Bài giảng môn Dược lý: Thuốc chống lao-Thuốc điều trị phong

Nội dung text: Bài giảng môn Dược lý: Thuốc chống lao-Thuốc điều trị phong

1. 3/15/2014 I. THUỐC CHỐNG LAO Nội dung trình bày THUỐC CHỐNG LAO 1. Đại cương THUỐC ĐIỀU TRỊ PHONG 2. Các thuốc chống lao 3. Lao kháng thuốc TS.Trần Thanh Tùng 4. Nguyên tắc dùng thuốc chống lao Bộ môn Dược lý Đại học Y Hà Nội 5. Một số phác đồ điều trị lao 1 2 Mục tiêu học tập I. ĐẠI CƯƠNG Sau khi học xong bài này sinh viên phải:  Lịch sử bệnh lao: 1. Trình bày được đặc điểm tác dụng, cơ chế tác dụng, tác - Robert Koch (1882) dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của 5 thuốc - Giữa thế kỷ 20 tìm ra thuốc chống lao thường dùng: isoniazid, rifampicin, - Năm 1992: 100 năm tìm ra vk ethambutol, streptomycin, pyrazinamid. lao – “Bệnh lao không những không bị khống chế mà trái lại 2. Trình bày được các nguyên tắc khi sử dụng thuốc còn có nguy cơ bùng nổ trở chống lao. lại” (WHO) 3 1
2. 3/15/2014 I. ĐẠI CƯƠNG 1. ĐẠI CƯƠNG T×nh tr¹ng nhiÔm lao: - BÖnh Lao do khuÈn trùc khuÈn lao - ThÕ giíi: n¨m 2007 WHO th«ng b¸o (TB, BK) g©y nªn, cã thÓ ch÷a khái hoµn toµn cã 1/3 d©n sè bÞ nhiÔm, trong ®ã 1/10 biÓu hiÖn bÖnh. Lµ vÊn ®Ò thêi sù cña - Tæn thư¬ng lao lµ æ b· ®Ëu nhiÒu nưíc. - Lao lµ vi khuÈn kh¸ng cån, kh¸ng acid, sèng trong m«i - ViÖt nam: ®øng thø 13/22 nưíc cã tû trưêng ưa khÝ, ph¸t triÓn chËm lÖ m¾c lao cao nhÊt thÕ giíi, TP - Đặc điểm vách vk lao: cấu trúc acid mycolic ưa mỡ giúp HCM cã tû lÖ lao kh¸ng thuèc cao nhÊt c¶ nưíc. cho vk lao có nhiều tính năng: giúp vk chịu đựng cao, giảm XDR - TB = Extreme Drug Resistance hiệu lực kháng sinh, giúp lao sống tốt trong ĐTB 6 Cấu trúc vách vi khuẩn lao Vị trí tác dụng của thuốc chống lao Hang Tổ chức bã Đại thực Tổ chức Thuốc lao đậu bào xơ, vôi hóa Isoniazid + Khung của vách + - - Rifampicin + + ++ - Màng Ethambutol + + - - Streptomycin + - - - Pyrazinamid - - ++ - Vách vi khuẩn lao = Khung của vách + Màng 7 8 2
3. 3/15/2014 2. THUỐC CHỐNG LAO 2.1. THUỐC CHỐNG LAO THƯỜNG DÙNG Gåm 2 nhãm + Nhãm I: lµ c¸c thuèc + Nhóm II: dùng dự phòng Isoniazid thuéc chư¬ng tr×nh Quèc lao kháng thuốc như: Pyrazinamid gia (DOTS), bao gåm: ethionamid, Rifampicin isoniazid, rifampicin, para-aminosalicylic (PAS), Streptomycin ethambutol, pyrazinamid cycloserin, amikacin, Ethambutol vµ streptomycin kanamycin, capreomycin, thiacetazon, fluorquinolon. 9 10 DOTS = Directly Observed Treatment 2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H) Short Course (Ho¸ trÞ ng¾n ngµy cã kiÓm so¸t) * §Æc ®iÓm tác dụng  Lµ dÉn xuÊt cña acid isonicotinic, võa cã t¸c dông k×m khuÈn, võa cã t¸c dông diÖt khuÈn.  