Dùng cách 6h/ lần. ❖ PNC kháng Penicillinase hay PNC bán tổng hợp: Phổ kháng khuẩn và thời gian tác dụng tương tự PNG, nhưng cường độ tác dụng yếu hơn. + Methicillin: IM hoặc IV 2-8g/24h, chia làm 4 lần, không uống được. + Oxacillin (Bristopen), Cloxacillin (Orbenin): bền với dịch vị, dùng uống. Chỉ định: Nhiễm khuẩn do tụ cầu sản xuất PNCase. Có thể gây viêm thận kẽ, ức chế tủy xương ở liều cao. 123
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 1. Nhóm Beta-lactam-Các penicillin. Loại Penicillin Hấp thu Phổ kháng khuẩn qua ruột PNC phổ rộng Tốt hơn PNC trên Listeria (AminoPNC) monocytogenes và Enterococci nhạy -Ampicillin Tốt cảm. Mở rộng phổ trên vi khuẩn Gr(-): -Amoxicillin Rất tốt E.coli, Proteus mirabilis, Salmonella, -Bacampicillin Shigella, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori. Thường phối hợp với clavulanat hoặc sulbactam. Bị thủy giải bởi β-lactamase Dùng đường uống. 124
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 1. Nhóm Beta-lactam-Các penicillin. ❖ Penicillin có phổ rộng Là PNC bán tổng hợp, aminoPNC. Không bị dịch vị phá hủy, uống được nhưng hấp thu không hoàn toàn (khoãng 40% đ/v ampicillin; Amoxicillin có tỷ lệ hấp thu qua đường uống cao, khoãng 90%). Metampicillin, Bacampicillin, khi uống bị thủy phân giải phóng ampicillin. Chỉ định chính:viêm màng não mủ, thương hàn, nhiễm khuẩn đường mật, tiết niệu. 125
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 1. Nhóm Beta-lactam-Các penicillin. ❖ Penicillin kháng trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginosa): Là PNC bán tổng hợp, có đặc điểm: + Tác dụng trên cầu khuẩn Gr(+) kém hơn Ampicillin. + Đặc biệt tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh và một số chủng sản xuất cephalosporinase (Enterobacter, Proteus). Chỉ định chính:nhiễm khuẩn Gr(-) nặng đã kháng với ampicillin hay Cephalosporin, nhiễm khuẩn khung chậu, trong ổ bụng. Gồm có: + Nhóm carboxyPNC (S được thay thế bằng C): Carbenicillin, IV, t1/2= 2 giờ. + Nhóm UreidoPNC: Thâm nhập vào mô tốt hơn. Chỉ có dạng IM hoặc truyền tĩnh mạch. t1/2=1-2 giờ. 126
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 1. Nhóm Beta-lactam-các cephalosporin Loại Phổ kháng khuẩn Chỉ định Cephalosporin Thế hệ 1 Phổ hẹp, nhạy cảm với β- -Nhiễm trùng nhẹ Dạng uống: lactamase. đường tiểu, nhiễm -Cephadroxil Gr(+): hầu hết cầu khuẩn trùng da hoặc mô mềm do Dạng uống và tiêm gram(+), trừ enterococci và MRSA. staphylococci hoặc -Cephradin Gr(-): E.coli, K. pneumoniae, streptococci. Dạng tiêm P.mirabilis, M. catarrhalis. -Cefazolin là thuốc -Cephalothin Cầu khuẩn kỵ khí: lựa chọn phòng ngừa -Cephapirin Peptococcus, trong phẫu thuật, thay -Cefazolin Peptostreptococcus. thế cho trường hợp dị ứng với PNC khi nhiễm staphylococci hoặc streptococci 127
