Bài giảng Nội dị ứng - Phần Dị ứng-Miễn dịch lâm sàng

Nội dung text: Bài giảng Nội dị ứng - Phần Dị ứng-Miễn dịch lâm sàng

1. Bộ y tế Nội bệnh lý Phần dị ứng - miễn dịch lâm sàng Sách đào tạo bác sĩ đa khoa M∙ số: Đ. 01. Z. 05 Chủ biên: GS.TSKH. Nguyễn Năng An Nhμ xuất bản Y học Hμ Nội - 2007
2. chỉ đạo biên soạn: Vụ Khoa học vμ Đμo tạo, Bộ Y tế Chủ biên: GS.TSKH. Nguyễn Năng An Tham gia biên soạn: GS.TSKH. Nguyễn Năng An PGS.TS. Phan Quang Đoàn PGS.TS. Nguyễn Thị Vân PGS.TS. Nguyễn Văn Đoàn BSCKII. Đỗ Tr−ơng Thanh Lan Tham gia tổ chức bản thảo: ThS. Phí Văn Thâm BS. Nguyễn Ngọc Thịnh â Bản quyền thuộc Bộ Y tế (Vụ Khoa học vμ Đμo tạo) 2
3. lời giới thiệu Thực hiện một số điều của Luật Giáo dục, Bộ Giáo dục & Đμo tạo vμ Bộ Y tế đã ban hμnh ch−ơng trình khung đμo tạo bác sĩ đa khoa. Bộ Y tế tổ chức biên soạn tμi liệu dạy - học các môn cơ sở, chuyên môn vμ cơ bản chuyên ngμnh theo ch−ơng trình trên nhằm từng b−ớc xây dựng bộ sách chuẩn trong công tác đμo tạo nhân lực y tế. Sách Nội bệnh lý, phần Dị ứng – Miễn dịch lâm sμng đ−ợc biên soạn dựa trên ch−ơng trình giáo dục của Tr−ờng Đại học Y Hμ Nội trên cơ sở ch−ơng trình khung đã đ−ợc phê duyệt. Sách đ−ợc các Nhμ giáo giμu kinh nghiệm vμ tâm huyết với công tác đμo tạo biên soạn theo ph−ơng châm: kiến thức cơ bản, hệ thống, nội dung chính xác, khoa học; cập nhật các tiến bộ khoa học, kỹ thuật hiện đại vμ thực tiễn Việt Nam. Sách Nội bệnh lý, phần Dị ứng – Miễn dịch lâm sμng đã đ−ợc Hội đồng chuyên môn thẩm định sách vμ tμi liệu dạy - học chuyên ngμnh bác sĩ đa khoa của Bộ Y tế thẩm định vμo năm 2006, lμ tμi liệu dạy - học đạt chuẩn chuyên môn của ngμnh Y tế trong giai đoạn 2006 - 2010. Trong quá trình sử dụng sách phải đ−ợc chỉnh lý, bổ sung vμ cập nhật. Bộ Y tế xin chân thμnh cảm ơn các Nhμ giáo, các chuyên gia của Bộ môn Dị ứng, Tr−ờng Đại học Y Hμ Nội đã dμnh nhiều công sức hoμn thμnh cuốn sách nμy; cảm ơn GS. TSKH. Đỗ Trung Phấn đã đọc, phản biện để cuốn sách đ−ợc hoμn chỉnh kịp thời phục vụ cho công tác đμo tạo nhân lực y tế. Lần đầu xuất bản, chúng tôi mong nhận đ−ợc ý kiến đóng góp của đồng nghiệp, các bạn sinh viên vμ các độc giả để lần xuất bản sau đ−ợc hoμn thiện hơn. Vụ khoa học vμ đμo tạo Bộ Y tế 3
4. Lời nói đầu Chuyên ngμnh Dị ứng - Miễn dịch Lâm sμng đã đ−ợc hình thμnh từ lâu ở nhiều n−ớc công nghiệp phát triển (Hoa Kỳ, Anh, Pháp, Đức, Tây Ban Nha v.v ) vì số ng−ời mắc các bệnh dị ứng rất lớn, hiện nay chiếm tới 30% dân số các n−ớc nμy. Trong mấy thập kỷ vừa qua, độ l−u hμnh các bệnh dị ứng vμ tự miễn (Miễn dịch lâm sμng) gia tăng rõ rệt ở các n−ớc khu vực Đông Nam á - Tây Thái Bình D−ơng do quá trình đô thị hoá, công nghiệp hoá, sử dụng nhiều hoá chất trong sinh hoạt, đời sống vμ điều trị. Năm 1974, Đơn vị Dị ứng Tr−ờng Đại học Y Hμ Nội đã biên soạn tập Bμi giảng Dị ứng - Miễn dịch lâm sμng để giảng dạy cho các lớp sinh viên Y6 đa khoa. Năm 1980, Bộ môn Dị ứng đ−ợc chính thức thμnh lập tại Tr−ờng Đại học Y Hμ Nội. Cuốn sách Nội bệnh lý, phần Dị ứng – Miễn dịch lâm sμng lần nμy do tập thể các Giáo s−, Phó giáo s−, bác sĩ lâu năm của Bộ môn Dị ứng, Tr−ờng Đại học Y Hμ Nội biên soạn để h−ớng dẫn sinh viên các lớp Y5 đa khoa cách tiếp xúc bệnh nhân thuộc chuyên ngμnh, khai thác tiền sử dị ứng cá nhân vμ gia đình, thăm khám lâm sμng, phát hiện các triệu chứng cơ năng vμ thực thể, hiểu rõ cơ chế bệnh sinh của các bệnh dị ứng vμ tự miễn, nắm vững các thăm dò, xét nghiệm cận lâm sμng, cách sử dụng những thuốc mới chống dị ứng trong chẩn đoán vμ điều trị các bệnh nμy. Do khả năng vμ thời gian hạn chế, cuốn sách Nội bệnh lý, phần Dị ứng – Miễn dịch lâm sμng không tránh khỏi thiếu sót, mong đ−ợc bạn đọc góp ý kiến để có điều kiện hoμn chỉnh cho lần tái bản sau. Xin trân trọng cảm ơn! Hμ Nội, Ngμy 20 tháng 11 năm 2006 Chủ biên GS.TSKH. Nguyễn Năng An 5
5. Mục lục Lời giới thiệu 3 Lời nói đầu 5 Chữ viết tắt 8 Đại c−ơng về các phản ứng vμ bệnh dị ứng 9 GS.TSKH. Nguyễn Năng An Dị nguyên 24 GS.TSKH. Nguyễn Năng An Hen phế quản 37 GS.TSKH. Nguyễn Năng An Dị ứng thuốc 51 GS.TSKH. Nguyễn Năng An Sốc phản vệ 62 PGS.TS. Phan Quang Đoμn Mμy đay - phù Quincke 72 PGS.TS. Phan Quang Đoμn Dị ứng thức ăn 81 PGS.TS. Nguyễn Văn Đoμn Viêm da atopi vμ viêm da dị ứng tiếp xúc 87 PGS.TS. Nguyễn Thị Vân Viêm mao mạch dị ứng 97 PGS.TS. Nguyễn Văn Đoμn Lupus ban đỏ hệ thống 104 BSCKII. Đỗ Tr−ơng Thanh Lan Xơ cứng bì 114 PGS.TS. Nguyễn Thị Vân Tμi liệu tham khảo 126 7
6. các Chữ viết tắt AA Acid Arachidonic BC Bạch cầu CS Corticosteroid DN Dị nguyên ĐTB Đại thực bào ECF Eosinophil Chemotactic Factor (yếu tố hoá ứng động bạch cầu ái toan) ECP Eosinophil Cationic Peptid EPO Eosinophil Peroxidase FEV1 Forced Expiratory Volume/ sec. (Thể tích thở ra gắng sức/ 1 giây) GCSF Granulocyte Colony Stimulating Factor GMCSF Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor (Yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt) Hen Hen phế quản 5HT Serotonin HA Huyết áp ICAM Intercellular Adhesion Molecule (Phân tử kết dính kẽ liên bào) ICS Inhaled Cortico steroid (corticosteroid dạng hít) Ig Immunoglobulin (globulin miễn dịch) IL Interleukin LLĐ L−u l−ợng đỉnh (xem PEF) LT Leucotrien MBP Major Basis Protein (Protein cơ bản) PG Prostaglandin PAF Platelet Activating Factor (Yếu tố hoạt hoá tiểu cầu) PEF Peak Expiratory Flow (L−u l−ợng đỉnh) PHMD Phức hợp miễn dịch SLE Systemic Lupus Erythematosus (Lupus ban đỏ hệ thống) SPV Sốc phản vệ tb B Tế bào B tb T Tế bào T tb Mast tế bào mast/d−ỡng bào VMMDƯ Viêm mao mạch dị ứng XCB Xơ cứng bì 8