Thuèc cã t¸c dông trªn vi khuÈn ®ang nh©n lªn c¶ trong vµ ngoµi tÕ bµo, kÓ c¶ trong m«i trưêng nu«i cÊy.  Lµ thuèc sè mét trong ®iÒu trÞ tÊt c¶ c¸c thÓ lao  T¸c dông ®Æc hiÖu víi VK lao. Uống thuốc điều trị lao dưới sự kiểm tra của nhân viên y tế 11 12 3
4. 3/15/2014 2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H) 2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H) * C¬ chÕ t¸c dông * Dược động học  Acid mycolic thµnh phÇn quan träng  Thức ăn, các thuốc chứa nhôm làm giảm hấp thu thuốc. trong cÊu tróc vách cña trùc khuÈn lao.  Nồng độ trong dịch não tuỷ tương đương với nồng độ trong máu.  INH øc chÕ desaturase ng¨n c¶n sù  Sự acetyl hóa của isoniazid thông qua acetyltransferase có tính di kÐo dµi chuçi acid mycolic. truyền  Ngoµi ra: + Người có hoạt tính enzym mạnh, t/2~ 1 giờ + INH t¹o chelat víi Cu2+ + Người có hoạt tính enzym yếu , t/2~ 3 giờ + øc chÕ c¹nh tranh víi nicotinamid vµ pyridoxin lµm rèi lo¹n chuyÓn hãa cña INH → acetyl hydrazin → Gốc tự do (Độc với tế bào gan) trùc khuÈn lao. 13 14 2.1.1. Isoniazid (INH, H) 2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H) * ChØ ®Þnh: * C¸ch dïng vµ liÒu lưîng: * ChØ ®Þnh:  §iÒu trÞ lao:  §iÒu trÞ phèi hîp víi thuèc kh¸c: - INH lµ thuèc lao c¬ b¶n, Ýt ®éc, + LiÒu hµng ngµy: 5mg/kg/24h,  Dù phßng lao: hiÖu qu¶. Thµnh phÇn cña hÇu - Ngưêi trong gia ®×nh bÞ lao hoÆc ngưêi thưêng xuyªn tiÕp xóc tèi ®a 300mg/24h hÕt c¸c giai ®o¹n c¸c ph¸c ®å víi lao (nh©n viªn y tÕ, ) mµ cã test Mantoux(+) hoÆc chưa + LiÒu c¸ch ngµy: 15mg/kg/24h ®iÒu trÞ lao. tiªm BCG  Dù phßng: - Ph¶i phèi hîp chèng lao kh¸c - Ngưêi cã test Mantoux(+) ®ang ®iÒu trÞ glucocorticoid hoÆc + Ngưêi lín: 300mg/24h thuèc øc chÕ miÔn dÞch, ®iÒu trÞ b»ng tia x¹ + TrÎ em: 10mg/kg/24h - Ngưêi bÞ nhiÔm HIV cã test Mantoux(+) Uèng liªn tôc trong 6-12 th¸ng 15 16 4
5. 3/15/2014 2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H) 2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H) * Ph¶n øng cã h¹i: * Chèng chØ ®Þnh:  BÊt thưêng vÒ TKTW  Suy gan hoÆc viªm gan nÆng  Viªm d©y thÇn kinh ngo¹i vi: uèng kÌm vitamin B6 15-  DÞ øng víi INH 50mg/ngµy. (INH ức chế chuyển vit B6 thành dạng hoạt động)  Viªm ®a d©y thÇn kinh  Viªm gan: vµng da, men gan t¨ng. §éc t¨ng lªn khi dïng cïng  Ngưêi bÞ ®éng kinh rifampicin, pyrazinamid  DÞ øng Dạng viên phối hợp  ThiÕu m¸u, gi¶m b¹ch cÇu, tiÓu cÇu Isoniazid 300mg + Rifampicin 