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 1. Nhóm Beta-lactam-các cephalosporin Loại Phổ kháng khuẩn Chỉ định Cephalosporin Thế hệ 2 -Gr(+): như thế hệ 1, nhưng -Nhiễm H.influenzae Dạng uống: kém hơn. như viêm tai giữa, -Cefaclor -Gr(-): Mở rộng hơn thế hệ 1, viêm xoang, viêm phổi thu nhận cộng -Cefuroim axetil Enterobacter spp, Proteus indol(+), Klebsiella spp. đồng. Dạng uống và tiêm -β-fragilis nhạy cảm với -Cefoxitin, -Cefuroxim cefoxitin, cefmetazol, cefmetazol, cefotetan Dạng tiêm cefotetan. thay thế Cefazolin để -Cefoxitin -Không tác dụng với phòng ngừa trong -Cefamandol Enterococci và Pseudomonas. phẫu thuật. -Cefmetazol - Không trị nhiễm Enterobacter vì đề -Cefotetan kháng. 128
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 1. Nhóm Beta-lactam-các cephalosporin Loại Cephalosporin Phổ kháng khuẩn Chỉ định Thế hệ 3-4 -Phổ mở rộng hơn thế hệ 2 trên -Trị nhiễm trùng nặng kháng Dạng uống: vi khuẩn Gr(-). Kháng hầu hết β- cepha. khác, AG, PNC. -Cefixim lactamase. -Thuốc lựa chọn nhiễm -Gr(+): Kém hơn thế hệ 1. Klebsiella, Enterobacter -Ceftibuten -Trị lậu. -Cepodoxim -Gr(-): mở rộng đến hầu hết Enterobacteriaceae, có hoạt tính -Viêm màng não do Dạng tiêm tốt với Haemophillus và meningococci, pneumococci, H. influenzae, Pseudomonas. -Ceftriaxon Neisseria tiết β-lactamase, -Viêm phổi thu nhận cộng -Cefotaxim Pseudomonas. đồng do H.influenzae, -Ceftazidim -Vi khuẩn kỵ khí: β-fragilis S.aureus. -Cefoperazon -Không có hoạt tính tin cậy với -Nhiễm trùng da, hô hấp, Moxalactam enterococci, C.difficile, L. đường tiểu, xương khớp, monocytogenes máu, mật, viêm màng trong Cefepim (thế hệ 4) tim, ổ bụng vùng chậu, sản phụ khoa 129
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 1. Nhóm Beta-lactam-các cephalosporin Loại Phổ kháng khuẩn Chỉ định Cephalosporin Thế hệ 4 -Tương tự ceftazidim, chống -Trị nhiễm trùng bệnh Cefepim được Enterobacteriaceae và viện do vi khuẩn Gr(-), Pseudomonas, có hoạt tính Enterobacteriaceae, cao hơn streptococci, Pseudomonas. Enterobacter, MSSA. -Thấm tốt qua não. 130
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 1. Nhóm Beta-lactam Phổ kháng khuẩn CARBAPENEM Mất hoạt tính bởi dihydropeptidase Pseudomonas Gram Gram (-) Acinetobacte (+) hiếu khí r (ở ống thận) Imipenem + + + + + + + + Meropenem + + + + + + + - Ertapenem + + - Imipenem: ❑ Đề kháng cao với hầu hết Beta-lactamase. ❑ Mất hoạt tính bởi dihydropeptidase ở ống thận, thường được phối hợp với cilastatin (chất ức chế dihydropeptidase) để kéo dài t1/2 và ngăn cản thành lập chất chuyển hoá gây độc cho thận. 131
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 1. Nhóm Beta-lactam Imipenem: ❑ Phổ kháng khuẩn rộng nhất hiện nay: ✓Trực khuẩn Gr (-): Enterobacteriaceae, hầu hết loài Pseudomonas kháng PNC, Acinetobacter. ✓ Hầu hết cầu khuẩn Gr (+) ✓ Nhiều vi khuẩn kỵ khí như Bacteroides, kể cả B. fragilis, Clostridium. ✓ Vi khuẩn đề kháng: Enterococcus faecium, MRSA, Clostridium difficile. ❑ Chỉ định: Các nhiễm trùng nặng đề kháng với các thuốc khác ở các vi khuẩn nhạy cảm. 132