7. Bμi 1 Đại c−ơng về các phản ứng vμ bệnh dị ứng. một số khái niệm về các phản ứng vμ bệnh dị ứng Mục tiêu 1. Hiểu đ−ợc sự phát hiện các hiện t−ợng dị ứng kinh điển, bản chất của các phản ứng vμ bệnh dị ứng. 2. Nắm đ−ợc định nghĩa, phân loại, cơ chế các phản ứng dị ứng. 3. Hiểu rõ đáp ứng miễn dịch trong các phản ứng vμ bệnh dị ứng, các yếu tố tham gia đáp ứng miễn dịch trong viêm dị ứng. 1. vμi NéT Về LịCH Sử PHáT HIệN CáC HIệN TƯợNG dị ứNG 1.1. Những nhận xét đầu tiên Hiện t−ợng dị ứng đ−ợc biết từ lâu đời, với những khái niệm khác nhau. Hippocrate (460-377 TCN) thời cổ La Mã, có lẽ lμ ng−ời đầu tiên chú ý đến biểu hiện dị ứng do thức ăn ở ng−ời bệnh: sau bữa ăn, xuất hiện mμy đay, mẩn ngứa, rối loạn tiêu hoá, phù nề một vμi vùng trên cơ thể. ông gọi đây lμ những tình trạng đặc ứng (idiosyncrasie). Areteus (87-130) đã phân biệt cơn khó thở do thay đổi thời tiết vμ cơn khó thở do lμm việc quá sức. Ngμy nay, ai cũng biết đó lμ hai bệnh khác nhau: tr−ờng hợp thứ nhất lμ hen phế quản dị ứng vμ tr−ờng hợp sau lμ cơn hen tim. Galen (126-199) đã l−u ý những tr−ờng hợp chảy máu nghiêm trọng ở ng−ời bệnh sau khi tiếp xúc với hoa hồng. Hiện t−ợng nμy mãi đến thế kỷ 16 mới đ−ợc nhiều thầy thuốc khác chú ý, nh− Helmont (1577-1644) ở Bỉ vμ Botalius (1530-1582) ở ý. Từ nhỏ, Helmont mắc bệnh hen phế quản. Dựa vμo kinh nghiệm bản thân, ông cho rằng quá trình bệnh lý diễn ra trong phế quản. ông đã thông báo nhiều tr−ờng hợp khó thở (hen phế quản) do thức ăn (cá) vμ bụi nhμ. Botalius mô tả tỉ mỉ hội chứng dị ứng với hoa hồng: ngứa vμ chảy n−ớc mắt, hắt hơi liên tục nhiều lần, nhức đầu, đôi khi ngạt thở vμ hôn mê. Bostock (1773-1846) ở Anh đã nghiên cứu ảnh h−ởng của thời tiết, khí hậu trong cơ chế bệnh sinh của các bệnh dị ứng. Sức khoẻ của ông tốt về mùa đông, nh−ng sút kém rõ rệt về mùa hè, nhất lμ vμo mùa hoa nở: mi mắt lúc 9
8. nμo cũng sụp xuống, n−ớc mắt chảy giμn giụa vì ánh nắng mặt trời, nặng ngực. Năm 1828, Bostock mô tả lâm sμng của bệnh bệnh sốt ngμy mùa, nh−ng nguyên nhân ch−a biết rõ. Mãi đến năm 1873, Blackley (1820-1900) mới lμm thử nghiệm bì, ông đã tìm đ−ợc nguyên nhân bệnh lμ phấn hoa cây, cỏ (bồ đề, thông, liễu, bạch d−ơng, cỏ đuôi mèo, cỏ đuôi trâu, cỏ lông nhung ) ở châu âu vμ châu Mỹ, hμng năm cứ đến cuối tháng 5, đầu tháng 6, khi hoa nở khắp nơi, cũng lμ mùa bệnh do phấn hoa: viêm mμng tiếp hợp, viêm mũi dị ứng, hen ngμy mùa; sốt ngμy mùa v.v , tỷ lệ mắc bệnh khá lớn nh− ở Mỹ - 3% dân số (Criep, 1966). Ng−ời đầu tiên lμm thử nghiệm bì tr−ớc Blackley lμ Salter ( 1823- 1871). Một hôm, ông đang ngồi nghỉ ở ngoại ô thμnh phố, trên đùi lμ con mèo đang nằm ngủ. Bỗng ông thấy khó thở, ngứa mắt. Bế con mèo vμ vuốt ve nó, đôi tay ông nổi mẩn ngứa vμ ngứa khắp ng−ời. Theo ông, nguyên nhân của hội chứng nμy do lông mèo. Bằng thử nghiệm bì, ông đã xác định đ−ợc điều nμy. Tiếp tục công việc của Salter, ngoμi các thử nghiệm bì, Blackley còn dùng các thử nghiệm kích thích (niêm mạc mũi, mμng tiếp hợp) đã phát hiện nhiều loại phấn hoa, bụi lông súc vật lμ dị nguyên. Bụi lông, biểu bì súc vật (ngựa, cừu, chó, mèo ) lμ những dị nguyên mạnh, gây nên hen phế quản vμ một số bệnh dị ứng khác ở công nhân các nhμ máy thuộc da, nông tr−ờng chăn nuôi, xí nghiệp gμ vịt, nhμ máy lông vũ, các nhμ chăn nuôi súc vật thí nghiệm, các tr−ờng đua ngựa Cho đến thế kỷ 19, việc giải thích cơ chế bệnh sinh của các hiện t−ợng, phản ứng vμ bệnh dị ứng còn gặp nhiều khó khăn. Những công trình nghiên cứu về sốc phản vệ, bắt đầu từ Magendie, đạt kết quả rõ rệt trong các thí nghiệm của Richet (1850-1935) vμ Portier (1866-1963), tiếp tục phát triền nhiều năm sau, đặt cơ sở khoa học cho dị ứng học vμ mở ra giai đoạn phát triển mạnh mẽ của môn khoa học nμy trong thế kỷ vừa qua. 2. Một số hiện t−ợng dị ứng kinh điển trên thực nghiệm 2.1. Sốc phản vệ - một hiện t−ợng khoa học quan trọng Năm 1839, Magendie tiêm một liều albumin vμo tĩnh mạch thỏ, không có phản ứng gì xẩy ra. Vμi tuần sau, lần tiêm thứ hai lμm con vật chết. Nhiều nhμ vi sinh vật vμ sinh học ở một số n−ớc có những nhận xét t−ơng tự: Behring ở Đức khi nghiên cứu tác dụng của độc tố bạch hầu đối với chuột lang năm 1893; Flexner ở Mỹ - tiêm huyết thanh chó cho thỏ; Arloing vμ Courmont ở Pháp - tiêm huyết thanh lừa cho ng−ời. Năm 1898, Richet vμ Hefricourt ở Pháp nghiên cứu tác dụng huyết thanh l−ơn đối với chó thí nghiệm. Lần tiêm thứ hai (sau lần tiêm thứ nhất vμi tuần lễ) đã gây tử vong cho nhiều con vật thí nghiệm. Mấy năm sau, Richet (1850-1935) vμ Portier (1866-1963) tiếp tục công trình nghiên cứu trên, tìm hiểu khả năng miễn dịch của chó đối với độc tố của hến biển trong chuyến đi khảo sát gần đảo Cáp Ve, trên con tầu mang tên 10
9. hoμng tử Alice II. Biên bản thí nghiệm ghi lại rằng: Ngμy 14 tháng 1 năm 1902, chó Neptune đ−ợc tiêm một liều độc tố của hến biển ở vùng d−ới da (0,lmg độc tố/kg cân nặng của con vật thí nghiệm). Neptune lμ con chó to vμ khỏe. Không có phản ứng gì. Bốn tuần sau, ngμy 10 tháng 2 năm 1902, tiêm lần thứ hai với liều l−ợng nh− tr−ớc. Mọi ng−ời hy vọng có tình trạng miễn dịch của chó đối với độc tố. Một cảnh t−ợng bất ngờ đã xuất hiện: chó Neptune lâm vμo một cơn sốc trầm trọng, khó thở, nôn mửa, co giật, mất thăng bằng, ỉa đái bừa bãi vμ chết sau 25 phút. Sau nμy, vμo dịp kỷ niệm lần thứ 60 ngμy phát hiện sốc phản vệ (1962) Portier đã kể lại nh− sau: Khi sự kiện khoa học mới đ−ợc xác định lμ có thật, Richet đề nghị tôi đặt tên. Quả thật tôi ch−a kịp nghĩ đến điều nμy. Richet tiến đến bảng đen, hỏi tôi: Từ Hy lạp bảo vệ lμ gì?. Tôi biết từ nμy khi còn lμ sinh viên, nh−ng khi ấy quên khuấy. Richet khẽ nhắc Phylaxis. Tôi bèn thêm tiền tố phủ định a - Aphylaxis. Nh−ng thuật ngữ nμy nghe không kêu lắm, vì vậy chúng tôi quyết định gọi lμ Anaphylaxis (phản vệ, không có bảo vệ) đối lập với trạng thái miễn dịch (Immunité). Phản vệ lμ một mẫu hình nghiên cứu dị ứng trên thực nghiệm. Những năm sau đó, ng−ời ta đã biết thêm một số hiện t−ợng dị ứng khác. 2.2. Hiện t−ợng Arthus Năm 1903, nhμ sinh học Pháp Arthus ( 1862- 1945 ) thông báo một hiện t−ợng mới. ông tiêm huyết thanh ngựa (5ml) nhiều lần vμo vùng d−ới da thỏ, mỗi lần cách nhau 6 ngμy. Ba lần tiêm đầu không có phản ứng gì. Các lần tiêm thứ t−, năm, sáu lμm xuất hiện ổ thâm