›
›

Bài giảng Sự tạo nối C - C: Từ các tác nhân thân hạch

ppt 232 trang phuongnguyen 30
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Bài giảng Sự tạo nối C - C: Từ các tác nhân thân hạch", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pptbai_giang_su_tao_noi_c_c_tu_cac_tac_nhan_than_hach.ppt

Nội dung text: Bài giảng Sự tạo nối C - C: Từ các tác nhân thân hạch

  1. SỰ TẠO NỐI C - C Từ các tác nhân thân hạch
  2. 1. Từ ion cianur CN- Sự tạo thành nitril • Ta xem phản ứng sau : CH3CH2 X + KCN CH3CH2 CN + KX 1854, Williamson Propannitril Với X = Br, Cl, I, OSO2R • Phản ứng xảy ra theo cơ chế SN2, và hiệu suất cao tương ứng với chất nền bậc 1 và 2; còn đối với chất nền bậc 3 thì sẽ xãy ra phản ứng tách loại để tạo thành alken.
  3. 1. Từ ion cianur CN- Sự tạo thành nitril • Dung phân ít phân cực như DMSO, DMF, THF, , cho hiệu suất nitril khá tốt. DMSO n C5H11 Br + NaCN n C5H11 CN + NaBr 20 phút Capronitril HO (97%) TsO NC Me Me Me TsCl NaCN piridin DMSO S 2 O N O O
  4. 1. Từ ion cianur CN- Sự tạo thành isonitril • Cả KCN và NaCN đều cho ra nitril với hiệu suất cao trong dung môi DMSO. • Nhưng khi tiến hành trong dung môi alcol (hoặc kim loại cianur khác) thì sản phẩm đồng phân sẽ được tạo thành. • Đó là sản phẩm isonitril RNC. Đó là báo cáo của Gautier và Hofmann.
  5. 1. Từ ion cianur CN- Sự tạo thành isonitril Hai tâm thân hạch C N Thông thường tâm C- có tính thân hạch tốt hơn tâm N-, tuy nhiên điều này còn phụ thuộc vào kim loại đối tác.
  6. 1. Từ ion cianur CN- Sự tạo thành isonitril Br + M CN M = K M = Ag SN2 C N N C Nitril Isonitril Ag R AgCN R X C N R N C + AgX X Theo thuyết cứng-mềm, trong ion CN-, C làm tâm mềm và N là tâm cứng; trong các ion kim loại đối tác thì kim loại chuyển tiếp là tâm mềm và kim loại kiềm là tâm cứng.
  7. 1. Từ ion cianur CN- Sự tạo thành isonitril MCN %RNC %RCN AgCN 100 Vết CuCN 56 44 Cd(CN)2 11 89 NiCN 8 92 Zn(CN)2 2,6 97,4 KCl Vết 100
  8. 1. Từ ion cianur CN- Sự tạo thành isonitril • Isonitril dễ dàng chuyển hóa sang nitril bằng cách đun nóng trong khoảng nhiệt độ140-280oC. n C H Me 8 17 Me n C8H17 Me H Me H 270 o C H H H H C N N C 3- -Isocianocholestan 3- -Cianocholestan (99%)
  9. 1. Từ ion cianur CN- Ứng dụng của nitril và isonitril R COOH H O 2 Acid H /OH R C N Nitril H2/Pd R CH2NH2 Amin H2O R N C R NH2 + HCHO Isonitril H Amin Formaldehid
  10. 1. Từ ion cianur CN- Ứng dụng của nitril và isonitril O O O Me H Me Me N OH O Me Acid propionic N C O Amid-ester t-Butilisonitril Phản ứng Passerini
  11. 1. Từ ion cianur CN- Ứng dụng của nitril và isonitril CH3 CH3 CH3 N C + O C N O CH3 O OH CH O 3 CH3 + O C N O C N OH CH3 CH3 O CH3 H O CH3 O N N O CH3 CH3 O OH
  12. 1. Từ ion cianur CN- Ứng dụng của nitril và isonitril O O CF3 CHCl3 N C + PhO CHO + CF3COOH -50 o C PhO NH -Phenoxiacetaldehid (TFA) t-Butilisonitril Acid trifluoroacetic O dd Na2CO3 OH H PhO N O (69%)
  13. 1. Từ ion cianur CN- Các phản ứng khác • Các aril halogenur thường trơ với ion cianur. Nhưng với CuCN thì phản ứng thế có xảy ra với hiệu suất tương đối. Đóng vài trò một baz Br CN N Me + CuCN + CuBr 202 o C 3h 1-Bromonaptalen 89% Phản ứng Rosenmund – Von - Braun Phản ứng này không xảy ra được với KCN và NaCN.
  14. 1. Từ ion cianur CN- Các phản ứng khác COO HCN CN Ph CHO Ph Ph NH3 NH2 NH3 Phản ứng Strecker, dùng để tổng hợp các aminoacid. Sau này, Tiemann, Zelinsky, Stadnikoff, Knoevenagel và Bucherer cũng đã ứng dụng phản ứng Strecker để tổng hợp các aminoacid. Tuy nhiên, sản phẩm aminoacid đều là hỗn hợp tiêu triền do có 1 tâm thủ tánh.
  15. 2. Từ ion acetilur Điều chế ion acetilur • Có nhiều phương pháp điều chế alkin đầu mạch và ion acetilur. Br Br Br Br t-BuOK t-BuOK dioxan t-BuOH Br C C Br Br H t-BuOK benzen H C C C C H
  16. 2. Từ ion acetilur Điều chế ion acetilur EtONa/EtOH H (CH2) n CH CH Br H (CH2)n C CH 100 o C n = 0 61% n = 5 18% Br H C Cl Br NaNH2 Cl C NH3
  17. 2. Từ ion acetilur Tính acid của alkin đầu mạch Hợp chất Baz liên hợp pKa RCCH RCCΘ 25 Θ R2C=CH2 R2C=CH 36 Θ CH3COCH3 CH3COCH2 20 ROH ROΘ 17
  18. 2. Từ ion acetilur Tính acid của alkin đầu mạch Hợp chất Tính acid tương đối Ph-CCH 1,00 HCCH 0,73 n-Bu-CCH 0,058 Cl(CH2)4-CCH 0,033 CHC-(CH2)4-CCH 0,076 MeO-CCH 2,00
  19. 2. Từ ion acetilur Tính acid của alkin đầu mạch Tính baz R C C Tính thân hạch SN2 R C C M + R'Cl R C C R' + MCl R C CH + CH3MgBr R C C MgBr + CH4 Tính acid của alkin đầu mạch vẫn đủ mạnh để phá vỡ tác chất Grignard. MgBr Mg Br CH2 C CH BrMgCH2 C CH CH C C eter 2 H CH3 C CMgBr
  20. 2. Từ ion acetilur Phản ứng của anion alkin Me C Ph Li Me SN2 C Me C + Ph OTs Me C O Me Johnson O Me CH O Me 3 CH3 C C Li C HO Me C EDA, DMSO SN2 15h (74%) Takahashi
  21. 2. Từ ion acetilur Phản ứng của anion alkin O Me Me OH C H H CH 1. HC CH , KNH2 H H H H 2. H2O HO AN (C=O) HO Estron 17 -Etinil-17-hidroxiestradiol Có chọn lọc hướng tác kích Phản ứng cộng này có tính chọn lọc đối với aldehid và ceton khi có sự hiện diện của dẫn xuất acid, nếu hàm lượng ion acetilur không đủ lớn.
  22. 3. Từ tác chất Grignard Điều chế và tính chất • 1900, lần đầu tiên Victor Grignard công bố một phản ứng rất đặc trưng, mà sau này được gọi là phản ứng Grignard. • 1912, Victor Grignard đoạt giải Nobel. • Phản ứng Grignard là một phản ứng rất quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. Mg Mg R Cl R MgCl Ar Cl Ar MgCl eter Tác chất Grignard eter Tác chất Grignard
  23. 3. Từ tác chất Grignard Điều chế và tính chất   C Br C MgBr Tính thân hạch Tính baz Tác chất Grignard thường tồn tại dưới dạng dimer hoặc trimer. X R Mg Mg R 2 RMgX R2Mg + MgX2 R2MgX2Mg X Cân bằng Schlenk R X Mg Mg R X
  24. 3. Từ tác chất Grignard Điều chế và tính chất Ashby cho thấy dung môi eter có ảnh hướng đến cấu trúc của tác chất Grignard. R R R Et Et Mg X Mg X Mg X O O O O Et Et Et Et Et Et C Mg X Tác chất Grignard bền hơn trong dung môi eter. Trong THF, tác chất Grignard vừa tồn tại ở dạng O Et Et monomer và dạng dimer. Trong trietilamin (rất ít khi được sử dụng), tác chất Grignard tồn tại ở dạng monomer.
  25. 3. Từ tác chất Grignard Điều chế và tính chất • Tác chất Grignard có thể được tạo thành từ các dẫn xuất halogenur bậc 1, bậc 2 và bậc 3. • Các alkil clorur, alkil bromur và alkil iodur, cùng với aril halogenur và vinil halogenur đều có thể được sử dụng để điều chế tác chất Grignard. • Tác chất Grignard không bền trong các dung môi proton.
