›
›

Bài giảng Thuốc kháng Virus

ppt 49 trang phuongnguyen 11970
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Bài giảng Thuốc kháng Virus", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pptbai_giang_thuoc_khang_virus.ppt

Nội dung text: Bài giảng Thuốc kháng Virus

  1. THUỐC KHÁNG VIRUS
  2. THUỐC KHÁNG SIÊU VI ➢ virus Virus SỰ TÁI BẢN virus virus virus virus
  3. THUỐC KHÁNG VIRUS ➢ Bệnh Zona ( Herpes zoster) ➢ Bệnh mụn rộp ( Herpes simplex) ➢ Bệnh do cytomegalovirus (CMV) ➢ Bệnh viêm gan siêu vi ➢ Bệnh cúm ➢ Bệnh AIDS  2 nguyên nhân chính gây thất bại trong điều trị: ❖ sự tổn thương nặng hệ miễn dịch ❖ sự đề kháng của virus
  4. Phân loại virus ❖ DNA virus: - poxvirus, herpes virus, adenovirus, hepadna virus ❖ RNA virus : - HIV ( human immunodeficience virus), picorna virus, arena virus
  5. SỰ TÁI BẢN Ở DNA VIRUS acyclovir, vidarabine, foscarnet, ganciclovir
  6. SỰ TÁI BẢN Ở RNA VIRUS H+
  7. Chu kỳ tái bản của HIV ADN hình trịn
  8. Các chất kháng virus gây bệnh Herpes ❖ Virus herpes simplex ( HSV- 1 và HSV-2) - Gây bệnh mụn rộp (herpes simplex) HSV-1 : miệng, da ( thân, mặt), thực quản, thần kinh HSV-2 : trực tràng,màng nhày sinh dục, các chi . ❖ Virus varicella zoster ( VZV) -Cĩ thể gây : bệnh zona (herpes zoster) - bệnh thủy đậu (varicella/ chickenpox)
  9. CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPES ❖ Vidarabin (VIRA-A) 1977 - Chất đầu tiên trong điều trị herpes simplex - Do độc tính, chỉ dùng giới hạn (ca nặng) ❖ Acyclorvir (ZOVIRAX); Valacyclorvir (VALTREX) - Cấu trúc nucleosid - Ít độc và tác dụng tốt hơn vidarabin - Hoạt tính trên HSV > 10 lần trên VZV
  10. CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPES Acyclorvir ❖ Cơ chế tác động Acyclorvir Thymidin kinase Acyclorvir triphosphat Enzym TB Ức chế Gắn kết tương tranh Vơ hoạt hĩa DNA polymerase ❖ Cơ chế đề kháng ➢  sản xuất thymidin kinase ➢ thay đổi ái lực của thymidin kinase với acyclorvir. ➢ biến đổi DNA polymerase virus.
  11. CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPES Acyclorvir Dược động học ❖ PO: sinh khả dụng 10-30% ❖ Hấp thu qua da kém ❖ Phân bố rộng rãi trong các dịch cơ thể , LCR ❖ Qua sữa, nhau thai ❖ Thải trừ phần lớn qua thận ở dạng nguyên thgủy
  12. CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPES Acyclorvir Tác dụng phụ độc tính: ❖ Dễ dung nạp. - SD tại chỗ : cĩ thể kích ứng màng nhày - PO: ngứa, nơn mữa, tiêu chảy đau đầu - Liều cao : cĩ thể gây suy thận kèm  tiểu cầu, cĩ thể -gây tử vong ở BN suy giảm MD. - Lưu ý: tránh phối hợp với: ▪ thuốc cĩ độc tính trên thận ▪ thuốc AZT ( zidovudin) chứng buồn ngủ nặng
  13. CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPES Acyclorvir : Sử dụng trị liệu ❖ Bệnh herpes simplex / mụn rộp - Tác dụng tại chỗ hiệu quả < td tồn thân - PO : kết quả tốt khi bệnh mới phát - IV : ca nặng / ở bn suy giảm miễn dịch ❖ Bệnh zona và thủy đậu - PO : dùng liều cao hơn so với bệnh mụn rộp -IV : ca nhiễm ở não, phổi, bn suy giảm MD