nhiễm ngμy một rắn chắc vμ kéo dμi hơn, có phù nề vμ lan xuống các tổ chức d−ới da. Đến lần tiêm thứ bảy, ổ thâm nhiễm trở thμnh hoại tử với diễn biến bệnh lý trì trệ, lâu lμnh. Đây lμ hiện t−ợng phản vệ tại chỗ có tính đặc hiệu. 2.3. Hiện t−ợng Schultz-dale Năm 1910, Schultz (ở Đức) vμ Dale (ở Anh) năm 1913 đã lμm thí nghiệm nh− sau: hai ông gây mẫn cảm cho chuột lang cái bằng lòng trắng trứng (hoặc huyết thanh ngựa). Sau 3-4 tuần lễ, lấy đoạn hồi trμng hoặc sừng tử cung của chuột lang nμy, nuôi trong bình có dung dịch Tyrode. Khi cho một vμi giọt dị nguyên đặc hiệu nói trên (lòng trắng trứng, huyết thanh ngựa ở nồng độ rất nhỏ (l/10.000-1/100.000), đoạn hồi trμng hoặc sừng tử cung sẽ co thắt lại. Đây lμ hiện t−ợng phản vệ in vitro theo ph−ơng pháp mẫn cảm tích cực. Schultz lμm thí nghiệm nμy bằng đoạn hồi trμng, còn Dale thấy rằng sừng tử cung của chuột lang mẫn cảm có độ nhạy cảm 1500 lần lớn hơn với dị nguyên, so với thí nghiệm trên tử cung chuột bình th−ờng. Phản vệ in vitro đ−ợc gọi lμ hiện t−ợng Schullz-Dale. 11
10. 2.4. Hiện t−ợng phản vệ thụ động Sốc phản vệ lμ hình thái phản vệ tích cực, vì liều mẫn cảm bằng huyết thanh ngựa đã lμm hình thμnh kháng thể trong cơ thể con vật thí nghiệm. Các tác giả Xakharốp (1905), Rosenau vμ Anderson (1907), Nicolle (1910) đã chứng minh khả năng mẫn cảm thụ động bằng huyết thanh. Thí nghiệm tiến hμnh nh− sau: tiêm một liều dị nguyên (lòng trắng trứng) vμo chuột lang A. Ba tuần sau, lấy huyết thanh của chuột lang A tiêm cho chuột lang B. Trong huyết thanh nμy đã có kháng thể phản vệ. Sau liều mẫn cảm nμy, sớm nhất lμ sau 4 giờ, trung bình sau 24-28 giờ, tiêm liều dị nguyên lòng trắng trứng (liều quyết định) vμo tĩnh mạch chuột lang B sẽ thấy xuất hiện bệnh cảnh sốc phản vệ (phản vệ thụ động), tuy nhiên mức độ sốc yếu hơn so với ph−ơng pháp mẫn cảm tích cực. Hiện t−ợng phản vệ thụ động lμ một bằng chứng quan trọng của thuyết thể dịch giải thích cơ chế các phản ứng phụ. Những năm sau, ng−ời ta đã chứng minh đ−ợc khả năng tạo đ−ợc phản vệ in vitro thụ động. Lấy một đoạn hồi trμng (hoặc sừng tử cung) của chuột lang cái bình th−ờng, đặt trong huyết thanh chuột lang A (đã mẫn cảm) trong thời gian 2 giờ. Sau đó đ−a đoạn hồi trμng vμo bình Schultz-Dale có dung dịch sinh lý (hoặc dung dịch Tyrode). Cho một vμi giọt dị nguyên (lòng trứng nồng độ 1/1000-1/100), đoạn hồi trμng sẽ co thắt lại một cách đặc hiệu: đó lμ hiện t−ợng Schultz-Dale thụ động (phản vệ thụ động in vitro). 2.5. Hiện t−ợng Prausnitz - Kustner Năm 1921, Prausnitz vμ Kustner đã chứng minh khả năng mẫn cảm thụ động ở ng−ời. Thí nghiệm tiến hμnh nh− sau: Kustner bị dị ứng với cá. Prausnitz lấy huyết thanh của Kustner, tiêm 0,05-01ml huyết thanh nμy vμo da cẳng tay một ng−ời khoẻ mạnh. 24 giờ sau, ông tiêm 0,02ml chiết dịch cá vμo cẳng tay hôm tr−ớc. Xuất hiện phản ứng tại chỗ mạnh mẽ. Nó chứng tỏ kháng thể dị ứng của ng−ời bệnh (Kustner) đã gắn vμo tế bμo da của ng−ời khoẻ vμ kết hợp với dị nguyên đặc hiệu. Một số tác giả khác, Urbach (1934), Moro (1934) đã cải biên ph−ơng pháp Prausnitz - Kustner, mμ ta gọi lμ "phản ứng kiểu khoảng cách". Theo dạng cải biên nμy, tiêm 0,05ml huyết thanh ng−ời mắc bệnh dị ứng vμo trong cẳng tay trái của một ng−ời khoẻ, còn dị nguyên (nghi ngờ) thì tiêm vμo vùng da đối xứng của cánh tay phải. Phản ứng Prausnitz - Kustner đ−ợc ứng dụng để phát hiện dị nguyên vμ kháng thể dị ứng trong chẩn đoán vμ điều trị một số bệnh dị ứng. 2.6. Hiện t−ợng Ovary (phản vệ thụ động ở da) Tiến hμnh nh− sau: Mẫn cảm chuột A (chuột lang, chuột cống trắng) bằng dị nguyên, ví dụ huyết thanh ngựa (0,2-0,5ml). Đến thời gian mẫn cảm 12
11. tối −u, giết chuột A, lấy hết máu, phân lập huyết thanh. Tiêm 0,l-0,2ml huyết thanh nμy cho chuột B (trong da). Từ 3-12 giờ sau đó, tiêm chất xanh Evan (hoặc chất mầu khác) vμo tĩnh mạch chuột B. Đọc phản ứng sau 35-40 phút. Phản ứng d−ơng tính nếu ở vùng da (quanh nơi tiêm trong da) có mμu xanh. Xanh Evan đã gắn vμo protein của huyết t−ơng khuếch tán ra, vì tăng tính thấm mao mạch. Đo đ−ờng kính vùng bắt mầu, có thể định mức độ phản ứng. 3. Phân loại các phản ứng dị ứng 3.1. Ba giai đoạn trong các phản ứng dị ứng Theo Ađô (1978), các phản ứng dị ứng lμ bệnh lý viêm do sự kết hợp dị nguyên với kháng thể dị ứng (IgE, IgG). Sự kết hợp nμy trải qua 3 giai đoạn: • Giai đoạn thứ nhất có tên lμ giai đoạn mẫn cảm bắt đầu từ khi dị nguyên lọt vμo cơ thể ng−ời bệnh (qua hệ hô hấp, hệ tiêu hoá, tiếp xúc, tiêm truyền) cho đến khi hình thμnh kháng thể dị ứng, chủ yếu lμ IgE, IgE gắn vμo mμng các tế bμo: mast (d−ỡng bμo), eosinophil (bạch cầu ái toan), basophil (bạch cầu ái kiềm). • Giai đoạn thứ hai còn gọi lμ giai đoạn sinh hoá bệnh xẩy ra khi dị nguyên trở lại cơ thể ng−ời bệnh, kết hợp với IgE trên mμng các tế bμo kể trên, giải phóng một số chất trung gian hoá học (mediator) tiên phát: histamin, serotonin, bradykinin, PAF (Platelet activating factor - Yếu tố hoạt hoá tiểu cầu), ECF (eosinophil chemotactic factor - yếu tố hoá ứng động bạch cầu ái toan) vμ một số mediator thứ phát nh− prostaglandin, leucotrien, neuropeptid. Trong giai đoạn thứ hai, có sự tham gia của một số enzym (histaminase, tryptase, chymase). Sự tổng hợp các mediator (leucotrien, prostaglandin) lμ những sản phẩm chuyển hoá của acid arachidonic (AA) do tác động của phospholipase A2. Cyclooxygenase chuyển dạng (AA) thμnh prostaglandin, còn 5 lipooxygenase chuyển AA thμnh leucotrien (sơ đồ 1.1). se PAF - acether ra fe ra ylt et Ac Lysophospholipid Leucotrien ase gen ooxy 5-lip Phospholipase A2 Cyc Acid looxyg enase Prostaglandin arachidonic Màng Phospholipid Sơ đồ 1.1. Sự tổng hợp các leucotrien và prostaglandin. 13