  26. 3. Từ tác chất Grignard Điều chế và tính chất Các phản ứng phân hủy tác chất Grignard. RMgX + H2O RH + HOMgX RMgX + R'OH RH + R'OMgX RMgX H2O RMgX + O2 ROOMgX 2 ROMgX 2 ROH H2O RMgX + CO2 RCOOMgX RCOOH
  27. 3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với alkil halogenur SN2 RMgBr + R'Br R R' + MgBr2 Không xúc tác (51%) Kharash tiến hành phản ứng thế trên với xúc tác và nhận thấy có sản phẩm Wurtz được hình thành. xt PhMgBr + Ph2CH Br Ph2CH Ph + Ph2CH CHPh2 (A) (B) Sản phẩm thế Sản phẩm Wurtz bình thường
  28. 3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với alkil halogenur xt %(A) %(B) Không xúc tác 0 90 CoCl2 82 6 FeCl3 63 17 Cu2Cl2 30 47 MnCl2 0 82
  29. 3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với alkil halogenur Phản ứng thế theo Grignard với xúc tác kim loại chuyển tiếp được giải thích như sau : RMgBr + CuBr RCu + MgBr2 RCu + R'Br R R' + CuBr Me Me THF, CuI + I o Me MgBr -30 C Me (Z:E = 90:10) (Z:E = 88:12) (97%)
  30. 3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với alkil halogenur THF + MgBr Li2CuCl4 Tolstikov và cộng sự Br n C7H15 n C7H15 (80%) 2 LiCl + CuCl2 Li2CuCl4 Kochi
  31. 3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với alkil halogenur + + MgBr CH2 CH2 CH3 CH3 + EtMgBr 52% 48% eter 44% 31% MnCl2 + 10% + AgBr, THF MgBr + Br LiNO3 2 o C +
  32. 3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với dẫn xuất carbonil  AN (C=O) R' RCH O + R'MgBr RCH O MgBr  Ta thường quan niệm phản ứng xảy ra theo tỷ lệ mol 1:1, nhưng thực tế lại theo tỷ lệ mol 1:2. R'  RCH O Mg RCH O Mg R'  Br R' R' Mg MgBr2 Br
  33. 3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với dẫn xuất carbonil RCH O Mg R' Phản ứng giữa tác R' Mg Br chất Grignard với hợp Br chất carbonil là phương pháp phổ biến được dùng để tổng hợp các alcol. RCH O MgBr + R'MgBr R'
  34. 3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với dẫn xuất carbonil Me Me OAc O Me 1. MgCl Me Me H eter Me H aq NH Cl H H 2. 4 H H 3. Ac O/piridin AcO 2 AcO MgBr 1. O CHO O 2. H3O OH (50%)
  35. 3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với dẫn xuất carbonil • Đối với các dẫn xuất acid : O O MgBr O R'MgBr (- MgBrZ) R Z R Z R R' R' Ceton Đầu tiên, tạo trung gian ceton, rồi lại phản ứng tiếp cho ra alcol bậc 3. O O MgBr OH R'MgBr H3O R R' R R' R R' R' R' Alcol bậc 3 Z phải là nhóm xuất tốt.
  36. 3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với dẫn xuất carbonil • Đối với các dẫn xuất acid : Me Me 1. MeMgBr/THF Me Me Me COOMe 2. H3O H H OH Corey Me dl-Elemol Đối với các ester có cấu trúc cồng kềnh. Me Me O O 1. PhMgI Me Me + n C4H9I 2.H O On C4H9 3 OH SN2 Me Me Acid mesitoic
  37. 3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với dẫn xuất carbonil • Đối với các dẫn xuất acid : Đây còn là phương pháp tổng hợp ceton. O O + O O 1. THF n C6H13 Cl 2. HOOC-COOH aq n C6H13 MgBr -78oC CHO (89%) O O OH O 1. n C H MgBr 4 9 + + n C6H13 Cl 2. H3O n C6H13 n C4H9 n C6H13 n C4H9 n C6H13 OH n C4H9 Không xúc tác, -60oC 13% 4% 60% o FeCl3 (2%), -60 C 76% 3% 15%
  38. 3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với dẫn xuất carbonil • Đối với các dẫn xuất acid : (Amid) Các amid phản ứng với tác chất Grignard lại cho sản phẩm cuối cùng là ceton. H H H H N Me 2 PhMgBr N Me H3O N Ph Ph Ph Me OMgBr O Ph PhO H Amid (- H ) Ph Me Ph NH2 + O Ceton
  39. 3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với dẫn xuất carbonil • Đối với các dẫn xuất acid : (Amid) EtMgBr 1. EtMgBr Et + THF/eter N Et N N 2. H3O N O Et Et Me H Me Me Me (23%) O Lactam (42%)
  40. 3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với dẫn xuất carbonil • Đối với nitril : Sản phẩm sau cùng vẫn là ceton. MgBr BrMg N O H O Ph C N 3 Ph Ph Lập thể cũng quyết định hiệu suất của phản ứng cộng tác chất grignard vào nitril.
  41. 3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với dẫn xuất carbonil • Đối với nitril : MgBr O 1. C N 2. H3O (80%) MgBr O 1. C N 2. H3O (35%)
  42. 3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với carbonil tiếp cách Phản ứng có thể xảy ra theo 2 hướng : Sự cộng 1-4 và sự cộng 1-2. O OMgBr OMgBr + + R'MgBr R R' R R R' Cộng 1-4 Cộng 1-2 Cộng 1-2 Cộng 1-4 R' MgBr Sự định hướng cộng 1-4 hay cộng 1-2 phụ thuộc vào lập thể O của nhóm R’ của tác chất Grignard và nhóm R của dẫn R xuất carbonil.
  43. 3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với carbonil tiếp cách O 1. PhMgBr H Ph O O 2. H3O Ưu thế cho sự cộng 1-4 (46%) Ta xét phản ứng cộng 1-4 sau : O R' O R'MgBr + Ph R Ph R H3O
  44. 3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với carbonil tiếp cách R’ R %Cộng 1-4 Me i-Pr 50 Me t-Bu 33 t-Bu i-Pr 60 t-Bu t-Bu 48 Ph i-Pr 66 Ph t-Bu 67 Ph-CH=CH- i-Pr 70 Ph-CH=CH- t-Bu 93
  45. 3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với carbonil tiếp cách Việc thêm muối CuX (X : halogen) giúp tác chất grignard dễ dàng định hướng cho sự cộng 1-4. Me O Me O CuBr O O + O O MgBr Me Me MeO Me MgBr (68%) Me CHO CHO CuI + 2 THF Me Me OMe Anderson và Wright Me Me Htdralimanol A
  46. 3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với epoxid Phản ứng giữa epoxid và tác chất Grignard xảy ra theo cơ chế SN2. OH CH3 O 1. CH3MgBr + 2. H3O CH3 OH Có 2 hướng tác kích OH CH3 O 1. CH3MgBr + 2. H O 3 S 2 N CH OH 3 Ít Nhiều
  47. 3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với epoxid OH OH Me Me CH2 CHMgBr BnO CuI eter BnO O -20 o C OH Epoxi-alcol Việc thêm muối MgX2 (X : halogen) giúp cho sự mở vòng epoxid nhanh hơn, tuy nhiên phản ứng lại xảy ra theo hướng SN1.
  48. 3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với epoxid Ph O Me Ph Me PhMgBr Ph OH MgBr MeO Me 2 MeO Me MgBr2 PhMgBr MgBr Ph Me Ph O Me OMgBr MeO Me MeO Me Ion carbocation bền hơn
  49. 3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với epoxid C H Me 8 17 Me C8H17 Me H Me H MeMgBr H H H H H MgBr2 HO HO O HO Mr Me C8H17 Me C8H17 Me H Me H H H H H H HO HO O H O Br2Mg
  50. 3. Từ tác chất Grignard Độ chọn lọc phản ứng Khi tác chất Grignard phản ứng với một hợp chất carbonil không đối xứng, thì sẽ cho ra một tâm phi đối xứng trong sản phẩm (nghĩa ra cho ra một tâm thủ tánh). R A C A B OMgBr C O + Hỗn hợp tiêu R MgBr triền B A OMgBr C B R
  51. 3. Từ tác chất Grignard Độ chọn lọc phản ứng R Hướng exo bị che chắn 7 bởi nhóm thế R tại C7, nên hướng tác kích ưu tiên là endo. Norbornanon H O Che chắn hướng endo, nên hướng tác kích ưu tiên là exo.
  52. 3. Từ tác chất Grignard Độ chọn lọc phản ứng 1. BrMg Ph + OH 2.H3O Ph O Coates OH Norbornanon Nhiều Ít Ph Trong trường hợp cả 2 hướng tác kích đều như nhau thì sẽ tạo thành alcol hỗn hợp tiêu triền. Vậy, để tránh một trong hai hướng tác kích, người ta dùng đến chất xúc tác phi đối xứng. Chất xúc tác phi đối xứng có khả năng tạo phức chất với tác chất grignard nhằm dẫn đến một cấu trúc cồng kềnh của tác chất Grignard, nên sự tác kích vào hợp chất carbonil chỉ còn được ưu tiên cho một hướng mà thôi.
  53. 3. Từ tác chất Grignard Độ chọn lọc phản ứng Các chất xúc tác phi đối xứng OMe Me H H Me2N O Me N NMe2 OMe N O Me H Me H Me Me O (-) Spartein (2R,3R)-(+)-Dimetoxibutan O Me O R O Me OH Mg O Me Br Furanose O O Me Me Me
  54. 3. Từ tác chất Grignard Độ chọn lọc phản ứng H N N Me H R OH RM + PhCHO Ph OH Mukaiyama Kết quả thực nghiệm của Mukaiyama như sau :
  55. 3. Từ tác chất Grignard Độ chọn lọc phản ứng Nhiệt độ %Sản RM Dung môi %ee (oC) phẩm n-BuCu Eter -78 22 0 Et2Zn Eter -78 76 0 n-BuMgBr Eter -78 90 47 (R+) n-Bu2Mg Eter -123 89 73 (R+) n-Bu2Mg MeOMe -123 84 43 (R+) n-Bu2Mg THF -110 91 59 (R+) n-Bu2Mg DMM -78 87 51 (R+) n-Bu2Mg DME -78 96 28 (R+) DMM : Dimetoximetan. DME : Dimetoxietan.