  14. CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPES ❖ Famciclorvir & Pencyclorvir ❖ Famciclorvir = tiền chất / penciclorvir cĩ SKD = 77% - Tác dụng / Pencyclorvir # Acyclorvir đối với HSV và VZV - Cịn ức chế HBV ( viêm gan B) - Ít tác dụng phụ ( buồn nơn , đau đầu , rối loạn TH ) - Cĩ đề kháng chéo giữa 2 chất
  15. CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPES ❖ Ganciclorvir (CYTOVENE) - cấu trúc gần với acyclorvir - tác dụng trên virus herpes # acyclorvir - đặc biệt cho td mạnh trên cytomegalovirus - Nhiều TDP & độc tính : * trên máu ( 40-60%), trên thần kinh ( 5-15%), bào thai. 1/3 BN phải ngừng trị liệu do độc tủy xương/ thần kinh - sử dụng giới hạn trong trị liệu nhiễm cytomegalo virus nặng ở BN suy giảm miễn dịch (IV infusion)
  16. CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPES ❖ Foscarnet (FOSCAVIR) - phosphat vô cơ, hay dùng IV vì PO có SKD kém - ức chế HSV,VZV và HIV, cytomegalovirus - tác động trên DNA polymerase của virus herpes hay trên RT ( enzym phiên mã ngược ) của HIV. - TDP : thần kinh (25%), nôn, thiếu máu,xáo trộn gan - Liều cao/ IV inf nhanh: độc thận, rối loạn chất điện giải ảnh hưởng đến cơ, tim . Dùng trong nhiễm Herpes kháng acyclorvir và bệnh võng mạc do cytomegalovirus
  17. Các chất kháng RETROVIRUS ❖ Các chất kháng RT - cấu trúc nucleosid : AZT, didanosin ddI - cấu trúc khơng nucleosid : nevirapin ❖ Các chất ức chế protease - saquinavir, indinavir, ritonavir ❖ Chất ngăn sự hịa nhập màng : enfuvirtide ❖ Các chất khác: - interferon,
  18. Zidovudin / Azidothymidin ( AZT; RETROVIR ) ❖- Chất đầu tiên dùng chữa trị HIV.(1987) - Tác đơng chủ yếu trên HIV-1, cũng ức chế HBV - Khơng hiệu lực trên virus gây bệnh Herpes. ❖ Cơ chế : Enzym phiên mã Ưùc chế ngược AZT AZT triphosphat RT Ưùc chế Sự đề kháng AZT do đột biến gen tạo RT làm giảm 10-100 lần độ nhạy cảm / HIV Tổng hợp protein VK
  19. Zidovudin / Azidothymidin Tính chất dược động - TDP Độc tính ❖ PO: hấp thu nhanh 60-70% ; Cmax = 60-90 ph ❖ Chuyển hĩa ở gan; t1/2 = 1h-1h30 ( trẻ sơ sinh t1/2 = 13h, trẻ > 3 th # người lớn ) ❖ Bài tiết chủ yếu qua thận ❖ Độc tính chính : mất bạch cầu hạt & thiếu máu (45% BN) xảy ra trong khoảng 6-8 tuần từ khi ĐT ❖ Đau đầu, đau cơ, buồn nơn, mất ngủ ( thường ) ❖ Độc tính bào thai và ung thư đang được NC
  20. Zidovudin / Azidothymidin Tương tác thuốc ❖ Azithromycin làm giảm hấp thu AZT ❖ Fluconazol ức chế chuyển hĩa AZT: độc tính ❖ Rifampicin: cảm ứng enzym gan :  nồng độ AZT ❖ Sử dụng phối hợp với : + Gancyclovir : độc tính với máu. + Acyclorvir : gây ngủ nặng
  21. Zidovudin / Azidothymidin Sử dụng trị liệu Điều trị: khi cĩ số lượng CD4 < 500/mm3 ❖ Liều 500-600mg/ngày (PO;IV) chia làm 2-3 lần ❖ Làm tăng số lượng tb CD4 ,cải thiện chức năng MD ❖ Làm chậm xuất hiện TC bệnh ở người cĩ HIV + tính ❖ Kéo dài thời gian sống ❖ Giảm nguy cơ nhiễm HIV cho trẻ sơ sinh. ❖ Để giảm đề kháng, cần phối hợp: AZT + ddI / ddC/ lamivudin (*) AZT + chất ức chế protease