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 1. Nhóm Beta-lactam AZTREONAM: ❑ Là hợp chất beta-lactam một vòng (monobactam), kháng beta-lactamase của hầu hết vi khuẩn Gr (-). ❑ Hoạt tính kháng khuẩn không giống các beta-lactam khác mà gần với các AG hơn, nhưng không gây độc trên thận và tai: ✓Có hoạt tính rất tốt với trực khuẩn Gr (-). ✓ Không có hoạt tính với vi khuẩn Gr (+) và vi khuẩn kỵ khí. ❑ Không dị ứng chéo với PNC và cephalosporin, nên thay thế cho beta-lactam trị nhiễm khuẩn Gr(-) khi có tiền sử dị ứng với nhóm này. ❑ Tác dụng phụ: buồn nôn, ói mữa, tiêu chảy, ban đỏ da. ❑ Chỉ định: Các nhiễm trùng do vi khuẩn hiếu khí Gr (-). 133
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 2. Các chất ức chế β-lactamase ➢Amoxicilin + Acid clavulanic = Augmentin ➢Ticarcillin + Acid clavulanic = Claventin ➢Ampicilin + Sulbactam = Unasyn ➢Piperacilin + Tazobactam = Tazocilin Là những chất có tác dụng kháng khuẩn yếu, nhưng gắn kết không hồi phục với beta-lactamase. Khi phối hợp với kháng sinh nhóm beta-lactam sẽ làm vững bền và tăng cường hoạt tính kháng khuẩn của kháng sinh này. 134
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 3. Nhóm Aminoglycoside 135
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 3. Nhóm Aminoglycoside Còn gọi là aminosid Có 4 đặc tính chung cho cả nhóm: ▪ Hầu như không hấp thu qua đường tiêu hoá vì có PM cao. ▪ Cùng một cơ chế tác dụng. ▪ Phổ kháng khuẩn rộng, chủ yếu chống vi khuẩn hiếu khí Gr(-). ▪ Độc tính chọn lọc với dây thần kinh VIII và với thận (tăng creatinin huyết, protein-niệu có hồi phục). 136
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 3. Nhóm Aminoglycoside Hoạt tính kháng khuẩn: ▪ Tác động trên hầu hết trực khuẩn gram(-) hiếu khí (kể cả Pseudomonas). ▪ Tác động giới hạn trên vi khuẩn gram(+): S. aureus và S. epidermidis, đề kháng với hầu hết enterococci. Ít tác dụng đối với streptococci. ▪ Ít tác động trên vi khuẩn kỵ khí. 137
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 3. Nhóm Aminoglycoside Thuốc Chỉ định Gentamicin, Amikacin, Nhiễm vi khuẩn Gr(-) hiếu khí nặng kể cả Tobramycin, Netilmicin E.coli và Enterobacter, Klebsiella, (IM/IV) Proteus, Pseudomonas và Serratia sp. Streptomycin (IM/IV) Lao phổi, dịch hạch, nhiễm Brucella, viêm màng trong tim. Neomycin (PO, tại chỗ). -Nhiễm trùng da, ruột. Kanamycin (IM/IV) -Trị lao. Spectinomycin (IM) Lậu. 138
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 4. Nhóm Phenicol Hoạt tính kháng khuẩn: ▪ Phổ kháng khuẩn rộng, ức chế hầu hết vi khuẩn kỵ khí, hiếu khí gram(-) và gram (+). ▪ Tác động kìm khuẩn là chủ yếu nhưng là chất diệt khuẩn với H. influenzae, S. pneumoniae, Neisseria meningitidis và một số Bacteroides. 139