  56. 3. Từ tác chất Grignard Độ chọn lọc phản ứng Nhiệt độ %Sản RM Dung môi %ee (oC) phẩm n-Bu2Mg Toluen -78 93 60 (R+) n-Bu2Mg Toluen -110 94 88 (R+) Bảng kết quả thực nghiệm trên cho thấy phản ứng của Mukaiyama phụ thuộc vào cả dung môi và nhiệt độ. Trong trường hợp C của hợp chất carbonil là C phi đối xứng, ta có thể áp dụng qui tắc Cram để xác định hướng ưu tiên của tác chất Grignard tác kích vào hợp chất carbonil.
  57. 3. Từ tác chất Grignard Độ chọn lọc phản ứng O M OH M R' M R'MgBr S R' S OH + S R L R L R L A B Có 2 hướng tác kích O M S Hướng tác kích được ưu tiên do ít bị che chắn nhất. LR
  58. 3. Từ tác chất Grignard Độ chọn lọc phản ứng S M L R R’ X A:B H Me Ph H Me Br 2,4:1 H Me Ph H Me I 2,0:1 H Me Ph H Et Br 3,0:1 H Me Ph H Ph Br 4,0:1 H i-Pr Ph H i-Pr Br 1,9:1 Me Et Ph H Ph Br 2,9:1 H Et Ph H Me I 2,5:1 H Et Ph H Et Br 3,0:1
  59. 3. Từ tác chất Grignard Độ chọn lọc phản ứng Trong trường hợp nhóm lớn L có chứa nguyên tử còn cặp điện tử tự do : Br Mg R' Z OO Hướng tác kích được ưu tiên. M S R
  60. 3. Từ tác chất Grignard Độ chọn lọc phản ứng Me Me MgBr Me Me H H o BnO O BnO O THF, 0 C Mg Williams Br Me Me H OH BnO Trong trường hợp cả chất nền carbonil và tác chất Grignard đều có cấu trúc cồng kềnh thì phản ứng cộng AN không thể xảy ra một cách bình thường được nữa, mà xảy ra sự hoàn nguyên hoặc sự enol hóa.
  61. 3. Từ tác chất Grignard Độ chọn lọc phản ứng Sự hoàn nguyên : Cl OH O Mg H3O H H Hamelin H > 90% Sự hoàn nguyên xảy ra khi cả chất nền carbonil lẫn tác chất Grignard đều có cấu trúc cồng kềnh, và tác chất Grignard có chứa H. +
  62. 3. Từ tác chất Grignard Độ chọn lọc phản ứng O RMgX H OH + OH H Camphor Borneol Isoborneol EtMgBr 35% 29% i-PrMgBr 45% 45% n-PrMgBr 34% 48% Et2CHMgBr 29% 55%
  63. 3. Từ tác chất Grignard Độ chọn lọc phản ứng Sự enol hóa : O O OH OH RMgX + + R Enol hóa Hoàn nguyên Cộng RMgX RMgX:Ceton EtMgBr 1,3 1% 21% 78% 1,5 1% 19% 80% 2,5 1% 15% 80% n-PrMgCl 1,2 2% 51% 46% 2,5 1% 37% 62% n-PrMgBr 1,2 1% 64% 35% 1,4 2% 60% 36%
  64. 3. Từ tác chất Grignard Độ chọn lọc phản ứng RMgX RMgX:Ceton Enol hóa Hoàn nguyên Cộng n-PrMgI 1,2 2% 69% 30% i-PrMgCl 1,2 28% 72% 0% i-PrMgBr 1,2 29% 65% 0% 1,4 30% 65% 0% i-PrMgI 1,2 30% 70% 0%
  65. 4. Từ tác chất cơ Liti Điều chế, cấu trúc Cl Cơ chế gốc tự do Li + 2 Li + LiCl Hợp chất cơ liti đã được Schlenk và Holtz tổng hợp vào năm 1917. Nhưng mãi đến 1030 mới được Ziegler và Colonius dùng nó như một tác nhân cơ liti trong tổng hợp hữu cơ. Hợp chất cơ liti được tổng hợp bằng cách cho phản ứng trực tiếp liti kim loại với dẫn xuất halogen. + EtLi + EtH Schlenk và Bergmann H H Hidro linh động H Li Fluoren Đây là khả năng hoán đổi hợp chất Fluorenil liti cơ liti.
  66. 4. Từ tác chất cơ Liti Điều chế, cấu trúc Khả năng hoán đổi giảm dần như sau : Li Li Li Li Li Li Li Li Li Li Li Li NMe2 Li CH3Li Người ta có thể tạo sự hoán đổi tác chất cơ liti bằng các dẫn xuất halogen.
  67. 4. Từ tác chất cơ Liti Điều chế, cấu trúc Li Bailey I Li n-Pentan/eter -78 o C Br Li Br Li n C4H9Li n C4H9Li eter Me Me Me Me o S -70 C S Me Me n C4H9Li Me Br Me Li
  68. 4. Từ tác chất cơ Liti Điều chế, cấu trúc Hoạt tính của tác chất cơ liti giống như tác chất Grignard : Tính thân hạch R Li Tính baz CHO 1. Li 2. H2O AN(C=O) OH (89%) Li Br + S S S N
  69. 4. Từ tác chất cơ Liti Điều chế, cấu trúc Khác với tác chất Grignard, phản ứng của tác chất cơ liti có thể tiến hành trong các dung môi eter và hidrocarbon (như n-hexan, ciclohexan, benzen).
  70. 4. Từ tác chất cơ Liti Phản ứng với aldehid - ceton O H3O + N N N Li O HO Li (58%) Khác với tác chất Grignard, tác chất cơ liti không chịu ảnh hưởng của lập thể của hợp chất carbonil. O 1. Li OH hexan, -78 o C 2. H3O
  71. 4. Từ tác chất cơ Liti Phản ứng với aldehid - ceton Me Me Me O OH 1. MeLi, eter 2. H3O Me Corey Me Me Me OH OH O Li 1. H OEt H O 2. H O HO H 3 H O Corey HO
  72. 4. Từ tác chất cơ Liti Phản ứng với aldehid - ceton OMe OMe O O 1. n C5H11Li 2. H3O CHO Corey OH OH OH Corey nhận thấy tác chất cơ liti thường cho ưu thế cộng 1-2. Khi ông cho metil liti tác dụng với 3-penten-2-on thì chỉ thu được 1% sản phẩm cộng 1-4, nhưng khi thêm CuI làm xúc tác thì lại thu được 99% sản phẩm cộng 1-4.
  73. 4. Từ tác chất cơ Liti Phản ứng với aldehid - ceton O HO R' R' OH M 1. R'Li M M S R S R + S R 2. H3O L L L A B S M L R R’ Tỷ lệ mol A:B H i-Pr Ph H i-Pr 1:1 Me Et Ph Me Et 2,3:1 Me Et Ph Et Me 10:1 H Me Ciclohexil H Me (pentan) 1,5:1 H Me Ciclohexil H Me (eter) 1,2:1
  74. 4. Từ tác chất cơ Liti Phản ứng với dẫn xuất acid O 1. MeLi O -78 o C HO HO O O OMe 2. H3O OMe Corey COOMe OH (±) Fumagillin Sản phẩm là một alcol bậc 3
  75. 4. Từ tác chất cơ Liti Phản ứng với dẫn xuất acid 1. CH3COOH CH3 2 2. H3O Li O O O Li Li O CH3 CH3 + O O O O OH
  76. 4. Từ tác chất cơ Liti Phản ứng với dẫn xuất acid Li Li NH2 3 Ph n C4H9Li N Li THF, hexan Ph O Ph C N OLi Amid bậc 1 H3O Các amid khác phản ứng tác chất cơ liti, rồi thủy phân sẽ cho ra ceton. Ph C N (72%) Sự thủy phân tiếp sẽ dẫn đến xự tạo thành acid.
  77. 4. Từ tác chất cơ Liti Phản ứng với dẫn xuất acid Me Me Me Li H O + 3 S N C N S N N S N O Li Ph NH2 Ph N O N C O Li Ph N N n C H Li O O 4 9 N O O eter, -70 o C (90%) O NaBH /MeOH O 1. 4 O 2. aq NH4Cl (84%)
  78. 4. Từ tác chất cơ Liti Phản ứng với epoxid Me MeLi, eter H O O 3 Từ -10oC đến +25oC OH MeLi tác kích chọn lọc vào vị trí allil. (68%) Thông thường, tác chất cơ liti tác kích vào epoxid theo hướng ít bị che chắn nhất. O HO Ph 1. PhLi, eter, -45 o C Me2N Ph Me2N Ph 2. H3O SN2
  79. 4. Từ tác chất cơ Liti Phản ứng nội alkin-alken n C4H9Li Ph C C Br Ph C C Li Ward H O Li 3 I Ph pentan, eter Li -78 o C Li (60%) MeOH MeOH (76%) Li (14,2%) (5,6%)
  80. 4. Từ tác chất cơ Liti Phản ứng nội alkin-alken C C pentan, eter Li Li o + -78 C I A (C=O) N CHO 1. Bailey 2. H O OH 2 (83%)
  81. 4. Từ tác chất cơ Liti Phản ứng nội alkin-alken Li pentan, eter o + -78 C Li Li Br Cooke SN2 Br (82%)
  82. 5. Từ tác chất cơ đồng • Có 3 loại tác chất cơ đồng : • Liti dialkil Cu (R2CuLi) (Tác nhân Gilman) • Phức cơ đồng nitril (R2Cu(CN)Li2) • Phức cơ đồng isonitril
  83. 5. Từ tác chất cơ đồng Tác nhân Gilman – Điều chế 2 RLi + CuI R2CuLi + LiI Gilman Tác chất Gilman Hoạt tính : CuI > CuBr > CuCl, tuy nhiên Me2S.CuBr cho kết quả khá tốt. Độ bền của tác chất Gilman phụ thuộc vào cấu trúc. Whitesides và House cho thấy Me2CuLi bền trong eter trong vài giờ ở 0oC và trong bầu khí quyển nitơ. Tác chất Gilman với các alkil bậc 2 và bậc 3 thường nhanh chóng bị phân hủy khi ở > -20oC.