  22. Zidovudin / Azidothymidin Sử dụng trị liệu ❖ Các trường hợp cần SD thuốc phịng ngừa : ✓ Cĩ nguy cơ bị nhiễm do tiếp xúc rất cao ( kim, máu ) ✓ Bà mẹ mang thai : (PO) bắt đầu từ tuần thứ 14-34 cho đến khi sinh. ✓ Bà mẹ sinh con : truyền IV cho đến khi cắt cuống rốn hay PO trước, trong và 1 tuần sau khi sinh. ✓ Trẻ sơ sinh khi mẹ chưa điều trị : PO hay IV 2mg/kg mỗi 6h trong 6 tuần, bắt đầu từ 8-12h sau sinh (giảm 68% nguy cơ lây nhiễm ) Có thể dùng AZT đơn trị khi với mục đích phòng ngừa
  23. Các chất kháng RT cấu trúc nucleosid khác ❖ Didanosin (ddI, VIDEX) - Có hiệu lực trên HIV kháng AZT - Không gây độc tính với máu. - ĐT chính : đau TK ngoại biên, viêm tuyến tụy cấp (30%) - SD cho người bệnh AIDS đang tiến triển, không dung nạp AZT ❖ Zalcitabin (ddC. HIVID) - Độc tính chủ yếu trên TK ngoại biên, ít độc với máu - TD trên HIV kháng AZT nhưng bị kháng ddC cao : 40%
  24. Các chất kháng RT cấu trúc nucleosid khác ❖ Lamivudin (3TC, EPIVIR) - Khơng gây bệnh lý TK ngoại biên. - Sớm bị đề kháng nên dùng trong phối hợp: AZT + 3TC ( COMPIVIR) AZT + abacavir + 3TC ( TRIZIVIR) - Liều thấp cịn dùng cho viêm gan B mãn tính ❖ Stavudin (d4T, ZERIT) -Cĩ thể phối hợp với 3TC và indinavir -TDP cính : Đau TK ngoại biên 15-10%
  25. Các chất kháng RT cấu trúc nucleosid khác ❖ Abacavir (ZIAGEN) 1998 Hiệu lựccĩ thể > các chất đồng loại, Qua mơ não và LCR - TDP trên tiêu hĩa, thần kinh( mất ngủ , đau đầu,,),  Đường huyết, triglycerid, viêm tụy AZT + lamivudin +abacavir
  26. Các chất kháng RT cấu trúc khơng nucleosid Nevirapin ( VIRAMUNE) Efavirenz (SUSTIVA) ❖ Sử dụng PO, trong ca đề kháng với AZT ❖ Bị đề kháng nhanh ( 2-6 tuần) nên dùng phối hợp. ❖ TDP: dị ứng da :16% trong đó 6% nặng cần ngừng thuốc: Hc Stevens-Jonhson, Lyell ❖ Độc tính gan <1%. ❖ Sốt, đau đầu, buồn nôn, mệt mỏi ❖ Gây cảm ứng men gan tương tác thuốc
  27. CÁC CHẤT ỨC CHẾ PROTEASE KHÁNG HIV ❖ Enzym protease giúp cung cấp chất liệu và kiểm soát sự hoàn chỉnh HIV từ các tiền chất polypeptid. ❖ Có hiệu lực trong ca nhiễm cấp và mãn tính. ❖ Sự phối hợp với các thuốc khác làm giảm đề kháng và tăng hiệu quả điều trị : ✓ Phối hợp 3 thuốc AZT Ưùc chế RT khác (Hiện nay) Ưùc chế protease
  28. CÁC CHẤT ỨC CHẾ PROTEASE KHÁNG HIV ❖ Saquinavir (INVIRASE)1995 -Ức chế tương tranh với protease HIV-1 và HIV-2 - SKD thấp ( #5%), nên phối hợp để tăng hiệu lực - TDP nhẹ về tiêu hóa và thần kinh (đau đầu, ù tai ❖ Ritonavir (NOVIR) 1995 -Tác dụng chủ yếu trên HIV-1 -TDP trên hệ tiêu hóa ( 10-30%) có thể phải ngưng SD; về thần kinh ngoại biên , thay đổi chức năng gan - Ức chế enzym gan có thể gây TT thuốc.
  29. CÁC CHẤT ỨC CHẾ PROTEASE KHÁNG HIV - ❖ Indinavir (CRIXIVAN) 1996 - TD trên HIV-1 và HIV-2 . Thường dùng phối hợp. - Cĩ thể qua TKTƯ ( khác với 2 chất trước) - TDP nhẹ # saquinavir kèm thêm độc tính gây sỏi thận và sỏi đường tiết niệu.
  30. CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS KHÁC Amantadin & Rimantadin ❖ TD chuyên biệt trên sự tái bản của virus influenza A . ❖ Rimantadin ( dẫn chất - methyl của amantadin) có hiệu lực mạnh > amantadin. ❖ Cơ chế TD: ức chế Sự thốt vỏ bọc virus Quá trình tổ hợp ❖ Cơ chế đề kháng: (30%) đột biến làm thay đổi cấu trúc màng virus ❖ DĐH : hấp thu PO tốt; phân bố rông rãi trong các dịch; cho C / nước bọt, dịch mũi # C/ huyết thanh.Thải qua thận ỗ dạng nguyên thủy.