12. Có 2 loại leucotrien: Loại 1 lμ LTB-4 có tác dụng hóa ứng động vμ kết dính neutrophil (bạch cầu trung tính) vμo nội mạc thμnh mạch; loại 2 lμ LTC4, LTD4, LTE4 lμm tăng tính thấm thμnh mạch, co thắt phế quản. Các prostaglandin có tác động đến phế quản: PGD2 gây co thắt phế quản, PGE4 gây giãn phế quản. Trong giai đoạn thứ hai, còn có sự tham gia của một loạt các cytokin lμ những phân tử nhỏ đ−ợc giải phóng từ các tế bμo T, đại thực bμo, tế bμo mast. • Giai đoạn thứ ba lμ giai đoạn sinh lý bệnh với những rối loạn chức năng (co thắt phế quản, ban đỏ, phù nề) hoặc tổn th−ơng tổ chức (tan vỡ hồng cầu, bạch cầu v.v ) do tác động của các mediator kể trên đến các tổ chức hoặc tế bμo t−ơng ứng. 3.2. Dị ứng loại hình tức thì vμ loại hình muộn Các phản ứng dị ứng chia thμnh 2 loại hình gồm: Các phản ứng dị ứng loại hình tức thì (gọi tắt lμ dị ứng tức thì, dị ứng thể dịch), vμ các phản ứng dị ứng loại hình muộn (gọi tắt lμ dị ứng muộn, dị ứng tế bμo). Các đặc điểm của hai nhóm nμy (dị ứng tức thì vμ dị ứng muộn đ−ợc tóm tắt trong bảng 1.1 d−ới đây: Bảng 1.1. So sánh những đặc điểm của hai loại hình dị ứng Đặc điểm Dị ứng tức thì Dị ứng muộn Hội chứng lâm sàng điển hình Sốt ngày mùa, hen, bệnh huyết Lao, bệnh do Brucella, viêm da thanh, phù Quincke tiếp xúc v.v Dị nguyên Phấn hoa, huyết thanh, các Vi khuẩn, virus, nấm, ký sinh dung dịch protein, thực phẩm trùng, hóa chất đơn giản, tổ chức và tế bào động vật Kháng thể dị ứng Có trong huyết thanh Không có trong huyết thanh Thời gian xuất hiện phản ứng 5-20 phút, có khi nhanh hơn Không sớm hơn 5-6 giờ, trung (hàng giây) chậm nhất sau 3-4 bình 24-72 giờ giờ Hình ảnh tổ chức học Thâm nhiễm bạch cầu đa nhân Thâm nhiễm bạch cầu đơn nhân Truyền mẫn cảm thụ động Bằng huyết thanh, đôi khi bằng Chỉ bằng môi tr−ờng tế bào môi tr−ờng tế bào Các chất trung gian hóa học Có vai trò quan trọng (histamin, Lymphotoxin, yếu tố truyền lại, (mediator) serotonin, leucotrien, yếu tố ức chế di tản đại thực bào prostaglandin) Tác dụng nhiễm độc của dị Không có Có nguyên Tác dụng của ph−ơng pháp Rõ rệt Không rõ rệt mẫn cảm Các chất ức chế phản ứng dị ứng Kháng histamin Corticoid, ACTH, các chất ức chế miễn dịch 14
13. 3.3. Các loại hình dị ứng theo Gell vμ Coombs Gell vμ Coombs (1964) phân loại thμnh 4 loại hình dị ứng (hình 1.1-1.4) • Loại hình I (loại hình phản vệ, loại hình IgE): Dị nguyên (phấn hoa, huyết thanh, lông vũ, bụi nhμ) kháng thể l−u động IgE gắn vμo tế bμo. Hình thái lâm sμng d−ới dạng sốc phản vệ, các bệnh dị ứng atopi nh− viêm mũi, sốt mùa, hen phế quản do phấn hoa, mμy đay, phù Quincke. Ng−ời bệnh có cơ địa hoặc thể tạng dị ứng. Dị nguyên kết hợp kháng thể trên mμng tế bμo mast, phân huỷ các hạt của tế bμo nμy, giải phóng các chất trung gian hoá học (histamin, serotonin, bradykinin). Các chất trung gian hoá học nμy, nhất lμ histamin lμm co thắt mạch ở não (đau đầu, chống mặt, hôn mê ), co thắt phế quản (gây phù nề niêm mạc phế quản), phù nề ở lớp d−ới da, kích thích các tận cùng thần kinh ở lớp d−ới da (ngứa) co thắt vμ giãn động mạch lớn, lμm sụt huyết áp (hình 1.1). Sự kết hợp dị nguyên (DN) với IgE phá vỡ các hạt trong tế bào mast, giải phóng hàng loạt mediator gây viêm (histamin, Mediator serotonin). Tế bào mast Hình 1.1. Cơ chế loại hình dị ứng I • Loại hình II (loại hình gây độc tế bμo): Dị nguyên (hapten), hoặc tế bμo gắn trên mặt hồng cầu, bạch cầu. Kháng thể (IgG) l−u động trong huyết thanh ng−ời bệnh. Sự kết hợp dị nguyên với kháng thể trên bề mặt hồng cầu (bạch cầu), hoạt hóa bổ thể vμ dẫn đến hiện t−ợng tiêu tế bμo (hồng cầu). Điển hình cho loại hình II lμ bệnh thiếu máu tán huyết, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu do thuốc (hình 1.2). Hapten gắn vào tế bào, sinh kháng thể. Sự kết hợp DN + kháng thể có sự tham gia của bổ thể dẫn đến tiêu tế bào Hình 1.2. Cơ chế loại hình dị ứng II 15
14. • Loại hình III (loại hình Arthus, loại hình phức hợp miễn dịch): Dị nguyên lμ huyết thanh, hóa chất, thuốc. Kháng thể kết tủa (IgM, IgG1, IgG3). Dị nguyên kết hợp với kháng thể kết tủa, với điều kiện thừa dị nguyên trong dịch thể, tạo nên phức hợp miễn dịch, lμm hoạt hóa bổ thể. Các phức hợp nμy lμm tổn th−ơng mao mạch, cơ trơn. Hiện t−ợng Arthus lμ điển hình của loại hình III (hình 1.3). Bệnh cảnh lâm sμng thuộc loại hình III gồm các bệnh dị ứng sau: bệnh huyết thanh, viêm khớp dạng thấp, viêm cầu thận, ban xuất huyết dạng thấp (hội chứng Schửenlein - Henoch), bệnh phổi do nấm quạt (aspergillus), viêm nút quanh động mạch, lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì Hiện t−ợng Arthus vμ các bệnh dị ứng loại hình III xảy ra do sự kết tủa của các phức hợp miễn dịch (dị nguyên + kháng thể) trong bạch cầu đa nhân. Do hoạt hóa bổ thể lμm vỡ các hạt trong bạch cầu, giải phóng các men của lysosom lμm đứt hoặc hoại tử huyết quản. Sự thâm nhiễm bạch cầu hạt còn do bổ thể đ−ợc hoạt hóa, nhất lμ phức hợp C5, C6, C7 gắn vμo các thμnh phần C1, C2, C4 sau khi các thμnh phần nμy gắn vμo phức hợp miễn dịch (dị nguyên, kháng thể). Phức hợp DN + kháng thể Phức hợp DN (dị nguyên) + kháng thể l−u động trong huyết quản có sự tham gia của bổ thể, gây viêm mạch và tổn th−ơng nội mạc thành mạch Hình 1.3. Cơ chế loại hình dị ứng III • Loại hình IV lμ loại hình dị ứng muộn do các dị nguyên: vi khuẩn, virus, hóa chất, nhựa cây với biểu hiện điển hình lμ các bệnh: lao, phong, viêm da tiếp xúc v.v (hình 1.4). Tế bào lympho T mẫn cảm làm nhiệm vụ kháng thể dị ứng. Sự kết hợp DN (trên mặt tế bào) làm hình thành tế bào T mẫn cảm dẫn đến giải phóng các cytokin làm tiêu tế bào Hình 1.4. Cơ chế loại hình dị ứng IV 16