  84. 5. Từ tác chất cơ đồng Tác nhân Gilman – SN2 eter RX + n Bu CuLi Rn Bu 2 o Hoạt tính : RI > RBr > RCl -20 C RX Dung môi Thời gian (giờ) 1-Iodopentan Eter 1 68% 26 70% THF 1 98% 1-Bromopentan THF 1 98% 1-Cloropentan THF 1 80% eter 1 10% 26 10% 2-Bromo-2-metilpentan THF 1 <10%
  85. 5. Từ tác chất cơ đồng Tác nhân Gilman – SN2 CuLi n C10H21 + n C10H21Br tphòng O 2 O 1. TsCl, piridin O O OH 2, (n C10H21)2CuLi n C10H21 o -10 C (69%) Me Me O O Me2CuLi Br O SN2’ O Me
  86. 5. Từ tác chất cơ đồng Tác chất Gilman – SN2 Br Ph Ph2CuLi + Ph Ph Ph Ph (E) 2-Bromostiren (E) Stilben (Z) Stilben 4 giờ 90 <2 Ph Ph2CuLi + Ph Br Ph Ph Ph (Z) 2-Bromostiren (E) Stilben (Z) Stilben 4 giờ <1 73
  87. 5. Từ tác chất cơ đồng Tác chất Gilman – SN2 Ph2CuLi Br Ph Br LiCuPh2 Ph Phản ứng của các tác chất cơ đồng với các alkenil halogenur thường có độ chọn lọc lập thể cao.
  88. 5. Từ tác chất cơ đồng Tác chất Gilman – SN2 COOMe COOMe Corey OTf Me Me2CuLi eter Từ -78oC đến -30oC H H Hơn nữa, người ta có thể dùng tác chất cơ đồng với hai aklil khác nhau. Thông thường, liên kết alkinil – Cu rất ổn định hơn so với các liên kết alkil – Cu và alkenil – Cu.
  89. 5. Từ tác chất cơ đồng Tác chất Gilman – S 2 CNl Me OMe MeO N Li COOMe Me C C Cu + Me Me OTHP THF o I THP : Tetrahidropiran -78 C Cl Me Corey MeO N COOMe Do liên kết CC-Cu bền hôn C=C-Cu, nên alkenil lá tác nhân thân hạch. Me OTHP
  90. 5. Từ tác chất cơ đồng Tác chất Gilman – SN2 Để dễ dàng thế các halogen gắn trực tiếp trên nhân thơm, người ta dùng thêm các muối là xúc tác. I Ph Ph2CuLi LiBr/CuCl2 (81%) Không xúc tác (0%)
  91. 5. Từ tác chất cơ đồng Tác chất Gilman – SN2 Tác chất cơ đồng cũng làm mở vòng epoxid theo hướng S 2. N Et O Et S 2 N O + O O CuLi O OH 2 O O (87%) Sản phẩm alcol này được dùng để điều chế tafaromycin B.
  92. 5. Từ tác chất cơ đồng Tác chất Gilman – SN2 Et Et O H3O O O OH HO OH O HO Et O Tafaromycin B OH O (23%) OH
  93. 5. Từ tác chất cơ đồng Tác chất Gilman – AN Liti dialkil Cu phản ứng rất nhanh với aldehid. Me2CuLi phản ứng với benzaldehid để tạo thành alcol pheniletil ở <-90oC. Còn 5-nonanon chỉ phản ứng ở -10oC để tạo thành 5-metil- 5-nonanol. Ở nhiệt độ cao, liti dialkil Cu bị phân hủy.
  94. 5. Từ tác chất cơ đồng Tác chất Gilman – AN Me Me * Me CHO Me2CuLi o OH O O Ph -78 C O O Ph Tỷ lệ mol 2 đối quang là 30:1. Nguyên nhân có thể do khả năng tạo phức chất vòng bởi các nguyên tử O. Ph Ph OTMS Ph OTMS n Bu CuLi, THF CHO 2 + o Me Me3SiCl -70 C Me n Bu Me n Bu A B Tỷ lệ mol 6,4 : 1 Trong đó sản phẩm A được dự đoán ưu tiên theo qui tắc Cram.
  95. 5. Từ tác chất cơ đồng Tác chất Gilman – AN Me Me n Bu2CuLi, THF OTMS O o Me3SiCl -70 C n Bu (68%) Các ceton cho phản ứng với tác chất liti dialkil Cu rất chậm. O OTMS OTMS Cộng 1-4 (CH CH) CuLi 2 2 + - THF TMS Cl O O O -78 o C Tỷ lệ mol : 99 : 1
  96. 5. Từ tác chất cơ đồng Tác chất Gilman Cu – AN O Cộng 1-4 R O R O H2O R2CuLi + Ion enolat Ceton R' X Ion enolat có khả năng đóng vai trò là R O một tác chất thân hạch tạo phản ứng SN2 thế theo SN2. R' Ceton
  97. 5. Từ tác chất cơ đồng Tác chất Gilman – AN Me CuLi Br O O O THF (69%) O O O 1. Ph CuLi 2 + Br 2. Ph Ph (5%) (67%)
  98. 5. Từ tác chất cơ đồng Tác chất Gilman – AN OTBS OTBS H H OTBS H H H CuLi CHO OH 1. (B) 2 (A) 2. M OTBS OTBS H H H CHO Marshall H H CHO Me CHO (C) (D) Eter/THF M=MeI 0%(A) 30%(B) 22%(C) 33%(D) Eter/THF M=H2O 0%(A) 65%(B) 0%(C) 0%(D)
  99. 5. Từ tác chất cơ đồng Tác chất Gilman – AN Các ester có nối nôi tiếp cách ít hoạt tính cộng 1-4 hơn các hợp chất carbonil. n C6H13 Me n C6H13 Me Me2CuLi eter COOEt Me COOEt 0oC, 44 giở Ester tiếp cách (8%) n C6H13 Me n C6H13 Me Me2CuLi eter Me 0oC, 44 giở Me Me O O Ceton tiếp cách (70%)
  100. 5. Từ tác chất cơ đồng Tác chất Gilman – AN O O Me Me Cl Et Me Me Et2CuLi Me eter -78 o C Me O O O O Masamune Me Me t BuS O t BuS O Me Me Me Me Clorur acid Ceton
  101. 5. Từ tác chất cơ đồng Tác chất Gilman – AN Với tác chất Gilman, người ta cũng dùng đến các chất xúc tác phi đối xứng (Z*) trong trương hợp phản ứng cho ra sản phẩm có tính triền quang (để tránh sự tạo thành hỗn hợp tiêu triền). Me H O COOH O N O H SH OH (S) Prolin O H COOH Neometniltiol O N CH 1,2,5,6-di-O-isopropiliden- 3 -D-glucofuranose (S) N-Metilprolin
  102. 5. Từ tác chất cơ đồng Tác chất Gilman – AN O O R(Z * )CuLi Cộng 1-4 * R R Z* Dung môi Nhiệt độ (oC) %SP %ee Me -D-Glucofuranose Eter 0 - 6,5 (S) Me (S) Prolin Eter -5 - 15,5 (S) Bu (S) N-Metilprolin Eter -70 26 4,7 Bu Neomentiltiol THF -90 66 15,3 Me Cinchonidine Benzen 0 61 26 (S)
  103. 5. Từ tác chất cơ đồng Tác chất Gilman – AN O Me O Me(Z * )CuM Ph Ph Ph Ph Kukaiyama Z* M Dung môi %SP %ee (S) N-Metilprolin Mg THF 71 68 (S) Conchinidine Li Eter 21 34 (S)
  104. 5. Từ tác chất cơ đồng Tác chất Gilman – AN O O Ph(Z * )CuLi Bertz Ph O Me H NMe2 Me H O Me Ph H2N (R/S) -Metilbenzilamin H Ph (70%) với %ee = 30% H NH (4S,5S) (+)-5-Amino-2,2-dimetil- Me 2 4-phenil-1,3-dioxan (R/S) -(1-Naptil)etilamin (62%) với %ee – 50% (70%) với %ee = 30%
  105. 5. Từ tác chất cơ đồng Phức cơ đồng nitril RLi + CuCN R2Cu(CN)Li2 Lipshutz Tác chất dạng phức cơ đồng nitril được dùng trong các phản ứng thế thân hạch SN2 và AN. SN2 RX + n Bu2Cu(CN)Li2 R n Bu
  106. 5. Từ tác chất cơ đồng Phức cơ đồng nitril RX Nhiệt độ (oC) Thời gian (giờ) %SP Iodociclopentan -78 2 82 Bromociclop[entan 0 6 86 Iodociclohexan -78 1 100 Bromociclohexan thường 6 41 2-Iodopentan -50 2 99 2-Bromopentan thường 2 94 2-Cloropentan thường 11 28
  107. 5. Từ tác chất cơ đồng Phức cơ đồng nitril H Br H Et EtMeCu(CN)Li2 THF, 0 o C (72%) OTf S COOEt + Cu(CN)Li2 o THF, -70 C COOEt (87%)
  108. 5. Từ tác chất cơ đồng Phức cơ đồng nitril Cu(CN)Li2 (86%) 2 6 giờ O THF, 0 o C OH n C3H7 n C3H7 CuLi 2 (30%) THF, 0 o C 16 giờ
  109. 5. Từ tác chất cơ đồng Phức cơ đồng nitril O O Cộng 1-4 CuMe(CN)Li2 eter, -58 o C (97%) Cộng 1-4 COOMe Cu(CN)Li2 COOMe 2 eter, -78 o C (86%)
  110. 5. Từ tác chất cơ đồng Phức cơ đồng isonitril Saegusa phát triển phức cơ đồng isonitril để dùng làm tác chất thân hạch. A A B Cu2O + R N C + Cu R N C B A A Me Me Me AN Cu R N C + B O B Me A A COOEt COOEt Cu R N C + B B Cộng 1-4
  111. 6. Từ ylur • Các tác chất ylur được phân loại : • Phosphor ylur (tác chất Wittig). • Sulfur ylur (gồm có sulfonium ylur và sulfoxonium ylur). • Nitrogen ylur R R R R R N C R R S C R R R P C R R Nitrogen ylur R R Sulfur ylur Phosphor ylur
  112. 6. Từ ylur Tác chất Wittig I PPh3 + CH3I Ph3P CH3 Baz Ph3P CH2 Ph3P CH2 Tác chất Wittig Phản ứng Wittig nhằm tạo ra các olefin.