150mg 17 18 2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) 2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) * §Æc ®iÓm tác dụng: * C¬ chÕ t¸c dông: - Kháng sinh phæ réng. - G¾n víi chuçi beta cña - §Æc trÞ víi bÖnh lao vµ phong. T¸c dông víi mét sè vi khuÈn ARN polymerase phô thuéc ADN kh¸c, Ýt dïng v× ®éc tÝnh cao. cña vi khuÈn nªn ng¨n c¶n t¹o thµnh - DiÖt vi khuÈn c¶ trong vµ ngoµi tÕ bµo. M«i trưêng acid t¸c chuçi ban ®Çu trong qu¸ tr×nh tæng dông cña thuèc m¹nh gÊp 5 lÇn. hîp ARN. - Cã mµu da cam, khi dïng rifampicin th× ph©n, nưíc tiÓu, nưíc - Không ức chế ARN - polymerase bät cã mµu ®á của người và động vật ở liều điều trị. (DNA-dependent RNA polymerase) 19 20 5
6. 3/15/2014 2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) 2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) * ChØ ®Þnh: * Dược động học:  §iÒu trÞ lao c¸c thÓ:  Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Lµ thuèc chÝnh, phối hợp thuốc lao khác để diệt các thể lao  Tự gây cảm ứng hệ enzym oxy hóa thuốc ở gan  §iÒu trÞ vi khuẩn khác:  Thuốc có chu kỳ ở gan - ruột. - Phòng viêm màng não do H. influenzae và N. meningitidis cho  Làm tăng chuyển hóa một số thuốc do gây cảm ứng những người tiếp xúc trực tiếp với người bệnh. - Ðiều trị nhiễm khuẩn nặng do các chủng Staphylococcus kể cả cytocrom - P450: INH, thuốc tránh thai, phong tỏa - các chủng đã kháng methicilin và đa kháng adrenergic, chẹn kênh calci, diazepam, quinidin, - Nhiễm Mycobacterium không điển hình (M. avium) ở người bệnh digitoxin, prednisolon 21 AIDS (phối hợp thuốc khác) 22 2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) 2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) * Chèng chØ ®Þnh: * Ph¶n øng cã h¹i:  MÉn c¶m víi rifampicin  Rèi lo¹n tiªu ho¸  Viªm gan nÆng * C¸ch dïng vµ liÒu lưîng:  Trªn da: ban, ngøa - §iÒu trÞ lao:  Viªm gan: vµng da, men gan t¨ng Ngưêi lín vµ TE 10mg/kg/24h, tèi ®a 600mg/24h (tăng lên khi dùng cùng INH) - C¸ch dïng:  Néi tiÕt: rèi lo¹n kinh nguyÖt + uèng vµo lóc ®ãi: thưêng vµo buæi s¸ng 1h trưíc ¨n hoÆc 2h sau ¨n + Tiªm tÜnh m¹ch hoÆc pha truyÒn tÜnh m¹ch 23 24 6
7. 3/15/2014 2.1.3. Ethambutol (Myambutol, E) 2.1.3. Ethambutol (Myambutol, E) * §Æc ®iÓm tác dụng: * Dược động học: Lµ thuèc k×m lao m¹nh nhÊt khi ®ang kú nh©n lªn, kh«ng cã t¸c dông trªn vi khuÈn kh¸c  Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa * C¬ chÕ t¸c dông:  Tập trung cao ở trong các mô chứa nhiều Zn2+, Cu2+, đặc biệt là - øc chÕ sù nhËp acid mycolic vµo thµnh trùc khuÈn lao → rèi lo¹n thận, phổi, nước bọt, thần kinh thị giác, gan, tụy sù t¹o vách trùc khuÈn lao  Sau 24 giờ, một nửa lượng thuốc uống vào được thải ra ngoài - Ngoµi ra: qua thận, 15% dưới dạng chuyển hóa. + Rèi lo¹n tæng hîp acid nh©n th«ng qua c¹nh tranh víi polyamin 2+ 2+ + T¹o chelat víi Zn , vµ Cu . 