15. 4. Dịch tễ học các bệnh dị ứng 4.1. Theo số liệu nghiên cứu mới đây của Beasley vμ cộng sự (ISAAC, 2004) thấy có tới 30% dân số các n−ớc phát triển có một hoặc nhiều hơn các bệnh dị ứng (bảng 1.2). Bảng 1.2. Độ l−u hành các bệnh dị ứng ở các n−ớc ph−ơng Tây Độ l−u hành* Tỷ lệ (%) Hen 10 – 15 Viêm mũi dị ứng 20 – 22 Viêm da atopi 10 – 12 Dị ứng sữa bò 3 Tình trạng mẫn cảm 35 – 40 * Độ l−u hμnh lμ tỷ lệ % dân số có bệnh ở một thời điểm nhất định 4.2. Gần 40% dân số nhiều n−ớc ph−ơng Tây có tình trạng mẫn cảm với một hoặc nhiều hơn các dị nguyên hay gặp (bụi nhμ, phấn hoa, thức ăn v.v ). Độ l−u hμnh các bệnh dị ứng có xu thế tăng 2-4 lần trong 2 thập kỷ vừa qua (1980-2000) theo ISAAC (International Study Allergy and Asthma Childhood), ở các n−ớc phát triển ph−ơng Tây, cũng nh− ở các n−ớc khu vực Đông Nam á - Tây Thái Bình d−ơng. Nguyên nhân chủ yếu của sự gia tăng độ l−u hμnh các bệnh dị ứng lμ do quá trình đô thị hóa, công nghiệp hóa vμ học đòi lối sống ph−ơng Tây ở các n−ớc đang phát triển. 4.3. Độ l−u hμnh các bệnh dị ứng ở Việt Nam Trong những năm 2000-2002, theo những số liệu khảo sát trên 8000 ng−ời ở 6 tỉnh thμnh phố của Việt Nam (Hμ Nội, TP. Hồ Chí Minh, Hải Phòng, Hoμ Bình, Nghệ An, Lâm Đồng) các bác sỹ Bộ môn Dị ứng vμ Khoa Dị ứng - Miễn dịch lâm sμng Bệnh viện Bạch Mai đã phát hiện tỷ lệ mắc các bệnh dị ứng nh− sau: Hen 4,9% Dị ứng thuốc 8,73% Mμy đay, phù Quincke 11,68% Viêm mũi dị ứng 10,97% Dị ứng thời tiết 9,81% Dị ứng do thức ăn 6,02% Theo những nghiên cứu mới đây nhất của Ch−ơng trình Hen phế quản Sở Y tế Hμ Nội (2004) tỷ lệ các bệnh hen vμ viêm mũi dị ứng tiếp tục gia tăng trong dân c−. Số liệu đang đ−ợc xử lý, tỷ lệ hen trên 5%. Tỷ lệ học sinh nội thμnh mắc hen phế quản lμ 12,56%, viêm mũi dị ứng lμ 15,8%. 17
16. 5. Đáp ứng miễn dịch trong các phản ứng vμ bệnh dị ứng Thực chất phản ứng dị ứng lμ Viêm do sự kết hợp của dị nguyên với kháng thể dị ứng (hoặc lympho bμo mẫn cảm), có sự tham gia của nhiều yếu tố sau đây: 5.1. Dị nguyên lọt vμo cơ thể dẫn đến sự hình thμnh kháng thể dị ứng (hoặc lympho bμo mẫn cảm) (hình 1.5). Hình 1.5. Quá trình hình thành kháng thể dị ứng 5.2. Kháng thể dị ứng lμ các globulin miễn dịch (5 loại) do tế bμo lympho B vμ t−ơng bμo (plasmocyte) sản sinh. Mỗi phân tử kháng thể có 2 chuỗi nặng vμ 2 chuỗi nhẹ (các hình 1.6-1.9). • IgA- phân tử l−ợng = IgG; hằng số 9 - 14s, có 10% đ−ờng; 1% IgA lμ IgA tiết dịch (IgAs). IgAs trong niêm dịch (phế quản, hệ tiêu hóa) vμ trong n−ớc bọt. • IgG: 70% các globulin miễn dịch, phân tử l−ợng 150.000; hằng số lắng 7S; có 2,5% đ−ờng; có 4 loại IgG1, IgG2, IgG3, IgG4. • IgM: có 5 phân tử kháng thể; phân tử l−ợng 900.000; 10% các globulin miễn dịch l−u động, lμ các kháng thể ng−ng kết. • IgD: 1% các globulin miễn dịch, chức năng ch−a rõ. • IgE: kháng thể dị ứng quan trọng nhất; phân tử l−ợng 190.000; hằng số lắng 8S. Trữ l−ợng IgE trong huyết thanh ng−ời 0,05 - 0,4 mg/l. Hình 1.6. Phân tử globulin miễn dịch IgG Hình 1.7. IgA có chuỗi J 18
17. Hình 1.9. Sự điều hòa và tổng hợp IgE từ Hình 1.8. Phân tử IgM (5 phân tử) Th2 → tế bào B → tế bào plasma → IgE 5.3. Các tế bμo viêm: đại thực bμo, tế bμo T vμ B, tế bμo mast, eosinophil, tế bμo biểu mô, tế bμo nội mô v.v Các tế bμo viêm giải phóng các cytokin, mediator thứ phát (hình 1.10). Eosinophil Hình 1.10. Tế bào viêm và các mediator Chú thích: LT (leucotrien) EPO (Eosinophil Peroxidase) PG (prostaglandin) TXA2 (Thromboxan A2) MBP (Major Basic Protein) HETE (Hydroxyeicosatetranoic acid) ECF (Eosinophil Chemotactic Factor) 19
18. 5.4. Tác dụng của cytokin trong đáp ứng miễn dịch vμ cơ chế các bệnh dị ứng Cytokin lμ những protein hòa tan góp phần điều hòa đáp ứng miễn dịch, đ−ợc sản sinh từ các tế bμo gây viêm (đại thực bμo - ĐTB, các tế bμo: Th1, Th2, B, mast, eosinophil) lμm chức năng thông tin giữa các tế bμo. Nguồn gốc vμ tác dụng của các cytokin trong cơ chế các bệnh dị ứng đ−ợc tóm tắt trong bảng 1.3. Bảng 1.3. Cytokin và cơ chế các bệnh dị ứng Cytokin Nguồn gốc Tác dụng IL1 BC đơn nhân, ĐTB Hoạt hóa, tăng sinh các tb T, tb B, giãn mạch, kháng virus, kháng U IL2 tb T, eosinophil Tăng sinh tb T, hoạt hóa tb B, tb NK, ĐTB IL3 tb T, tb mast, eosinophil Biệt hóa, tăng tr−ởng BC đơn nhân, tb mast IL4 tb T, tb mast, eosinophil, Kích thích, biệt hóa tb B → sản sinh IgE và IgG, ức basophil chế dị ứng tế bào IL5 tb T, tb mast, eosinophil Tăng tr−ởng tb B, hoạt hóa + tăng sinh eosinophil, basophil. IL6 tb T, ĐTB Biệt hóa tb B → t−ơng bào → sản sinh IgE IL7 tủy x−ơng Tăng sinh, hoạt hóa tb B và eosinophil IL8 BC đơn nhân, ĐTB Hoá ứng động và hoạt hóa neutrophil IL9 tb T Tăng tr−ởng tb T và tb mast IL10 tb T, tb mast ức chế sự tổng hợp các cytokin và tăng sinh tb mast IL11 tủy x−ơng Tăng tr−ởng tb B IL12 ĐTB, BC đơn nhân Tăng sinh và hoạt hóa tb NK IL13 tb T Kích thích tb B sản sinh IgE, ức chế Th1 IL14 tb T Kích thích sản sinh IgE IL15 ĐTB Tăng tr−ởng và tăng sinh các tb T, tb B IL16 tb T, tb mast, eosinophil hoạt hoá BC đơn nhân, tb T IL18 ĐTB, tb biểu mô hoạt hoá tb B sản xuất IFNγ GMCSF tb T, tb biểu mô Tăng tr−ởng, biệt hóa BC đơn nhân IFNγ tb T Hoá ứng động, kích thích, hoạt hoá ĐTB TGFβ Tổ chức liên kết ức chế tb T, tb B; kích thích; hoạt hóa ĐTB TNFα và β BC, tb biểu mô Tăng sinh các tb T, tb B; hóa ứng động + hoạt hóa BC trung tính, tb NK, kháng virus và khối u. 20
19. 5.5. Vai trò các tế bμo T vμ B sản sinh các cytokin chủ yếu trong đáp ứng miễn dịch (bảng 1.4) Bảng 1.4. Vai trò các tế bào T và B Đáp ứng miễn dịch Cytokin kích thích Cytokin ức chế Tế bào T IL1, IL2, IL6, IL8, IL12, IL15, IL10, IL4, TGFβ IFNγ, TNF Tế bào B IL1, IL2, IL5, IL6, IL7, IL10, TGFβ IL11, IFNγ Dị ứng IL3, IL4, IL5, IL13, IL14 IFNγ, IL12 5.6. Các phân tử kết dính (Adhesion Molecules - AM) Các phân tử kết dính lμ những phân tử protein trên bề mặt các mμng tế bμo, có chức năng gắn kết các tế bμo với nhau ở trong các mô, tổ chức vμ tạo điều kiện cho các tế bμo di tản đến vị trí viêm dị ứng (hình 1.11). Các phân tử kết dính có 3 loại: globulin miễn dịch; integrin vμ selectin, nh−ng chủ yếu lμ các globulin miễn dịch (ICAM1 - ICAM2 - ICAM3: Intercellular adhesion molecule 1, 2, 3). Hình 1.11. Eosinophil trong lòng mạch, do tác động của yếu tố hoá ứng động (ECP) chuyển động đến nội mạc thành mạch, ở đây có các phân tử kết dính (AM) làm cho eosinophil di tản qua nội mạc thành mạch. Các mediator từ tế bào mast (histamin, ECP) và các cytokin IL1 (từ ĐTB), TNFα (từ tế bào mast) là những yếu tố hoá ứng động có ảnh h−ởng đến các phân tử kết dính (AM) 5.7. Đáp ứng miễn dịch vμ viêm dị ứng Thực chất các phản ứng dị ứng lμ viêm dị ứng với cơ chế phức tạp hơn so với bất cứ loại hình dị ứng theo cách phân loại của Gell vμ Coombs (các hình 1.1-1.4). Viêm dị ứng lμ sự kết hợp các kháng thể dị ứng với phần dị nguyên trên bề mặt các tế bμo mast vμ eosinophil, có sự tham gia của các tế bμo T, B vμ các cytokin do các tế bμo T, B sản sinh; đáng l−u ý đáp ứng dị ứng sớm vμ đáp ứng dị ứng muộn. 21