  113. 6. Từ ylur Tác chất Wittig 1 R R R R1 Baz R P C H R P C 2 2 R R R R R là alkil bậc 3 hay phenil Ph Ph Ph Baz Ph P Ph P + Ph P Cho ra 2 tác chất Wittig
  114. 6. Từ ylur Tác chất Wittig O Ph3P O Ph3P CH2 + Ph Ph Ph Ph Ph Ph3P O + Ph3P O Ph Ph Ph Sản phẩm là olefin
  115. 6. Từ ylur Tác chất Wittig O CH2 Me Me Ph3P CH2 Me Me Pirrung Me Me Me PPh3 Me + CHO O Matsumoto Me Me Me Me O
  116. 6. Từ ylur Tác chất Wittig Dạng OH hemiacetal COONa Ph3P O COONa HO n C5H11 n C5H11 OTHP OTHP OTHP OTHP HO CHO n C5H11 OTHP OTHP
  117. 6. Từ ylur Tác chất Wittig Dạng hemiacetat COOEt O OH OH BzO Ph3P CHCOOEt BzO BnO OBn BnO OBn Tác chất Wittig có thể gây nên phản ứng nội phân tử. Ph3P Ph3P Br Ph P Và trong môi trường baz, tạo nên 3 một tác chất Wittig mới
  118. 6. Từ ylur Tác chất Wittig O O OEt Ph3P OEt Ph3P O O Ph P 3 Ph3P Tác chất Wittig mới
  119. 6. Từ ylur Tác chất Wittig – Đồng phân E/Z Me O Ph3P O Ph3P O Ph3P + + Me Me Me Me Me Ph3P O Ph3P O + Me Me Me Me Me Me Me Me Đồng phân (E) Đồng phân (Z)
  120. 6. Từ ylur Tác chất Wittig – Đồng phân E/Z R H H COOMe R O H COOMe H O PPh3 COOMe R PPh3 RCHO + Ph3P CHCOOMe Hường được ưu tiên hơn O H H H COOMe R COOMe R R COOMe H PPh3 O PPh3
  121. 6. Từ ylur Tác chất Wittig – Đồng phân E/Z Me O CHO Me O Ph3P Hemesley và Pattenden (Z)-Alken OH OH CHO Ph3P Tỷ lệ (E):(Z) là 82:18
  122. 6. Từ ylur Tác chất Wittig – Dạng khác • Tác chất Wittig có thể tồn tại ở các dạng khác như : • Phosphin oxid. O R P C • Phosphonat ester. Ph Ph R Phosphin oxid O R EtO P C EtO R Phosphonat ester
  123. 6. Từ ylur Tác chất Wittig – Dạng khác O O RO P S RO L L' RO L' RO P O L L L' H S H O H S Hướng được ưu tiên O O RO P + RO L L' S O O RO P L' RO L S RO S RO P O L L S H L' H O H L'
  124. 6. Từ ylur Tác chất Wittig – Dạng khácCOOEt O O COOEt MX, Et N, THF + EtO P 3 5 giờ EtO 25 o C Horner – Wadsworth - Emmons M MX %SP O Không muối 0 O OEt LiCl 19 (50% sau 24 giờ) EtO P LiBr 39 (85% sau 24 giờ) EtO MgCl2 52 (86% sau 24 giờ) MgBr2 (5 mmol) 50 (48% sau 24 giờ) MgBr2 (10 mmol) 62 (85% sau 24 giờ) MgBr2 (20 mmol) 70
  125. 6. Từ ylur Tác chất Wittig – Dạng khác O COOEt Ph MX, Et N PhCHO + EtO P 3 o COOEt EtO 25 C Horner – Wadsworth - Emmons Dung môi MX %SP Dung môi MX %SP CH3CN LiCl 77 THF LiCl 86 LiBr 93 LiBr 96 MgCl2 15 MgBr2 81 MgBr2 71 CH2Cl2 LiCl 56 Eter LiCl 77 LiBr 70 LiBr 71 MgBr2 47 MgBr2 80 DMF LiBr 25 MgBr2 10
  126. 6. Từ ylur Tác chất Wittig – Dạng khác O COOEt EtO P Tỷ lệ trans:cis là 3:1 O O EtO O COOEt NaH Me Me (42%) Me Fukamaya và Yasuda Me O Me MeO P OMe OMe MeO COOMe CHO Me O O KH, THF, -50 o C Me Me Me Me COOMe Kishi (73%) Chỉ có đồng phân (Z)
  127. 6. Từ ylur Tác chất Wittig – Dạng khác O RO P COOMe OR n C H COOMe n C H n C6H13 6 13 + 6 13 CHO Baz COOMe KN(TMS)2/THF với OR = OMe thì H = 81% với tỷ lệ Z:E = 8:1 vời OR = OCH2CF3 thì H = 90% với tỷ lệ Z:E = 12:1 + - PhCH2N Me3OH (Triton B)/THF với OR = OCH2CF3 thì H = 84% với tỷ lệ Z:E = 7:1 t-BuOK/THF thì H = 70% với tỷ lệ Z:E = 2:5 Sản phẩm (Z)-alken thường được ưu tiên.
  128. 6. Từ ylur Tác chất Wittig – Dạng khác Phản ứng nội phân tử Me OSiMe2t Bu Me OSiMe2t Bu O NaH/DMF OMe Paquette O P OMe O O (89%)
  129. 6. Từ ylur Tác chất Wittig – DạngO Me khác H Ph P CHO H Ph Warren HO O 9:1 O O O O Me O O O H O O Ph P n C4H9Li Ph P Ph P Ph O Ph Ph H HO COOEt O O O Me H O Ph P O NaBH4 Ph O O O
  130. 6. Từ ylur Sulfur ylur Ph Ph Ph EtI t BuLi S S S Ph Ph Ph Sulfonium ylur Ph Ph Ph S + Br S + S Ph Ph Ph Me Me I Me CH3I n BuLi S O CH3 S O CH2 S O Me Me Me Sulfoxonium ylur
  131. 6. Từ ylur Sulfur ylur Me Me O CH2 S O S O Me Me + MeSMe Me Me O O CH2 S O O S O Me Me + DMSO
  132. 6. Từ ylur Sulfur ylur H O O O + H Tác kích hướng trục Tác kích hướng xích đạo Me ( 5 : 1 ) S CH2 Me Me CH2 S O (0 : 100) Me
  133. 6. Từ ylur Sulfur ylur COOEt SMe2 O O COOEt Me2S CHCOOEt + Me2S O Sulfonium ylur ưu thế cộng 1-2 O O Me2S CHCOOEt O O COOEt + DMSO SMe2 COOEt Sulfoxonium ylur ưu thế cộng 1-4
  134. 6. Từ ylur Sulfur ylur Me CH S O Me COOEt 2 Me COOEt Me Me Me (9%) Me CH S O Me COOEt 2 Me COOEt Me Me COOEt Me COOEt (91%)
  135. 6. Từ ylur Sulfur ylur O O Me S CH N Bn 2 2 N Bn CN O CN N N Mashimo và Sato (70%) H H Ph Ph Ph OH O Me S CH O 2 2 H H O H2O N N N N N N
  136. 6. Từ ylur Sulfur ylur SPh2 O O + SPh2 (- Ph2S) O O HBF4 Người ta có thể thay HBF4 bởi LiClO4 hoặc acid Lewis khác.