25 26 2.1.3. Ethambutol (Myambutol, E) 2.1.3. Ethambutol (Myambutol, E) * ChØ ®Þnh: * C¸ch dïng vµ liÒu lưîng: - Phèi hîp víi c¸c thuèc chèng lao kh¸c ®Ó ®iÒu trÞ c¸c thÓ lao - Ngưêi lín: uèng liÒu khëi ®Çu 25mg/kg/24h trong 2 th¸ng, sau ®ã gi¶m xuèng 15mg/kg/ngµy - Ngộ độc chì - TE: 15mg/kg/24h * Chèng chØ ®Þnh:  MÉn c¶m víi ethambutol * Ph¶n øng cã h¹i:  Viªm d©y thÇn kinh thÞ gi¸c  Rèi lo¹n tiªu ho¸  Ngưêi cã thai, cho con bó, TE < 5 tuæi  Viªm d©y thÇn kinh thÞ gi¸c (nÆng) 27 28 7
8. 3/15/2014 2.1.4. Pyrazinamid (Tinamide, P) 2.1.4. Pyrazinamid (Tinamide, P) * §Æc ®iÓm tác dụng: * Dược động học - Lµ thuèc k×m h·m vi khuÈn lao, diÖt vi khuÈn lao trong ®¹i thùc  Thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá. Đạt được nồng độ tối bµo do thuèc cã t¸c dông m¹nh trong m«i trưêng acid đa trong máu sau 2h  Khuếch tán nhanh vào mô dịch cơ thể. * C¬ chÕ t¸c dông:  Đi qua hàng rào máu não tốt nên có hiệu quả điều trị cao trong Chưa râ, dï cÊu tróc gÇn gièng acid nicotinic vµ INH lao màng não.  t/2 của thuốc khoảng 10 đến 16 giờ. 29 30 2.1.4. Pyrazinamid (Tinamide, P) 2.1.4. Pyrazinamid (Tinamide, P) * ChØ ®Þnh: * C¸ch dïng vµ liÒu lưîng: Phèi hîp víi c¸c thuèc chèng lao kh¸c ®Ó ®iÒu trÞ lao trong 6 Uèng liÒu trung b×nh 20-30mg/24h th¸ng ®Çu, sau ®ã ®iÒu trÞ c¸c thuèc kh¸c * Ph¶n øng cã h¹i: * Chèng chØ ®Þnh:  Rèi lo¹n tiªu ho¸  Viªm gan, vµng da gÆp ë 15%  BÖnh Gout  T¨ng acid uric m¸u, cã thÓ g©y ra c¬n Gout cÊp  Suy gan nÆng  Làm giảm tác dụng hạ acid uric của probenecid, aspirin, vitamin C. Làm tăng tác dụng hạ glucose máu của các sulfonamid chống đái tháo đường. 31 32 8
9. 3/15/2014 2.1.5. Streptomycin 2.2. THUỐC CHỐNG LAO KHÁC - Phổ kháng khuẩn rộng, hàng đầu chống trực khuẩn lao, hay - Là các thuốc chống lao nhóm II được dùng trong giai đoạn tấn công - Ít dùng hơn, dùng thay thế khi vi khuẩn lao kháng thuốc - Tan nhiều trong nước. Ít thấm vào trong tế bào (không diệt có phạm vi điều trị hẹp được BK trong ĐTB). Không qua được hàng rào máu não. - Có nhiều tác dụng không mong muốn - Độc tính: ốc tai – tiền đình, suy thận, giãn cơ - Các thuốc: - Do độc tính cao, chỉ dùng nhiễm khuẩn: lao, một số nhiễm Ethionamid, para-aminosalicylic (PAS), cycloserin, khuẩn tiết niệu, dịch hạch, nhiễm khuẩn huyết nặng do liên cầu amikacin, kanamycin, capreomycin, thiacetazon, (phối hợp) ciprofloxacin, ofloxacin. 