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 4. Nhóm Phenicol Dược động học: Đạt nồng độ tối đa trong máu 2h sau khi uống, t1/2 từ 1,5-3h, khoãng 60% gắn vào protein huyết tương. Hai độc tính là suy tủy và hội chứng xám (thường gặp ở trẻ sơ sinh). Là chất ức chế enzym chuyển hoá thuốc ở gan nên kéo dài t1/2 và làm tăng nồng độ trong huyết tương của phenytoin, tolbutamid, warfarin, 140
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 5. Nhóm Tetracycline 141
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 5. Nhóm Tetracycline Là kháng sinh kìm khuẩn phổ rộng. Hoạt tính của các chất được xếp theo thứ tự sau: Minoxyclin>Doxycyclin>tetracycline, oxytetracyclin ❖ Tác dụng: ▪ Cầu khuẩn Gr(+) và Gr(-), nhưng kém hơn PNC. ▪ Trực khuẩn Gr(+) ái khí và yếm khí. ▪ Trực khuẩn Gr(-), nhưng Proteus và trực khuẩn mủ xanh ít nhạy cảm. ▪ Xoắn khuẩn, Rickettsia, amip, Trichomonas. 142
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 5. Nhóm Tetracycline ❖ Dược động học: - Hấp thu qua đường tiêu hoá 60-70%. Dễ tạo phức với sắt, calci, magne và casein trong thức ăn, làm giảm hấp thu. Nồng độ tối đa trong máu đạt được sau 2h. - Gắn vào protein huyết tương 30% (oxytetracyclin) đến 50% (tetracyclin) hoặc trên 90% (doxycyclin). Thấm vào được dịch não tủy, nhau thai, sữa. Do thấm vào được trong tế bào nên có tác dụng tốt trong điều trị các bệnh do Brucella. Gắn mạnh vào hệ lưới nội mô của gan, lách, xương, răng. - Thải trừ qua gan (chu kỳ gan-ruột) và thận. 143
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 5. Nhóm Tetracycline Teân thuoác Haáp thu theo CL thaän t1/2 Phaân loaïi PO (%) (mL/phuùt) (giôø) taùc duïng Clotetracyclin 30 35 6-8 Ngaén Oxytetracyclin 60-70 90 - Tetracyclin - 65 - Demeclocyclin - 35 12 Trung bình Methacyclin - 31 - Doxycyclin 90-100 16 16-18 Daøi Minocyclin - 10 - 144
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 5. Nhóm Tetracycline Chỉ định ▪ Trị nhiễm Mycoplasma pneumoniae (viêm phổi người lớn), Rickettsia, Vibrio và Chlamydia (viêm trong cổ tử cung, đường tiểu, trực tràng, mào tinh hoàn, bệnh mắt hột). ▪ Thay thế penicillin trị nhiễm Actinomyces, bệnh than, giang mai, nhiễm trùng hô hấp do H.influenzae. ▪ Trị nhiễm Brucella, tularemia, dịch hạch (phối hợp với AG). ▪ Trị viêm phế quản, mụn trứng cá ▪ Trị nhiễm protozoa (Entamoeba histolytica hoặc Plasmodium falciparum), trị viêm dạ dày tái phát do H.pylopri (phối hợp). ▪ Doxycyclin ngừa tiêu chảy du khách, trị sốt rét và amib, viêm phổi thu nhận cộng đồng. Thuốc được đào thải qua phân nên là loại tetracycline an toàn để điều trị nhiễm trùng ngoài thận cho người suy thận. Không dùng cho điều trị nhiễm trùng đường tiểu. 145