  137. 6. Từ ylur Sulfur ylur Sự chuyển vị vinil ciclopropan : OSiMe O OSiMe3 3 O o CH3 LDA Me3SiCl 500 C H3O O OH
  138. 6. Từ ylur Nitrogen ylur O O O Ph Ph Ph K CO N 2 3 N N Me Me Me N CH3 + PhLi Me N CH2 + LiBr + PhH Me Br Me Me Me PhLi Me N CH3 Me N CH2 Me Br CH2 Li
  139. 6. Từ ylur Nitrogen ylur O Me 1. Ph Ph Me Me OH Ph Me N CH2 N 2. H O Ph Me 3 Me Me Me O 1. PhC N Me Me N CH2 N 2. H O Me Ph Me 3 Me Me O 1. PhCOOEt Me Me N CH2 N 2. H O Me Ph Me 3 Phản ứng cộng AN
  140. 6. Từ ylur Nitrogen ylur Chuyển vị Stevens : O Me O Me N Ph aq NaOH N Ph Ph Me Me Ph (- H2O) OH O Me O Me N Ph Ph N Me Ph Me CH2 Ph
  141. 6. Từ ylur Nitrogen ylur Ví dụ về chuyển vị Stevens : PhLi N N N N
  142. 6. Từ ylur Nitrogen ylur Sự chuyển vị Sommelet : CH3 CH2 OH N Me N Me 180 o C Me Me (- H2O) H Me Me N N Me Me
  143. 6. Từ ylur Nitrogen ylur Ví dụ về chuyển vị Sommelet : Me Me Me Me N N CH3 CH2 Me NaNH2 N Me Me Me N Me
  144. 7. Từ ion enolat Sự tạo thành ion enolat Nhóm rút điện tử O O O Baz H có tính acid Ion enolat Ion carbanion Tính acid của H phụ thuộc vào nhóm rứt điện tử : H OR R C C C NO2 SO2R CN Ph O O O
  145. 7. Từ ion enolat Sự tạo thành ion enolat Giá trị pKa : O O O O O H H H H Ph Ph 20,0 19,1 20,8 21,3 18,6 H O O O COOEt COOEt Cl H Ph HO H H H COOEt 19,5 16,5 H 24,0 COOEt 15,0 13,3 O O O O Me Me H Me NO H 2 H H H H CN H MeO2S Me Me H Me NO2 25 O O O O 3,6 11,0 9,0 5,9 4,7
  146. 7. Từ ion enolat Sự tạo thành ion enolat Giá trị pKa của vài hợp chất hữu cơ theo Pearson và Dillon : Hợp chất pKa Hợp chất pKa CH3NO2 11 CH3COCH3 20 CH2(NO2)2 4 CH2(COCH3)2 9 CH(NH2)3 0 CH(COCH3)3 6 CH3SO2CH3 23 CH3CN 25 CH2(SO2CH3)2 14 CH2(CN)2 12 CH(SO2CH3)3 0 CH(CN)3 0
  147. 7. Từ ion enolat Sự tạo thành ion enolat Baz sử dụng trong quá trình tạo thành ion enolat phải là baz không có tính thân hạch, O O Li n C4H9Li n C4H9 Sản phẩm cộng thân hạch Baz có tính thân hạch Ion OH- và RO- dễ dàng khử proton phần lớn các ceton. Trong đó NaOH/H2O hay EtOH thường được sử dụng và tốt hơn MeONa/MeOH, EtONa/EtOH hoặc t-BuONa/BuOH. Tuy nhiên, các baz này đều có cả tính baz và tính thân hạch.
  148. 7. Từ ion enolat Sự tạo thành ion enolat Các baz NaH và KH thì có tính thân hạch rất kém, nên dùng để tạo ion enolat. Tuy nhiên do tính baz cũng kém nên chỉ được dùng để tạo ion enolat của dẫn xuất malonat, ester acetoacetat và 1,3-diceton. Các amin bậc 2 do NH có tính acid yểu, nên khi cho tác dụng với một baz mạnh thì nó sẽ trở thành một baz mạnh (baz amid). n C4H9Li NH N Li THF Từ -78oC đến 0oC Baz amid mạnh nhưng không có tính thân hạch.
  149. 7. Từ ion enolat Sự tạo thành ion enolat Các loại baz amid : Me Me N N Li Li Me N Me Li Liti tetrametilpiperidid Liti dietilamid Liti diisopropilamid (LDA) NMe2 NMe2 Me3Si N Li Me3Si Liti hexametildisilazid 1,8-bis(Dimetilamino)naptalen
  150. 7. Từ ion enolat Sự tạo thành ion enolat Mô hình của các baz amid trong dung môi THF : (THF)n Li N Li (THF) n N N Li (THF) n
  151. 7. Từ ion enolat Sự tạo thành ion enolat Do ảnh hưởng của cấu trúc của ceton vá baz, ion enolat có thể tạo thành có đồng phân hình học E/Z. Me R' LiNR /THF R' R' Me 2 Me + Từ -78oC đến 0oC O O Li O Li (Z) (E) R’ LiNR2 (Z):(E) R’ LiNR2 (Z):(E) Et LTMP 14:86 i-Pr LDA 60:40 Et LTMP/HMPA 92:8 i-Pr LICA 59:41 Et LDA 23:77 i-Pr LHDS 98:2 Et LICA 35:65 i-Pr LTMP 32:68 Et LHDS 66:34 t-Bu LDA 98:2 Et (Me2PhSi)2NLi 100:0 Ph LDA 98:2
  152. 7. Từ ion enolat Sự tạo thành ion enolat LDA : Liti diisopropilamid LICA : Liti isopropilciclohexilamid LTMP : Liti 2,2,6,6-tetrametilpiperidid LHDS : Liti hexametildisilazid
  153. 7. Từ ion enolat Sự tạo thành ion enolat R' Me O Me R' Li O E Li N H O R' Me R' Me Li O Li N H Z
  154. 7. Từ ion enolat Sự tạo thành ion enolat2 R 1 1 1 2 R LiNR2/THF 2 R R R R + Từ -78oC đến 0oC Z E O O Li O Li 1 2 1 2 R R LiNR2 (Z):(E) R R LiNR2 (Z):(E) OMe Me LDA 5:95 NET2 Me LDA 97:3 OCH2OMe Me LDA 2:98 NEt2 Me sec-BuLi 75:25 Ot-Bu Me LDA 5:95 Pyrolidino Me LDA 97:3 OMe Et LDA 9:91 Pyrolidino Me sec-BuLi 80:20 OMe Et LDA,HMPT 84:16 Ot-Bu Et LDA 5:95 Ot-Bu Et LDA,HMPT 77:23 St-Bu Me LDA 10:90
  155. 7. Từ ion enolat Phản ứng thế SN Li O O SN2 + CH3 I CH3 + LiI Ion enolat Me Me Me CH3 LDA CH3I THF H O O O Larsen và Monti Li
  156. 7. Từ ion enolat Phản ứng thế SN Các ester, lacton cũng có thể tạo ion enolat. H H H 1. LDA, THF, HMPT H 2. MeI Me Me Me OTMS OTMS O O H Lacton O (79%) O
  157. 7. Từ ion enolat Phản ứng thế SN O OSiMe3 n C4H9 1. LiNH2/THF 2. n C4H9I Sản phẩm duy nhất 1. MeLi, THF, HMPA O Tùy tính acid 2. n C4H9I của các H n C4H9 HMPA = Hexametilphosphoramid (52%) (14%)
  158. 7. Từ ion enolat Phản ứng thế SN Phản ứng có thể xảy ra liên tục cho đến khi chất nền hết H . O O O Me Me NaNH2 NaNH 2 Me MeI MeI O Me Me Me Me
  159. 7. Từ ion enolat Phản ứng thế SN COOEt COOEt Bn COOEt 1. EtONa/EtOH 1. EtONa/EtOH Bn 2. BnBr 2. MeI COOEt COOEt Me COOEt Ester malonat O O O 1. EtONa/EtOH 1. H3O COOEt COOEt 2. PhCH Br 2. 2 Ester acetoacetat Ph Ph O Me COOEt Me Me 1. Me O Me O Cl MeONa/MeOH O O O 2. H3O 3.
  160. 7. Từ ion enolat Phản ứng thế SN NC O NC COOEt I I COOEt CN t BuO I O O t BuOK/t BuOH o Me Me 0 C O O O O Me Me Me Me
  161. 7. Từ ion enolat Phản ứng thế SN Sự cạnh tranh của C-alkil hóa – O-alkil hóa của ion enolat : O O O Baz O Điều này cho thấy cả C- lẫn O- đều có thể tác kích thân hạch.