  31. CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS KHÁC Amantadin & Rimantadin ❖ TDP: về tiêu hóa và thần kinh ( 5-33%), ít hơn với rimantadin. ❖ Sử dụng TL: ➢ Phòng ngừa dịch cúm vùng: 100mg/ ngày từ lúc khởi phát ( 4-8 tuần) ➢ Điều trị : Sử dụng sớm 200mg/ ngày x 5 ngày giảm triệu chứng, thời gian nằm bệnh
  32. CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS KHÁC Oseltamivir (TAMIFLU) ❖ TD trên sự tái bản của virus influenza A và B . ❖Dạng hoạt tính là oseltamivir carboxylat. ❖ Cơ chế TD: ức chế neuraminidase, 1 protein bề mặt của virus có vai trò giúp sự phát tán virus tại biểu mô hô hấp bằng nhiều cách . ❖ Phải được bắt đầu sd trong vòng 48h sau khi bắt đầu có triệu chứng cúm. Hiệu quả không tăng khi liều >150mg/ngày. DĐH : hấp thu PO tốt; không bị thức ăn ảnh hưởng ; > 75% chuyển hóa ở gan cho dạng hoạt tínhThải qua thận ở dạng carboxylat
  33. CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS KHÁC Interferon ( INTRON A; ROFERON) •Kháng virus ❖ Là glycoprotein có tác dụng •Kháng tăng sinh ❖ 3 loại interferon: •Điều biến miễn dịch - và -interferon do tb nhiễm virus, độc tố VK , hóa chất tiết ra. -  - interferon tiết bởi tế bào lympho T có tác động kháng virus kém hơn và điều hoà MD tốt hơn. ❖ Interferon alpha 2a và 2b sản xuất từ E.Coli .
  34. CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS KHÁC Interferon ( INTRON A; ROFERON) ❖ Cơ chế TĐ : nhiều cơ chế khác nhau: ✓ Ngăn sự gắn virus vào bề mặt tế bào. ✓ Ngăn sự thốt vỏ bọc virus ✓ Ngăn tổng hợp m-RNA ✓ Ngăn sự mã hĩa các protein virus
  35. CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS KHÁC Interferon (INTRON A; ROFERON) ❖ TDP: - Hiện tượng giả cúm (50-60%), triệ u chứng giảm dần trong thời gian điều trị - Xáo trộn TK, tiêu hóa, gan và thận. ❖ DĐH : -Không hấp thu qua PO, dùng SC hay IM - >80% chuyển hóa ở gan, thận - bài tiết rất ít vào nước tiểu
  36. CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS KHÁC Interferon ( INTRON A; ROFERON) ❖ Sử dụng trị liệu: ➢ Viêm gan siêu vi B và C mãn tính ➢ Một số ca ung thư và bệnh bạch cầu. ➢ Thời gian trị ít nhất 3 tháng, đánh giá kết quả để quyết định có nên tiếp tục duy trì ( ít nhất 6 tháng nữa) ❖ Chống chỉ định: thiểu năng gan, thận nặng, bệnh tim nặng, suy tủy, viêm gan mãn kèm xơ gan.