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 6. Nhóm Macrolide Phổ kháng khuẩn giống PNC: tác động trên vi khuẩn gram(+), ít tác động trên vi khuẩn gram (-). Hoàn toàn không tác dụng trên trực khuẩn đường ruột và Pseudomonas. ❖Chỉ định ▪ Trị nhiễm Corynebacteria (bạch hầu, nhiễm trùng huyết), mycoplasma pneumoniae (viêm phổi), Chlamydia tracomatis (nhiễm trùng mắt, hô hấp, sinh dục), Bordetella pertussis (ho gà). ▪ Là thuốc thay thế trị nhiễm trùng hô hấp do Strep. Pneumoniae, viêm họng do S.pyogenes, hạ cam và lậu do bệnh nhân dị ứng với penicillin. ▪ Dự phòng viêm nội tâm mạc trong phẩu thuật răng miệng cho bệnh nhân bệnh van tim. ▪ Phụ nữ mang thai nhiễm trùng niệu-sinh dục: erythromycin là thuốc lực chọn, azithromycin là thuốc thay thế. ▪ Phong đòn gánh do C. tetani. ▪ Trị bệnh phong: Clarithromycin + minocyclin. 146
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 7. Nhóm Lincosamide Clindamycin có hoạt tính mạnh hơn và sinh khả dụng đường uống cao hơn Lincomycin. Hoạt tính kháng khuẩn trên hầu hết vi khuẩn gram (+) (trừ enterococci), vi khuẩn kỵ khí gram (+) và (-) (trừ Clos. Difficile). Không có tác động trên vi khuẩn gram (-) hiếu khí hoặc tùy ý. Hấp thu gần hoàn toàn bằng đường uống, ít chịu ảnh hưởng của thức ăn. Thải trừ chủ yếu qua đường mật. ❖ Chỉ định ▪ Hiệu quả cho nhiễm cầu khuẩn gram (+). Chủ yếu trị nhiễm trùng vùng bụng và đường niệu – sinh dục nữ do B.fragilis. ▪ Thay thế PNC trong abces phổi. ▪ Trị nhiễm Pneumocytis carrinii và toxoplasma gondii não. ▪ Phòng ngừa viêm màng trong tim cho người bệnh van tim dị ứng với penicillin. ▪ Do thấm tốt vào xương, nên dùng trị viêm tủy xương. ▪ Dùng tại chỗ trị mụn trứng cá. 147
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 8. Các QUINOLON Kháng sinh tổng hợp, là các acid yếu, gồm có: + Loại kinh điển (hay thế hệ 1): acid nalidixic (1963). + Loại mới: gắn thêm fluor vào vị trí 6, gọi là 6-fluoroquinolon Các quinolon thế hệ 1 chỉ ức chế ADN-gyrase nên chỉ có tác dụng diệt khuẩn Gr(-) đường tiết niệu và tiêu hoá. Không có tác dụng trên P. aeruginosa. Các fluoroquinolon có tác dụng trên 2 enzym đích là ADN- gyrase và topoisomerase IV của vi khuẩn nên phổ kháng khuẩn rộng hơn, hoạt tính kháng khuẩn mạnh hơn 10-30 lần. 148
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 8. Các QUINOLON + Các fluoroquinolon thế hệ đầu, còn gọi quinolon thế hệ 2: - Gồm: pefloxacin, norfloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin. - Khác nhau về tác động trên gyrase và topoisomerase IV: ▪Trên vi khuẩn Gr(-): Hiệu lực kháng gyrase mạnh hơn. ▪Trên vi khuẩn Gr(+): có hiệu lực kháng topoisomerase IV mạnh hơn. + Các fluoroquinolon thế hệ mới, còn gọi là quinolon thế hệ 3: - Gồm: levofloxacin, trovafloxacin, gatifloxacin. - Có tác động cân bằng trên cả 2 enzym, nên phổ kháng khuẩn mở rộng trên cả Gr(+), nhất là các nhiễm khuẩn đường hô hấp; và vi khuẩn cũng khó kháng thuốc hơn vì phải đột biến 2 lần trên 2 enzym đích. 149