  162. 7. Từ ion enolat Phản ứng thế SN R' O O O O R'X R'X R' C-Alkil hóa O-Alkil hóa Xét vè nhiệt động học, sự C-alkil hóa thuận tiện hơn về mặt năng lượng. Tuy nhiên, yếu tố lập thể cũng quan trọng trong sự cạnh tranh của C- alkil hóa và O-alkil hóa
  163. 7. Từ ion enolat Phản ứng thế SN O M O O M R' Me R' Ph Ph DMSO R R 30 o C 2 Zook và Mitler R X 30 o C R2 O O R' + R' Ph Ph R2 R R O-Alkil hóa C-Alkil hóa
  164. 7. Từ ion enolat Phản ứng thế SN R R’ M R2X Tỷ lệ mol O-alkil hóa : C-alkil hóa H Ph Na n-PrCl 1:3,7 i-BuCl 1:4,8 n-AmCl 1:3,6 n-AmBr 1:7,1 H Et Li n-PrCl 1:0,9 n-PrBr 1:2,3 i-BuCl 1:1,9 n-AmCl 1:0,77 n-AmI 1:5 Na n-PrCl 1:0,77 i-BuCl 1:1,9
  165. 7. Từ ion enolat Phản ứng thế SN R R’ M R2X Tỷ lệ mol O-alkil hóa : C-alkil hóa H Et Na n-AmCl 1:0,8 n-AmBr 1:1,6 n-AmI 1:4,4 Me Me Li i-BuCl 1:1,4 n-AmCl 1:0,45 Na n-PrCl 1:0,77 i-BuCl 1:1,5 n-AmCl 1:0,48 Et Et Na n-PrCl 1:0,14 i-BuCl 1:0,28 n-AmCl 1,0,11
  166. 7. Từ ion enolat Phản ứng thế SN R R’ M R2X Tỷ lệ mol O-alkil hóa : C-alkil hóa Ph Ph Li n-PrCl 1:0,01 n-AmCl 1:0,01
  167. 7. Từ ion enolat Phản ứng cộng AN 1 O O R R2 2 4 R 3 R R R + R R4 O R1 O R3 Các các phản ứng cộng thân hạch AN như : - Phản ứng aldol hóa. - Phản ứng cộng Claisen. - Phản ứng cộng Diecmann. - Phản ứng cộng Knoevenagel. - Phản ứng cộng Stobbe. - Phản ứng cộng Darzens
  168. 7. Từ ion enolat Phản ứng cộng aldol hóa O O O H3O Không có H O Ph HO Ph HO Ph PhCH O Phản ứng Claisen-Schmidt O O Nếu sử dụng chung 3- EtONa pentanon và benzaldehid thì EtOH sẽ thu được hỗn hợp các sản phẩm trên. O Phản ứng aldol hóa O O H3O O OH
  169. 7. Từ ion enolat Phản ứng cộng aldolO hóa O 1. 2. H3O OH O O EtONa EtOH O O 1. OH 2. H O 3 O OH O O EtONa EtOH O OH
  170. 7. Từ ion enolat Phản ứng cộng aldol hóa Phản ứng aldol hóa nội phân tử : O O LDA O O O Phản ứng aldol hóa nội phân tử thường xảy ra rất O nhanh. HO H3O O
  171. 7. Từ ion enolat Phản ứng cộng aldol hóa Vài ví dụ về phản ứng aldol hóa nội phân tử : Bn Bn Me O Me O CHO Na2CO3 aq EtOH O Marshall CHO O O O O Me HCl 10N Me COOEt COOEt Buchanan
  172. 7. Từ ion enolat Phản ứng cộng aldol hóa O O OH O EtO O O (- H2O) Me Me
  173. 7. Từ ion enolat Phản ứng cộng aldol hóa Trường hợp các hợp chất diceton có nhiều C : Ưu tiên trong môi trường acid O Ưu tiên trong môi trường baz O
  174. 7. Từ ion enolat Phản ứng cộng Claisen O O EtONa OEt EtOH OEt O OEt O O OEt OEt O O OEt
  175. 7. Từ ion enolat Phản ứng cộng Claisen Phản ứng cộng Claisen tréo : O O EtONa OEt EtOH OEt COOMe COOEt O
  176. 7. Từ ion enolat Phản ứng cộng Claisen 1. LiN(SiMe3)2/THF 2. O OH CH3COOEt 3. H3O COOEt Li O O OH O O O O O LiCH2COOEt EtOH OEt OEt THF, -78 o C Từ -78oC đến nhiệt độ phòng
  177. 7. Từ ion enolat Phản ứng cộng Dieckmann O O COOEt OEt EtONa OEt OEt OEt EtOH OEt O O O COOEt O O 1. H3O 2.
  178. 7. Từ ion enolat Phản ứng cộng Dieckmann COOEt O COOEt Me Me EtONa Me EtOH Me COOEt O Me Me COOEt
  179. 7. Từ ion enolat Phản ứng cộng Dieckmann COOEt (a) Me COOEt (d) (b) (c) COOEt Trong trường hợp của hợp chất này, ta sẽ thấy có nhiều hướng tác kích theo phản ứng cộng Dieckmann.
  180. 7. Từ ion enolat Phản ứng cộng Dieckmann O MeOOC Me COOMe Me MeOOC H H 1. KN(SiMe3)2 THF, -78 o C H H 2. H3O H H Me Boeckmann Me (73%)
  181. 7. Từ ion enolat Phản ứng cộng Knoevenagel O COOEt OEt Et2NH PhCH O COOEt COOEt Ph COOEt Ph COOEt (- H2O) HO COOEt COOEt Ph Không thể xác định được E/Z COOH
  182. 7. Từ ion enolat Phản ứng cộng Knoevenagel Vài vì dụ phản ứng Knoevenagel : COOEt COOEt 1. EtONa + H O S CHO COOEt 2. 3 S COOEt CN O NC CN CH COONH + 3 4 Benzen CN (46%)
  183. 7. Từ ion enolat Phản ứng cộng Knoevenagel O O NO2 N O N O Na2CO3 NO2 N O N O Henry O O CH O NO2 CH C H3O O NO2 O O O
  184. 7. Từ ion enolat Phản ứng cộng Thorpe C N CN EtONa CN CN CN CN H3O H O N NH2
  185. 7. Từ ion enolat Phản ứng cộng Thorpe CN CN CN EtONa N NH2 CN H Phản ứng Thorpe - Ziegler H3O CN O
  186. 7. Từ ion enolat Phản ứng cộng Thorpe NC NC N N 1. EtONa 2. H3O CN N C CN H2N Ban 1. aq NaOH 2. H3O 3. N O CN
  187. 7. Từ ion enolat Phản ứng cộng Stobbe Ph O COOEt COOEt O t-BuOK + Ph t-BuOH Ph Ph COOEt EtO Dietil succinat O COOEt Ph Ph Ph 1. aq NaOH Ph COOH 2. H3O O COOH O Lacton
  188. 7. Từ ion enolat Phản ứng cộng Stobbe COOEt 1. t-BuOK/t-BuOH + CHO COOH 2. H3O COOEt Me Me Me Me COOH (68%) Trong phản ứng Stobbe, ion enolat có thể xuất phát từ các aldehid – ceton (nếu có H ). Điều này cho thấy có những phản ứng cộng khác cạnh tranh cùng phản ứng Stobbe như phản ứng aldol hóa, phản ứng Claisen.
  189. 7. Từ ion enolat Phản ứng cộng Darzens Cl EtONa Ph Cl COOEt + PhCH O COOEt -Haloester O Tăng 1 Carbon Ph COOH Ph COOEt H3O Ph CHO O O Epoxi
  190. 7. Từ ion enolat Phản ứng cộng Darzens EtOOC O CHO O ClCH2COOEt H3O t-BuOK/t-BuOH Như vậy, Phản ứng darzens làm chuyển hóa aldehid – ceton thành một aldehid có số nguyên tử carbon được tăng thêm 1.
  191. 7. Từ ion enolat Phản ứng cộng acid dianion Me Me Li THF O Li + 2 LDA COOH 25 o C 2 tâm tác kích thân hạch O Me O Li n C4H9Br O Li Me Me H3O COOH COO Li nC4H9 nC4H9 (85%)
  192. 7. Từ ion enolat Phản ứng cộng acid dianion Me O Me H 1. THF -10 o C + Li COO Li H H 2. H3O HO O Me O Me H H H HO
  193. 7. Từ ion enolat Phản ứng của imin O N N LiNEt2 Ph Ph eter H CH3 H CH2 Li N Ph H O Li Ph N H3O Ph H OH Ph (27%)
  194. 7. Từ ion enolat Phản ứng của imin N N Li N LDA, eter o -70 C Li H CH3 H CH2 H CH2 Ph OEt H N O N O O H Ph H Ph Li (- EtOLi) N O OEt H Ph
  195. 7. Từ ion enolat Phản ứng của imin N N Li N LDA, eter o -70 C Li H CH3 H CH2 H CH2 Cl OEt O O N O + N OEt H H OEt CH2 (90%) (5%)
  196. 7. Từ ion enolat Phản ứng của imin O 1. O N N HO H2O H Me3Si pH 4,5 Me3Si Li 2. H2O Me Me Me (90%) Các imin ở dưới dạng hidrazon cũng có hóa tính tương tự như các imin thông thường.
  197. 7. Từ ion enolat Phản ứng của imin NMe2 O N Me Me 1. LDA/THF NH NMe 2 2 2. MeI SN2 NMe2 NMe2 N N Me Me Me Me + O O Me Me Me Me H3O + Tỷ lệ 97 : 3
  198. 7. Từ ion enolat Phản ứng của imin 1. nC H Li NMe2 4 9 NMe2 N THF, -78 o C N Br 2. (94%) Phản ứng oxid hóa bởi NaIO4 NaIO4 trong môi trường đệm NaH2PO4 O (88%)
  199. 7. Từ ion enolat Phản ứng Mukaiyama O OSiMe3 AN TiCl , CH Cl Ph 1. LDA Ph 4 2 2 Me Me 2. Me SiCl Ph -78oC 3 CHO Ph Ph Cl Cl Me Cl Me Ti Si O O O Me Ph Cl Me Ph Me TiCl3 Ph Ph Ph CH O H2O Ph O OH Me Ph Ph Ph
  200. 7. Từ ion enolat Phản ứng Mukaiyama OSiMe3 O OH O OSiMe3 O 1. PhCHO, MXn CH Cl Ph Ph Ph 2 2 + + 2. H2O (A) (B) (C) o MXn Nhiệt độ ( C) Thời gian (giờ) %(A) %(B) %(C) TiCl4 Phòng 2 82 vết 2 TiCl4 -78 1 92 0 0 SnCl4 Phòng 1 33 vết 28 SnCl4 -78 1 83 vết vết FeCl3 Phòng 1 0 0 12 AlCl3 Phòng 1 55 vết vết BCl3 Phòng 1 26 0 0
  201. 7. Từ ion enolat Phản ứng Mukaiyama o MXn Nhiệt độ ( C) Thời gian (giờ) %(A) %(B) %(C) BF3.OEt2 -78 1 80 12 0 ZnCl2 Phòng 10 69 8 3 SnCl2 -78 12 vết 0 0 Bu3SnCl Phòng 24 0 0 0 MgCl2 Phòng 24 0 0 0 CdCl2 Phòng 24 0 0 0 LiCl Phòng 24 0 0 0
  202. 7. Từ ion enolat Phản ứng Mukaiyama OH O CHO OSiMe3 * 1. TiCl4 * + 2. H2O Hỗn hợp 2 đối quang vởi tỷ lệ 1:1 H ( - H2O) Thông thường, phản ứng cộng theo O Mukaiyama cho sản phẩm ceto-alcol là một hỗn hợp 2 chất đối quang với tỷ lệ * 1:1. (+)-manicon Một pheromon báo động
  203. 7. Từ ion enolat Phản ứng Mukaiyama OSiMe3 O OH O OH 1. TiCl4 o + CHO -78 C Ph Ph Ph + 2. H2O Hỗn hợp với tỷ lệ 1:1 và hiệu suất chung là 68% 1. TiCl4 Ph OSiMe3 OMe -78 o C O + 2. H O Me OMe 2 Me S 2 MeO Ceton được bảo vệ N Ph Phản ứng Mukaiyama phản ứng được ngay cả vời các (91%) nhóm carbonil được bảo vệ.