33 34 3. LAO KHÁNG THUỐC 4. NGUYÊN TẮC DÙNG THUỐC CHỐNG LAO  Lao đa kháng thuốc (MDR-TB)  Dùng cùng lúc trong ngày, ít nhất 3 loại thuốc/24 giờ, phối hợp Kháng lại INH và Rifampicin trong số các thuốc kháng lao nhóm 4-5 thuốc trong giai đoạn tấn công 2-3 tháng, sau đó duy trì. I: isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, ethambubol và streptomycin.  Phải cấy vi khuẩn làm kháng sinh đồ để chọn kháng sinh thích  Lao siêu kh¸ng thuèc (XDR - TB) kh¸ng l¹i hợp. INH, Rifampicin và 3/6 c¸c thuèc chèng lao nhãm 2: kanamycin, Ethionamid, quinolon, PAS  Phối hợp thuốc nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tác dụng  MDR – TB = Multi Drug Resistance không mong muốn.  XDR - TB = Extreme Drug Resistance, Extensively Drug Resistance  Điều trị liên tục, ít nhất 6 tháng, có thể kéo dài 9 - 12 tháng. Nguyªn nh©n chÝnh: sö dông thuèc kh«ng hîp lý 35 36 9
10. 3/15/2014 4. NGUYÊN TẮC DÙNG THUỐC 5. MỘT SỐ PHÁC ĐỒ CHỐNG LAO ĐIỀU TRỊ LAO HIỆN NAY Ở VIỆT NAM * Người bệnh chưa chữa lao bao giờ:  Hóa trị ngắn ngày có kiểm soát trực tiếp (DOTS) 2SRHZ / 6HE  Liệu pháp dự phòng bằng INH trong 6 tháng cho những người - Điều trị tấn công 2 tháng liên tục dùng 4 loại thuốc S; H; R; Z hàng tiếp xúc với bệnh nhân ngày. Duy trì hàng ngày liên tục trong 6 tháng với 2 thuốc là H và E.  Thường xuyên theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc * Người bệnh có lao tái phát hoặc thất bại điều trị:  Thay thuốc khi trực khuẩn lao kháng thuốc hoặc tác dụng 2SHRZE/1HRZE/5H3 R3 E3 không mong muốn mà bệnh nhân không thể chấp nhận được. Tháng Lần trong tuần H: Isoniazid Z: pyrazinamid S: Streptomycin R: Rifampicin E: Ethambutol 37 38 II. THUỐC ĐIỀU TRỊ PHONG Mục tiêu học tập Nội dung trình bày Sau khi học xong bài này sinh viên phải: 1. Đại cương 1. Trình bày được đặc điểm tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của 3 thuốc 2. Thuốc điều trị phong điều trị phong: dapson, rifampicin, clofazimin. 3. Nguyên tắc dùng thuốc điều trị phong 2. Trình bày được các nguyên tắc khi sử dụng thuốc điều trị phong. 39 40 10