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 8. Các QUINOLON Quinolone thế hệ 1 có phổ tác dụng hẹp, chỉ tác dụng trên vi khuẩn gram (-), chủ yếu dùng điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu. Các Fluoroquinolone có hoạt tính trên: E.coli, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Neisseria, P.aeruginosa, Enterococci, pneumococci, staphylococci kháng meticillin. ❖ Chỉ định ▪ Trị nhiễm trùng đường tiểu, viêm tuyến tiền liệt ▪ Trị nhiễm trùng tiêu hóa như tiêu chảy nhiễm trùng: hầu hết các vi khuẩn gây bệnh đường ruột đều nhạy cảm như E.coli, Salmonella, Shigella ▪ Trị nhiễm trùng mô mềm, xương khớp, da, viêm xoang cấp, nhiễm trùng ổ bụng (phối hợp với metronidazole), nhiễm trùng hô hấp dưới kể cả vi khuẩn đa kháng thuốc như pseudomonas, Enterobacter, viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng bệnh viên. ▪ Trị các bệnh lây truyền theo đường tình dục: bệnh lậu (ofloxacin hoặc ciprofloxacin), hạ cam (ciprofloxacin), viêm niệu đạo và cổ tử cung. 150
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 9. Các thuốc kháng nấm 4 nhóm bệnh nấm chính • Bệnh nấm bề mặt. • Bệnh nấm ngoài da • Bệnh nấm dưới da • Bệnh nấm nội tạng: – Nhiễm nấm cơ hội. – Nhiễm nấm không cơ hội. 151
Ringworm 152
9. CÁC KHÁNG SINH KHÁNG NẤM 153
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 9. Các thuốc kháng nấm I. Thuốc kháng nấm nội tạng • Amphotericin B. • Flucytosin. • Các azol: – Imidazol: Clotrimazol, miconazol, ketoconazol. – Triazol: Fluconazol, itraconazol, Voriconazol. – Echinocandín. 154
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 9. Các thuốc kháng nấm II. Thuốc trị nấm da-niêm mạc • Griseofulvin. • Terbinafin III. Thuốc kháng nấm tại chổ • Loại azol: – Imidazol: Miconazol, clotrimazol, Econazol, Oxiconazol, ketoconazol, sulconazol. • Loại polyen: Nystatin. • Amphotericin B. • Natamycin. 155
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 9. Các thuốc kháng nấm 9.1 GRISEOFULVIN : Có tính kìm nấm. Tác động trên nhiều dòng vi nấm ngoài da. Không có tác động trên vi khuẩn hoặc các nấm gây bệnh nội tạng. 9.2. NYSTATIN : Thuộc nhóm kháng nấm loại polyen. Hầu như không hấp thu qua da, niêm mạc, ruột. Không dùng cho đường hấp thu toàn thân (tiêm chích) vì gây độc. 9.3. KETOCONAZOL : Thuộc nhóm kháng nấm imidazol. Thuốc hấp thu tốt qua qua dường uống, tốt nhất ở pH acid (người thiếu acid dịch vị hoặc đang dùng thuốc antacid, thuốc kháng thụ thể H1 sẽ làm giảm hấp thu ketoconazol). 156