  204. 7. Từ ion enolat Phản ứng Mukaiyama Phản ứng Mukaiyama cũng cho phản ứng cộng 1-4 : OSiMe3 O Ph O O 1. TiCl4 + -78 o C Ph Ph Ph 2. H2O Sản phẩm cộng 1-4 (95%) Me Ph Me Me Me Me OSiMe3 1. LDA O COOEt Ph COOEt 2. Me SiCl TiCl Me 3 Me OEt 4 Me OH Ester
  205. 7. Từ ion enolat Phản ứng Meyers Me Me O O n C4H9Li MeI Me Me N CH N CH Li SN2 Me 3 Me 2 1,3-Oxazin Me Me O O O H3O NaBH4 Me Me H N N Me Me Me Me Me Aldehid
  206. 7. Từ ion enolat Phản ứng Meyers A Me Me N O O 1. O n C4H9Li Ph Ph Me Me 2. H O N CH N CH Li 3 Me 3 Me 2 1,3-Oxazin Me Me O O O H Me NaBH4 Me H3O N N Me Me Ph Ph Ph Ph OH Ph OH Ph OH Aldehid
  207. 7. Từ ion enolat Phản ứng Meyers Me 1. RX O O 2.NaBH4 R Me 3. H3O H N CH Li Aldehid Me 2 RX MeI 60% n-PrI 65% n-BuBr 67% CH2=CHCH2Br 53% i-PrI 47% PhCH2Br 54%
  208. 7. Từ ion enolat Phản ứngO Meyers O Me 1. 1 R R2 H O 2. H2O Me 3.NaBH 4 1 2 N CH Li Me 2 4. H3O R R Aldehid R1 R2 C3H7 H 61% C6H13 H 48% Ph H 64% Me Me 50% -(CH2)5- 53% Et Et 62% Ph Me 50% Ph Ph 62%
  209. 7. Từ ion enolat Phản ứng Meyers O O Li CH3 CH2 Me n C4H9Li Me N N Me 2-Oxazolin Me H2SO4 PhCH Br 2 EtOH S 2 N O Me EtOOC N Ph Me Ph Ester
  210. 7. Từ ion enolat Chọn lọc lập thể 2 Li R 1 1 Đồng phân R R2 X * R R R quang học O SN2 O O Li 2 OH 3 Đồng phân 1 R R quang học R 2 3 R R R * * R1 O A R N Đồng phân O hình học
  211. 7. Từ ion enolat Chọn lọc lập thể OBz OBz Me Me Me Me 1. LDA/THF BzO O 2. MeI/HMPA BzO O Me Me Từ -78oC đến -40oC O Me O OBz Me Me Me Me Me O Li BzO O BzO Me O O Li BzO
  212. 7. Từ ion enolat Chọn lọc lập thể O O O O 1. LDA/THF H H o H H O -78 C O 2. MeI H H H H H H Me Me Me H H O O 1. MeONa/THF H H O 2. H3O H H H Epimer hóa Me Me H
  213. 7. Từ ion enolat Chọn lọc lập thể O O Li O H H Li O H H H Me Me H Hình chiếu phối cảnh (bỏ qua vòng 5)
  214. 7. Từ ion enolat Chọn lọc lập thể O O 1. PhCHO Me baz Me Ph Ph 2. H3O Ion enolat O OH O OH Thu được 4 sản phẩm đồng phân lập thể. Ph Ph Ph Ph Nguyên nhân là trung Me Me gian ion enolat tồn tại ở dạng hỗn hợp đồng O OH O OH phân E/Z. Ph Ph Ph Ph Me Me
  215. 7. Từ ion enolat Chọn lọc lập thể Tùy theo dạng đồng phân Z/E của ion enolat mà ta có thể thu được sản phẩm ưu tiên. O O OH 2 1. PhCHO 1 R 1 syn R 2. H3O R Ph Z-Enolat R2 O O OH 1. PhCHO 1 1 R R Ph anti 2. H3O 2 R R2 E-Enolat
  216. 7. Từ ion enolat R2 R3 O M Chọn lọc lập thể O H Giải thích theo mô hình của Zimmerman : H R1 3 2 2 R O R R 2 M R O O O 3 O M O + 3 M R H R R1 1 H R H H H R1 Z-Enolat H R2 2 H O R O M O R2 O M H O O R3 + M H R1 3 H 1 1 R R H R 2 3 H R Z-Enolat R H O M O H R3 R1
  217. H 7. Từ ion enolat R3 O M 2 O Chọn lọc lập thể R 1 HH R R3 O H H O M O M O 3 + 3 O O R H R M 1 2 1 R 2 R R R 1 R2 H R E-Enolat H H H H O O M O H O M O O H M H 3 + R R 2 2 2 1 3 R 3 R 1 R R R H R R E-Enolat H O M 2 O R R3 R1
  218. 7. Từ ion enolat Chọn lọc lập thể Xét phản ứng giữa benzaldehid và 2-butanon theo mô hình Zimmerman : MeH Li Me O Li O + H O H O H Me Ph Z-Enolat Ph Me Me O OH Li O H O H 3 Me Ph O Ph Me Me syn-Aldol hóa
  219. 7. Từ ion enolat Chọn lọc lập thể Xét phản ứng giữa benzaldehid và 2-butanon theo mô hình Zimmerman : Me H O Li H + H O Li Me O Me Me O E-Enolat Ph Ph H Me O OH Li O Me H3O Me Ph O Ph Me H anti-Aldol hóa
  220. 7. Từ ion enolat Chọn lọc lập thể O O Li OH O OH O 2 LDA R3 CHO R 1 3 1 + 3 1 OR THF 2 R OR R OR R OR1 2 2 E-Enolat R R anti syn R1 R2 R3 Tỷ lệ anti : syn DMP = 2,6-Dimetilphenil Me Me Me 57 : 43 Ph 55 : 45 Bảng số liệu thực nghiệm này i-Pr 55 : 45 cho thấy sản phẩm anti CH OMe Me Me 67 : 33 thường chiếm ưu thế hơn sản 2 phẩm syn. i-Pr 90 : 10 DMP Me Ph 88 : 12 n-C5H11 86 : 14 i-Pr 98 : 2
  221. 7. Từ ion enolat Chọn lọc lập thể H Giải thích theo mô hình của Evans : 3 O R M 2 R 2 O R2 O 3 H M R R O M O H R1 O H H E-Enolat 3 1 1 R R anti-Aldol hóa H R Z-Enolat Z-Enolat H H O syn-Aldol hóa anti-Aldol hóa M 2 O R R3 R1 E-Enolat syn-Aldol hóa
  222. R1 O 7. Từ ion enolat 3 R H Chọn lọc lập thể H R2 OH Giải thích theo mô hình của Noyori : 1 R1 O R O R1 O 3 3 R H 3 R H 2 2 R H H R 2 H R H R 1 R O OH O O 3 R H 1 R O 1 2 R O R H R1 O OH 3 R H 2 R3 H 3 R H 2 R H R H 2R H O O OH
  223. 7. Từ ion enolat Enamin Năm 1954, lần đầu tiên, Stork báo cáo về việc tổng hợp enamin từ ciclohexanon và pyrolidin. O H N + N Enamin Enamin có dạng giống như enolat nên được gọi là “nitơ – enolat”.
  224. 7. Từ ion enolat Enamin Phản ứng của enamin : X R R N R R R R + R' X N N R' R' SN2 H3O O R' ceton
  225. 7. Từ ion enolat Enamin Br N Br N N SN2 Br O Br N H3O
  226. 7. Từ ion enolat Enamin N C N N + N dioxan C O N COOH CN H3O (80%) Enamin
  227. 7. Từ ion enolat Enamin Me Me Me Me Me Cl N Me Cl N O + O O O Me Me H Me H3O O O (66%)
  228. 7. Từ ion enolat Enamin O MeO O OH 1. CHO N OMe MeO 2. H3O OMe Corey O O O + N Cl O N Cl
  229. 7. Từ ion enolat Enamin Phản ứng enamin phi đối xứng : O X S. Yamada, K. N COOR 1. X Hiroi, K. Achiwa 2. H3O R X Điều kiện phản ứng %SP %ee Me CN 34 - Et 36 - Me COOMe 32 15 Et 38 21 t-Bu Đun sôi, 3 giớ 33 43 20oC, 3 giờ 17 59
  230. 7. Từ ion enolat Sự đóng vòng theo Robinson O O O O + EtONa 6 4 2 EtOH 5 3 1 OH O O H3O (- H2O)
  231. 7. Từ ion enolat Sự đóng vòng theo Robinson O O O 4 2 EtONa 3 1 EtOH 6 5 1 1 O 2 O 2 O 1 O 3 3 6 2 4 4 3 5 5 5 4 O O 6 6 Tạo vòng 4 không bền
  232. 7. Từ ion enolat Sự đóng vòng theo Robinson Me O + Woodward O Me Me Me Me O O (- H2O) O O O