20. Cơ chế viêm dị ứng có thể tóm tắt trong hình 1.12 vμ các đáp ứng dị ứng sớm vμ muộn tóm tắt trong hình 1.13. DN DN Tế bào B Histamin, PAF, leukotrien, prostaglandin Th 2 Tế bào mast ECP, MBP, EPO EDN, leukotrien, prostaglandin VK, VR Th1 Hình 1.12. Cơ chế viêm dị ứng Tế bào mast Đáp ứng dị ứng sớm Đáp ứng dị ứng muộn Hình 1.13. Cơ chế đáp ứng dị ứng sớm và muộn Đáp ứng miễn dịch trong các phản ứng vμ bệnh dị ứng có sự tham gia của nhiều yếu tố khác nhau: − Vai trò của dị nguyên dẫn đến sự hình thμnh kháng thể (KT) dị ứng. − Các tế bμo viêm, chủ yếu lμ ĐTB, tb Th2, tb B, t−ơng bμo, tb mast, eosinophil. − Các mediator tiên phát (histamin, tryptase, PAF, ECP). − Các mediator thứ phát (cytokin, ECP, EPO, MPB, PG, LT). 22
21. − Các cytokin bao gồm IL1 - IL18, GMCSF, INF, TNF. − Phân tử kết dính có 3 loại, chủ yếu lμ ICAM1, ICAM2, ICAM3. Phản ứng dị ứng thực chất lμ viêm mạn tính do sự kết hợp của DN+KT dị ứng qua 3 giai đoạn. Trong viêm dị ứng có đáp ứng dị ứng sớm vμ đáp ứng dị ứng muộn. tự l−ợng giá 1. Việc phát hiện sốc phản vệ có ý nghĩa gì? 2. Nêu những hiện t−ợng dị ứng kinh điển? 3. Phân loại các phản ứng dị ứng ? 4. Phân biệt dị ứng tức thì vμ dị ứng muộn? 5. Những yếu tố tham gia đáp ứng miễn dịch trong các phản ứng vμ bệnh dị ứng ? 6. Phân biệt mediator tiên phát vμ mediator thứ phát? 7. Tác dụng cytokin trong đáp ứng miễn dịch vμ cơ chế các bệnh dị ứng? 8. Viêm dị ứng khác viêm ở những đặc điểm gì? 9. Đặc điểm dị ứng tức thì vμ dị ứng muộn? 23
22. Bμi 2 Dị nguyên Mục tiêu 1. Nắm vững các đặc điểm của dị nguyên. 2. Hiểu cách phân loại dị nguyên. 3. Nắm đ−ợc những dị nguyên hay gặp trong bệnh nguyên vμ bệnh sinh các bệnh dị ứng. 4. Trình bμy đ−ợc vai trò vμ phân loại tự dị nguyên trong các bệnh tự miễn. 1. Đại c−ơng 1.1. Định nghĩa Dị nguyên lμ những chất có tính kháng nguyên, khi lọt vμo cơ thể, sinh ra các kháng thể dị ứng nh− IgE, IgG, IgM ở những bệnh nhân có yếu tố di truyền, cơ địa dị ứng trong môi tr−ờng sống vμ sản xuất, có hμng vạn loại dị nguyên khác nhau, chúng lμ nguyên nhân gây nên nhiều bệnh dị ứng hệ hô hấp vμ các hệ cơ quan khác. 1.2. Một số đặc điểm của dị nguyên Dị nguyên có tính kháng nguyên nghĩa lμ có khả năng kích thích cơ thể sinh ra kháng thể vμ kết hợp đặc hiệu với kháng thể đó. Sự kết hợp nμy tạo nên tình trạng dị ứng. Dị nguyên có thể lμ những phức hợp: protein, protein + polysaccharid, protein + lipid; lipid + polysaccharid; protein + hoá chất đơn giản. Những phức hợp nμy có tính kháng nguyên đầy đủ. Một vμi protein không có tính kháng nguyên, hoặc có tính kháng nguyên không hoμn toμn. Một số phức hợp lipid + polysaccharid có tính kháng nguyên mạnh, nh− nội độc tố của nhiều vi khuẩn gram âm. Phần lớn các protein của ng−ời, động vật vμ một vμi loại polysaccharid có tính kháng nguyên hoμn toμn. Hầu hết các polysaccharid, một vμi loại lipid vμ hoá chất đơn giản có tính kháng nguyên không hoμn toμn. Đó lμ những hapten có chức năng lμ nhóm cấu thμnh kháng nguyên của phân tử protein, ví dụ nhân amin thơm, lμm cho cấu trúc dị nguyên có những thay đổi nhất định. 24
23. Landsteiner K (1936) đã dùng dây nối azoprotein vμ một vμi kỹ thuật khác để tìm hiểu tính đặc hiệu của dị nguyên. Tính đặc hiệu nμy do một cấu trúc đặc biệt trên bề mặt phân tử của dị nguyên. Theo Landsteiner, việc gắn các nhân thơm vμo protein lμm cho protein có tính kháng nguyên mới. Cấu trúc hoá học, vị trí cấu thμnh kháng nguyên, cách sắp xếp acid amin trong dãy polypeptid lμ điều kiện quyết định tính đặc hiệu của kháng nguyên lμ sinh ra kháng thể, có thể phản ứng với kháng thể đó. Điều nμy giải thích sự tồn tại của phản ứng dị ứng chéo. Dẫn chứng lμ các phản ứng dị ứng giữa các chất: anhydrid citraconic; clorua ftalic; O.clorua clorobenzoil; clorua picrin. Mẫn cảm chuột lang bằng anhydrid citraconic, lμm thử nghiệm bì với clorua ftalic, anhydrid. Mayer (1954) cho rằng tác dụng gây mẫn cảm của các hoá chất do sản phẩm chuyển hoá của các chất nμy trong cơ thể. Nh− tr−ờng hợp paraphenylendiamin, acid paraamonbenzoic, sunfanilamit, procain chuyển hoá trong da vμ tổ chức thμnh amin quinonic hoặc dẫn xuất phenylhydroxylamin, các chất chuyển hoá đã kết hợp với protein, chúng có tác dụng mẫn cảm da vμ tổ chức, các hoá chất amino, nitro, diazo, COHN3. Những nhóm cấu thμnh t−ơng tự của phân tử protein sẽ lμ các nhóm phenol, cacboxyl Những gốc hoạt động của protein, kết hợp với dị nguyên lμ: - COOH - SH - NH2 - NHCNH2. Tính kháng nguyên của dị nguyên phụ thuộc vμo một số điều kiện • Có bản chất “lạ” đối với cơ thể. Phân tử dị nguyên không đ−ợc giống bất cứ thμnh phần nμo của cơ thể. Đây lμ điều kiện tuyệt đối cần thiết đối với dị nguyên. Cơ thể không bao giờ tổng hợp kháng thể chống lại những thμnh phần của bản thân nó, trừ một vμi tr−ờng hợp ngoại lệ. • Phân tử l−ợng của dị nguyên phải lớn. Các chất có phân tử l−ợng nhỏ không có tính kháng nguyên. Theo quy luật, chỉ có những chất có phân tử l−ợng lớn hơn 10.000- 20.000 mới bắt đầu có tính kháng nguyên, nh−ng tính kháng nguyên nμy còn yếu, ngay với các chất có trọng l−ợng phân tử nhỏ hơn 40 nghìn. Những chất có cấu trúc hoá học phức tạp, phân tử l−ợng cμng lớn hơn (hơn 600.000) thì tính kháng nguyên cμng mạnh. Tuy nhiên cũng có những ngoại lệ. Ví dụ dextran có phân tử l−ợng 100.000, nh−ng tính kháng nguyên của chất nμy khá yếu. Một số hoá chất có phân tử l−ợng nhỏ (clorua picrin, focmol ) vẫn có tính kháng nguyên vμ gây nên tình trạng dị ứng nh− viêm da tiếp xúc. Các chất nμy lμm biến chất protein của cơ thể. Chính các protein biến chất nμy mới có tính kháng nguyên đầy đủ, còn các hóa chất kể trên chỉ tham gia với t− cách lμ hapten. Bản chất vμ cấu trúc hoá học của dị nguyên: hầu hết các protein đều có tính kháng nguyên, trừ một số ít gelatin, fibrinogen, casein. Tính kháng nguyên của protein phụ thuộc vμo cấu trúc hoá học, vị trí các nhóm hoá học nhất định trong protein. 25