9. CÁC KHÁNG SINH KHÁNG NẤM 9.1. GRISEOFULVIN: a. Tác dụng phụ: ▪ Nhức đầu, chóng mặt. ▪ Gây rối loạn nhẹ ở dạ dày, ruột. b. Chỉ định: ▪ Các bệnh nấm ngoài da. ▪ Nấm móng tay, móng chân. ▪ Bệnh nước ăn chân. ▪ Nấm tóc. c. Chống chỉ định: ▪ Phụ nữ có thai. ▪ Suy gan nặng. ▪ Dị ứng với thuốc. 157
9. CÁC KHÁNG SINH KHÁNG NẤM 9.1. GRISEOFULVIN: d. Cách dùngï: ▪ Uống ngay sau bửa ăn và uống nhiều nước. Dạng viên 250, 500mg: ✓Người lớn: 0,5-1g, chia 2-4 lần. ✓Trẻ em: 10-20mg/kg/ngày. ▪ Bôi ngoài da: thuốc mỡ 5%. ▪ Nên phối hợp thuốc uống với thuốc bôi ngoài da để tăng hiệu quả điều trị. e. Bảo quản: Chai lọ nút kín, theo dõi hạn dùng. 158
9. CÁC KHÁNG SINH KHÁNG NẤM 9.2. NYSTATIN (Mycostatin): a. Tác dụng phụ: Gây rối loạn nhẹ đường tiêu hoá (buồn nôn). b. Chỉ định: ▪ Nhiễm nấm do Candida ở đường tiêu hoá, niêm mạc miệng, ngoài da, âm đạo, . ▪ Phối hợp với kháng sinh phổ rộng (Tetracyclin) để đề phòng nhiễm nấm Candida. c. Dạng thuốc: ▪ Thuốc viên 250.000 UI-500.000 UI. ▪ Thuốc mỡ 100.000 UI. ▪ Viên đặt âm đạo 100.000 UI. 159
9. CÁC KHÁNG SINH KHÁNG NẤM 9.2. NYSTATIN (Mycostatin): d. Cách dùng: ▪Uống: ✓Người lớn: 250.000-500.000 UI/lần x 3-4 lần/ngày x 4-5 ngày. ✓Trẻ em: 75.000-750.000 UI/ngày, tuỳ theo tuổi, chia 4 lần. ▪Bôi ngoài da: dạng thuốc mỡ 100.000 UI. ▪Đặt âm đạo: dạng viên 100.000UI, 1- 2 viên/ngày. Mỗi đợt 20 ngày. c. Bảo quản: Chống ẩm, tránh ánh sáng. 160
9. CÁC KHÁNG SINH KHÁNG NẤM 9.3. KETOCONAZOLE (Nizoral) a. Chỉ định: ▪ Nhiễm nấm do Candida và các nấm khác. ▪ Ít hay không hiệu quả ở người bị suy giảm miễn dịch, bệnh viêm màng não. b. Cách dùng: ▪ Uống 200-600mg/ngày, chia làm 2- 3 lần. ▪ Dạng kem 2%bôi tại chổ. ▪ Dầu gội. 161
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 10. VANCOMYCIN - Là glycopeptid, có nguồn gốc từ Streptococcus orientalis, có tính diệt khuẩn. Phân tử lượng=1500, tan trong nước. - Tác dụng chủ yếu trên Gr(+), phần lớn là tụ cầu gây bệnh, kể cả tụ cầu tiết beta-lactamase và kháng methicillin. Có tác động hiệp đồng với gentamicin và streptomycin trên Enterococcus. - Dược động học: ít hấp thu qua đường tiêu hoá nên thường được dùng điều trị viêm ruột kết giả mạc do tetracyclin hay clindamycin. Gắn với protein huyết tương khoãng 55%. Trên 90% thải qua lọc cầu thận. t1/2 khoãng 6 giờ. - Tác dụng không mong muốn (10%): viêm tĩnh mạch tại chổ tiêm truyền, rét run, sốt. 162
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 10. VANCOMYCIN - Là thuốc hàng thứ 2 cho hầu hết các nhiễm trùng. - Dạng uống: Trị viêm ruột giả mạc do Clostridium difficile khi không đáp ứng, không dung nạp hoặc đã đề kháng với metronidazol. Liều 0,125-0,25mg mỗi 6 giờ. - Dạng tiêm: - Trị nhiễm staphylocci nặng hoặc nhiễm Gr(+) đã đề kháng hoặc không dung nạp với các thuốc khác. - Nhiễm MRSA như abces não, viêm màng não, viêm màng bụng, nhiễm trùng huyết,. - Các nhiễm trùng nặng o enterococci kháng ampicillin. - Phòng ngừa trong phẫu thuật. 163