  37. CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS KHÁC Ribavirin ❖ Ức chế sự tái bản của virus DNA và RNA ❖ CCTĐ : có thể do ức chế m-RNA virus ❖ Dạng sử dụng : PO, IV / khí dung ❖ SD trị liệu : viêm phổi, phế quản do virus cúm nặng và ở BN suy giảm MD. ❖ TDP: kích ứng màng nhày, ngứa ngáy có thể gây quái thai. o còn phối hợp + interferon alfa-2b trong đt viêm gan siêu vi C (REBETOL)
  38. Thơng tin về kháng sinh mới ◼ Ertapenem ( INVANZ ) 2001 Kháng sinh nhĩm carbapenem ✓ Phổ kháng khuẩn in vitro rộng bao gồm VK Gr(-), Gr (+), cả VK kỵ khí lẫn ái khí. ✓ Tác dụng diệt khuẩn nhanh đối với hầu hết các tác nhân gây bệnh phổ biến ở cộng đồng. ✓ Hiệu quả với hầu hết tụ cầu vàng nhạy cảm với meticillin (MSSA) , nhưng khơng nhạy cảm với MRSA, P.aeruginosa và Acinetobacter gây NTBV
  39. Thơng tin về kháng sinh mới Nhĩm QUINOLON ◼ Trovafloxacin (TROVAN) 1997 PO ◼ Alatrofloxacin (tiền dược / trovafloxacin) IV chậm ✓ Phổ tác dụng rộng trên VK Gram âm và dương , đặc biệt trên các chủng kháng thuốc. ✓ Nồng độ trovafloxacin PO tương đương với alatrofloxacin IV. ✓ Dành cho các ca nhiễm trùng nặng do VK kháng thuốc. ✓ Trovafloxacin là KS đầu tiên được FDA chấp nhận để dự phịng NT trong phẫu thuật bằng đường uống
  40. Thơng tin về kháng sinh mới Nhĩm QUINOLON ◼ Moxifloxacin (AVELOX); 1999;2001 ◼ Gatifloxacin (TEQUIN)1999 ✓ là KS dùng PO và IV một lần / ngày cĩ hoạt phổ rộng, hiệu lực trên nhiều VK Gram âm và dương. ✓ So với các Fluoroquinolon khác: hiệu lực tốt hơn trên Pneumococcus kháng penicillin, tuy nhiên yếu hơn trên Pseudomonas và vk họ khuẩn đường ruột. ✓ AVELOX cĩ dạng gĩi trọn liều để trị cơn bộc phát nặng của viêm phế quản mãn.
  41. Thơng tin về kháng sinh mới ◼ Nhĩm CYCLIN Glycylcyclin ✓ Cĩ cấu trúc thay đổi từ minocyclin và tetracyclin . ✓ Tác dụng trên nhiều chủng kháng thuốc, kể cả VRE ✓ Khơng hấp thu qua PO, gây buồn nơn , ĩi mữa khi IV TBG minocyclin ✓ Tác động ưu thế trên VK Gram dương, dành cho các các ca kháng thuốc, tác dụng tốt trên Gram âm và VK kỵ khí. ✓ Đang được tiếp tục nghiên cứu về tính chất dược động, hiệu quả , độc tính.
  42. Thơng tin về nhĩm kháng sinh mới LIPOPEPTID Daptomycin ( DAPCIN; CYDECIN ; CUBICIN) Enerninomycin; LY 333328 ◼ Phổ hẹp, chủ yếu trên Gram dương ◼ Tác động kháng khuẩn phụ thuộc nồng độ , do đĩ cĩ thể chọn lọc chủng kháng thuốc ở nồng độ thấp. ◼ Cĩ độc tính trên thần kinh cơ và giới hạn trị liệu hẹp. ◼ Bài tiết chủ yếu qua thận
  43. Thơng tin về nhĩm kháng sinh mới ◼ Daptomycin Đặc biệt, cĩ hiệu lực đối với : ✓ MRSA ( meticillin resistant S. aureus) ✓ VRE ( vancomycin resistant enterococcus) ✓ VISA ( vancomycin intermediate S. aureus) ✓ PRSP ( penicillin resistant S. pneumonia) ◼ Đang ở giai đoạn II/III thử nghiệm lâm sàng
  44. Thơng tin về nhĩm kháng sinh mới ◼ OXAZOLIDINON Linezolid ( ZYVOX ), 2000 ✓ Phổ tác dụng chủ yếu trên VK Gram dương ✓ Được chỉ định trong điều trị NT phổi, da và cấu trúc da, nhiễm VRE ( tràng cầu khuẩn kháng vancomycin ) và MRSA. ✓ Là KS mới được chỉ định trị nhiễm MRSA trong vịng 35 năm nay .
  45. Thơng tin về nhĩm kháng sinh mới ◼ Linezolid ( ZYVOX) ✓ Được dùng như thuốc luân phiên với vancomycin, đặc biệt trong điều trị cho bệnh nhân nội trú. ✓ Việc dùng khơng đúng KS này đã dẫn đến sự đề kháng linezolid của VRE tại một số nơi. ✓ Ức chế khơng chọn lọc MAO khả năng gây tương tác thuốc hay  nồng độ các catecholamin trong cơ thể .
  46. Thơng tin về nhĩm kháng sinh mới ◼ STREPTOGRAMIN Quinupristin + Dalfopristin (SYNERCID IV) ✓ Phối hợp 2 chất làm tăng hiệu lực kháng khuẩn gấp # 16 lần khi sử dụng riêng lẻ. ✓ Được dùng trong điều trị nhiễm Staphylococcus (MRSA) và Enterococcus kháng vancomycin ✓ Dùng IV tiêm truyền.