24. Chiết dịch của giun sán (giun đũa, giun chỉ ) có tính kháng nguyên cực mạnh, cũng nh− một số protein vμ độc tố vi khuẩn. Protein nguồn gốc thực vật (phấn hoa, trái quả, nhựa cây) cũng lμ những dị nguyên mạnh đối với động vật có vú. Phân tử dị nguyên protein có nhiều dãy peptid cấu thμnh. Mỗi dãy polypeptid gồm nhiều acid amin nối với nhau bằng nhóm - C-NH =O Dị nguyên có cấu trúc hoá học lμ polysaccharid, lipid, acid nucleic có tính kháng nguyên không đồng đều, nói chung lμ yếu. 1.3. Phân loại dị nguyên Dị nguyên chia lμm 2 nhóm lớn (sơ đồ 2.1): − Dị nguyên từ môi tr−ờng bên ngoμi lọt vμo cơ thể lμ dị nguyên ngoại sinh. − Dị nguyên hình thμnh trong cơ thể lμ dị nguyên nội sinh (tự dị nguyên). Dị nguyên Dị nguyên ngoại sinh Dị nguyên nội sinh (Tự dị nguyên) Sơ đồ 2.1. Các loại dị nguyên 2. Dị nguyên ngoại sinh Dị nguyên ngoại sinh lại chia lμm 2 thứ nhóm (sơ đồ 2.2) − Dị nguyên ngoại sinh không nhiễm trùng. − Dị nguyên ngoại sinh nhiễm trùng. Dị Nguyên ngoại sinh Không nhiễm trùng Bụi nhà Hoá chất Thực phẩm Nhiễm trùng Bụi đ−ờng phố Thuốc (Kháng sinh, Biểu bì, lông súc vật sulfamid, huyết Nguồn Nguồn Vi Nấm Virus (chó, mèo, ngựa v.v.) thanh, vaccin) động Thực khuẩn Phấn hoa vật vật (cây, cỏ) Sơ đồ 2.2. Phân loại dị nguyên ngoại sinh 26
25. 2.1. Dị nguyên ngoại sinh không nhiễm trùng Dị nguyên ngoại sinh không nhiễm trùng bao gồm: • Bụi: Bụi nhμ, bụi đ−ờng phố, bụi th− viện. Bụi nhμ đ−ợc nghiên cứu nhiều hơn cả, có nhiều thμnh phần phức tạp, hoạt chất chủ yếu lμ các con mạt (ve) trong bụi nhμ (xem hình 2.1) có nhiều loại mạt trong bụi nhμ, hay gặp hơn cả lμ Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae, tiếp theo lμ các loại mạt khác. Trong 1g bụi nhμ có từ 50 - 500 con mạt. Nồng độ mạt từ 2mcg đến 10mcg trong 1g bụi nhμ lμ yếu tố nguy cơ gây mẫn cảm, dẫn đến gây hen ở ng−ời. Bụi nhμ cũng có thể gây viêm mũi dị ứng với độ l−u hμnh khá cao (trên 20% dân số). Hình 2.1. Mạt Dermatophagoides pteronyssinus trong bụi nhà (hình ảnh d−ới kính hiển vi điện tử) • Các dị nguyên lμ biểu bì, vảy da, lông súc vật. Tế bμo động vật lọt vμo cơ thể theo nhiều đ−ờng khác nhau vμ có tính kháng nguyên. Chúng lμ nguyên nhân của nhiều phản ứng vμ bệnh dị ứng hay gặp. Những dị nguyên nguồn động vật phổ biến lμ biểu bì, lông vũ, bụi lông gia súc (ngựa, chó, cừu, mèo), côn trùng (ong mật, ong vẽ, b−ớm, châu chấu, bọ hung, rệp v.v ). Vảy da, móng vuốt, mỏ của nhiều động vật khác, bộ lông súc vật (cừu, chồn) lμ đồ trang sức, quần áo, lông gμ, lông vịt, lông chim lμm gối đệm. Hoạt chất các dị nguyên kể trên ch−a rõ. Thμnh phần chủ yếu của tóc, lông vũ, vảy da, lμ chất sừng có nhiều nguyên tố S (l−u huỳnh) trong các phần tử acid amin (cystein, methionin). Chất sừng không tan trong n−ớc vμ không chiết xuất đ−ợc bằng Coca. L−u ý những dị nguyên của mèo, chó (lông, biểu bì), n−ớc bọt của mèo lμ những nguyên nhân gây các bệnh dị ứng đ−ờng hô hấp ở ng−ời (hình 2.2). 27
26. Hình 2.2. Lông và n−ớc bọt của mèo có thể gây viêm mũi dị ứng và hen Trong vảy da ngựa có 2 thμnh phần: thμnh phần có sắc tố vμ thμnh phần không có sắc tố. Theo Silwer (1956) trong vảy da ngựa có loại dị nguyên protein (phân tử l−ợng 40 nghìn) còn Stanworth (1957) tìm thấy 7 thμnh phần protein, trong đó có một thμnh phần protein có tính kháng nguyên mạnh nhất vμ kết tủa trong dung dịch ammoni sulfat 55- 85% bão hoμ. Trong điện di, thμnh phần protein nói trên di chuyển trong vùng beta-globulin, có 9% hexose ở dạng galactose, monose mμ phân tử l−ợng lμ 34 nghìn. Ng−ời ta hay gặp các hội chứng dị ứng (hen, viêm mũi, mμy đay, chμm) do lông vũ, lông súc vật, vảy da động vật, trong công nhân các trang trại chăn nuôi (bò, cừu, lợn), xí nghiệp gμ vịt, nhμ máy chăn nuôi súc vật thí nghiệm (chuột bạch, chuột cống, thỏ, khỉ, gμ sống). Nhiều ng−ời mặc quần áo có lông bị dị ứng: áo măng tô có lông. áo lông, khăn quμng lông, tất tay lông. áo len đan, mũ có lông chim cũng có thể lμ nguyên nhân gây bệnh, đã có nhiều thông báo về những ng−ời bệnh hen phế quản do lông chim (vẹt, bạch yến, bồ câu). Nọc ong (ong mật, ong vẽ) lμ d−ợc liệu quý để chữa bệnh. Trong nọc ong có 2 loại protein: Protein I có 18 acid amin, có độc tính, không có enzym, phân tử l−ợng lμ 35 nghìn, lμm tan hồng cầu, giảm huyết áp ngoại vi, tác động đến thμnh mạch vμ gây nên phản ứng viêm tại chỗ. Protein II có 21 acid amin vμ 2 loại enzym: hyaluronidase vμ phospholipase A. Hyaluronidase lμm tiêu chất cơ bản của tổ chức liên kết, tạo điều kiện cho nọc ong lan truyền trong da vμ d−ới da, tăng tác dụng tại chỗ của nọc. Phospholipase A tách lecithin thμnh mấy thμnh phần khác nhau, trong đó có sản phẩm isolecithin lμm tan huyết vμ tiêu tế bμo. Chính thμnh phần protein II lμ nguyên nhân lμm giảm độ đông máu khi nhiều con ong đốt một lúc. ở Hoa Kỳ hμng năm có trên 500 tr−ờng hợp sốc phản vệ tử vong do ong đốt. B−ớm, rệp, châu chấu, bọ hung cũng lμ những dị nguyên hay gặp. Khi b−ớm vẫy cánh, lớp phấn trên thân vung ra, rơi xuống đ−ợc gió cuốn đi xa. Đó lμ những dị nguyên rất mạnh. Những ng−ời bị dị ứng có thể lên cơn hen, viêm mũi dị ứng, mμy đay, mẩn ngứa. 28