11. 3/15/2014 1. ĐẠI CƯƠNG 2.1. C¸c thuèc ®iÒu trÞ phong  Phong lµ bÖnh nhiÔm khuÈn do Mycobacterium leprae g©y ra Rifampicin  NÕu ®ưîc ph¸t hiÖn sím vµ ®iÒu trÞ ®óng cã thÓ khái vµ kh«ng ®Ó Clofazimin l¹i di chøng Dapson 41 42 2.1.Clofazimin (Lampren) 2.1. Clofazimin (Lampren) * §Æc ®iÓm tác dụng * C¸ch dïng vµ liÒu lưîng: * Ph¶n øng cã h¹i:  Thuèc k×m khuÈn phong  Da: mÊt mµu da, kh« da, næi + LiÒu uèng: 50mg/24h hoÆc 100- ban ngøa  Thuèc cßn cã t¸c dông chèng viªm, ng¨n 300mg/24h/tuÇn (mçi tuÇn uèng  Tiªu ho¸: buån n«n-n«n, Øa chÆn sù ph¸t triÓn nèt sÇn trong bÖnh phong. ch¶y, viªm ruét (nÆng). 1 lÇn trong ngµy).  Ph©n, nưíc tiÓu ®æi mµu * ChØ ®Þnh: Uèng tèi thiÓu trong 2 n¨m  DÞ øng thuèc  Ch÷a c¸c thÓ phong ë mäi giai ®o¹n bÖnh * Chèng chØ ®Þnh:  Cã thai  Suy gan, suy thËn nÆng 43 44 11
12. 3/15/2014 2.2. Dapson (DDS) 2.2. Dapson (DDS) (DDS=Diamino diphenyl sulfon) (DDS=Diamino diphenyl sulfon) * §Æc ®iÓm * Dược động học  Hấp thu hoàn toàn qua ống tiêu hóa.  Lµ thuèc thuéc hä sulfamid  Chuyển hóa ở gan nhờ phản ứng acetyl hóa tạo thành  Thuèc cã t¸c dông k×m khuÈn phong monoacetyl-DDS không có tác dụng kìm khuẩn.  §ưîc t×m ra tõ 1940 nhưng ®Õn nay DDS  Có chu kỳ gan - ruột, nên thuốc tồn tại rất lâu trong cơ thể, vÉn lµ thuèc quan trong nhÊt trong ®iÒu t/2 ~ khoảng 28 giờ. trÞ bÖnh phong 45 46 2.2. Dapson (DDS) 2.2. Dapson (DDS) (DDS=Diamino diphenyl sulfon) (DDS=Diamino diphenyl sulfon) * C¸ch dïng vµ liÒu lưîng: * Ph¶n øng cã h¹i: * ChØ ®Þnh: + §iÒu trÞ: uèng100mg/24h  Da: ph¸t ban toµn th©n  Ch÷a c¸c thÓ phong ë mäi giai ®o¹n bÖnh + Dù phßng: 50-100mg/24h cho  Tiªu ho¸: buån n«n-n«n, ch¸n ¨n * Chèng chØ ®Þnh: nh÷ng ngưêi gÇn gòi víi bÖnh  ThiÕu m¸u do tan m¸u nh©n phong  DÞ øng víi DDS hoÆc sulfamid  Cã thai, cho con bó  Héi chøng Sulfon: vµng da, sèt, Thêi gian dïng thuèc kÐo dµi  Suy gan  ThiÕu m¸u nÆng viªm da, ho¹i tö gan, thiÕu m¸u, Ýt nhÊt 3 n¨m, thËm chÝ suèt ®êi xuÊt hiÖn sau dïng DDS 5-6 tuÇn. 47 48 12
13. 3/15/2014 2.3. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) 3. Nguyªn t¾c dïng thuèc ®iÒu trÞ phong - Là kháng sinh có khả năng diệt trực khuẩn phong mạnh. N¨m 1982 WHO ®ưa ra: - Thuốc khuếch tán vào mô thần kinh kém nên không làm giảm  §a ho¸ trÞ liÖu, thưêng dïng 3 thuèc được triệu chứng tổn thương thần kinh do trực khuẩn phong gây nên.  §Ó tr¸nh tµn phÕ: phèi hîp ho¸ trÞ liÖu + vËt lý liÖu ph¸p + - Thuốc được phối hợp với các thuốc điều trị phong khác với thÓ dôc liÖu ph¸p liều 600mg/24 giờ.  Uèng thuèc ®óng liÒu lưîng, ph¸c ®å, thêi gian. §Þnh kú - C¸ch dïng: theo dâi t¸c dông l©m sµng, xÐt nghiÖm vk, t¸c dông + uèng vµo lóc ®ãi: thưêng vµo buæi s¸ng 1h trưíc ¨n hoÆc 2h sau ¨n kh«ng mong muèn. + Tiªm tÜnh m¹ch hoÆc pha truyÒn tÜnh m¹ch 49  Thêi gian ®iÒu trÞ phô thuéc vµo møc ®é nhiÔm vi khuÈn50 13