27. • Dị nguyên lμ phấn hoa: Phấn hoa th−ờng có mμu vμng, đôi khi mμu tím hoặc mμu khác. Các hạt phấn dính liền nhau thμnh khối phấn nh− hoa lan, hoa thiên lý. Nhìn qua kính hiển vi, ta thấy: hạt phấn có hai nhân: nhân ngoμi hoá cutin, rắn không thấm, tua tủa những cái gai, mμo v.v Từng quãng có những chỗ trống gọi lμ lỗ nảy mầm. Mμng trong bằng cenlulose dμy lên ở phía tr−ớc các lỗ nμy. Kích th−ớc của mμng hạt phấn thay đổi theo từng loại cây, cỏ, trung bình từ 0,01 - 0,02 mm. Phấn hoa gây bệnh có kích th−ớc rất nhỏ, d−ới 0,05mm; l−ợng phấn hoa lớn nghĩa lμ thuộc về các cây có trồng nhiều ở địa ph−ơng, thụ phấn nhờ gió. Một gốc lúa cho tới 50 triệu hạt phấn; hạt phấn thông th−ờng có hai quả bóng nhỏ chứa đầy khí hai bên, nên rất nhẹ vμ bay xa khi có gió, một cụm Ambrosia cho 8 tỷ hạt phấn trong 1 giờ, mỗi năm ở Hoa Kỳ có tới một triệu tấn hạt phấn loại nμy (hình 2.3). Các nhμ dị ứng học Hoa Kỳ, Pháp, Nga vμ nhiều n−ớc khác, quan tâm đến phấn hoa các loại Ambrosia vì bệnh do phấn hoa gây ra ở mức nghiêm trọng. Heyl (1982) đã phân tích phấn hoa Ambrosia vμ phát hiện nhiều thμnh phần khác nh−: protein 24,4%, cenlulose 12,2%, pentose 7,3%, dextrin 2,1% phospho 0,37%, tro thực vật 5,4%. Sau phấn hoa Ambrosia, phấn hoa họ lúa lμ dị nguyên gây bệnh hay gặp. Họ lúa có 313 loμi với 3300 loại do gió thụ phấn, kích th−ớc hạt phấn từ 0,01-0,02mm, đáng chú ý lμ các loại hạt phấn: cỏ đuôi mèo, cỏ chân vịt, loại hoa đồng cỏ, loại mạch đen Phấn hoa ở một số cây khác nh− phấn cây bạch d−ơng có kích th−ớc 0,02mm; phấn cây sồi 0,02mm vμ nhiều loại cây cỏ khác nh− cỏ cựa gμ, phấn các loại hoa hồng cúc, th−ợc Hình 2.3. Phấn hoa Ambrosia d−ợc, layơn, đμo, tử linh h−ơng có hạt có tính kháng nguyên rất mạnh phấn nhỏ hơn 0,05mm. Đó lμ nguyên nhân của nhiều hội chứng dị ứng do phấn hoa (viêm mũi mùa, sốt mùa, viêm kết mạc mùa xuân, hen mùa), mμ đôi khi chẩn đoán nhầm lμ cúm. • Dị nguyên lμ thực phẩm: Dị ứng với thực phẩm đã đ−ợc biết từ mấy nghìn năm tr−ớc đây với tên gọi lμ "đặc ứng" (idiosyncrasie) có nhiều biểu hiện ở mức độ khác nhau, từ nhẹ đến nặng, mμ hay gặp lμ các bệnh viêm mũi, viêm da, mμy đay, phù Quincke, hen phế quản, sốc phản vệ. Thực phẩm chia lμm 2 loại hình: nguồn động vật (tôm, cua, thịt, ốc) vμ nguồn gốc thực vật (rau quả), trong đó có những chất cần chú ý lμ trứng sữa vμ bột trẻ em. 29
28. Dị ứng với trứng hay gặp hμng ngμy với các biểu hiện: ban, mμy đay, khó thở, rối loạn tiêu hoá. Các loại trứng gμ vịt, ngan có những kháng nguyên chung. Hoạt chất của trứng lμ lòng trắng trứng vμ ovomucoid trong lòng đỏ. Sữa bò lμ nguyên nhân dị ứng ở trẻ em, chiếm tỷ lệ trung bình 0,3-0,5% nhất lμ trẻ sơ sinh vμ lứa tuổi mẫu giáo. Đây lμ loại protein "lạ" vμo cơ thể sớm nhất. Sữa bò có nhiều thμnh phần khác nhau nh−: β-lactoglobulin (A vμ B), α- lactoalbumin, casein (β,γ,α) trong đó có β-lactoglobulin có tính kháng nguyên mạnh. Sữa bò có thể lμ nguyên nhân của nhiều hội chứng dị ứng: sốc phản vệ, cơn khó thở, phù nề niêm mạc mũi, hen, rối loại tiêu hoá, nôn mửa, co thắt môn vị, viêm đại trμng, hội chứng dạ dμy - tá trμng, mμy đay, phù Quincke . Thực phẩm nguồn thực vật bao gồm nhiều loại có khả năng gây dị ứng, có thể từ 265 loại nấm đến các họ lúa: bột mì, bột gạo, lúa mì, ngô khoai v.v vμ dầu các cây công nghiệp (dừa, lạc) vμ các loại quả (cam, quýt, chanh, đμo, lê, mận, d−a hấu, d−a bở, đu đủ, dứa v.v ), nhiều loại rau (mồng tơi, dọc mùng, khoai tây, cμ phê, sắn,, cμ chua ). Thực phẩm nguồn gốc động vật có nhiều loại lμ những dị nguyên mạnh nh− thịt gμ, vịt, trâu, bò, lợn, thỏ, ếch, nhái vμ tôm, cua, cá, ốc, nhộng v.v Một số bánh kẹo nh− sôcôla, kẹo vừng, đồ uống nh− n−ớc chanh, n−ớc cam, bia v.v đã gây dị ứng. • Dị nguyên lμ thuốc: Những tai biến dị ứng thuốc xảy ra ngμy một nhiều sử dụng thuốc không đúng chỉ định. Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới ở 17 n−ớc trên thế giới, dị ứng với kháng sinh, đặc biệt với Penicillin, Streptomycin, Tetracyclin lμ nhiều nhất. Ngoμi ra, các thuốc khác nh− Sulfamid, an thần, giảm đau, hạ nhiệt, vitamin cũng gây nên những tai biến đáng tiếc. Những biểu hiện dị ứng do thuốc trên lâm sμng rất đa dạng. Hay gặp nhất lμ các triệu chứng mệt mỏi, bồn chồn, khó thở, chóng mặt, sốt, mạch nhanh, mạch chậm, tụt huyết áp Số tai biến do huyết thanh, vaccin các loại cũng xảy ra do tiêm chủng ch−a đúng sơ đồ, liều l−ợng. Tai biến sau tiêm vaccin phòng dại xảy ra với tỷ lệ 1/16.000 - 1/17.000 vμ có xu h−ớng tăng thêm. Bệnh cảnh của dị ứng thuốc rất phong phú, có thể lμ nguyên nhân sốc phản vệ, bệnh huyết thanh, viêm da tiếp xúc, hen, đỏ da toμn thân, hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell. • Dị nguyên lμ hoá chất: Nhiều hoá chất đơn giản có khả năng gắn với protein vμ trở thμnh dị nguyên hoμn chỉnh mới có tính kháng nguyên mạnh vμ lμ nguyên nhân của nhiều hội chứng vμ bệnh dị ứng. Hμng năm, công nghiệp có thêm hμng vạn hoá chất mới, trong số đó có nhiều chất lμ dị nguyên, đáng chú ý những hoá chất sau đây: nhóm các kim loại 30
29. nặng (kền, crôm, bạch kim), nhóm hoá chất hữu cơ tổng hợp hoặc tự nhiên; nhóm dầu nguồn thực vật, nhóm các phân bón hoá học, thuốc trừ sâu, diệt cỏ, các chất dầu sơn (xem thêm bảng 2.1). Bảng 2.1. Một số dị nguyên là hoá chất Hoá chất Biểu hiện dị ứng Phân bón hoá học có nitơ Viêm da thể chàm, viêm màng tiếp hợp, viêm mũi, rối loạn tiêu hoá, hen Phân bón hoá học có ure dinitrotoluen Rối loạn hô hấp, dị ứng da toàn thân Nitrat, vôi, kali, ure Viêm da tiếp xúc Phân bón hoá học phosphat Rối loạn hô hấp và dị ứng ở da Phân bón kali Chàm Phân bón thiên nhiên Hen Các thuốc trừ sâu: DD (Dicloropropan, Dicloropropen) Hen, viêm màng tiếp hợp Cloropicrin Viêm mũi, hen, chàm Acid cyanhydric và muối Viêm màng tiếp hợp Hydrocacbua không có halogen Chàm, viêm da atopi Sulfua cacbon Chàm, rối loạn tiêu hoá Hữu cơ: - thơm (diclorobenzen) Hen, phù Quincke - vòng DDT Hồng ban - có brom, có l−u huỳnh, có nitơ Chàm - có phosphat Hen, viêm khí quản Aramit Chàm 2.2. Dị nguyên ngoại sinh nhiễm trùng Trong nhóm nμy các loại dị nguyên th−ờng gặp lμ vi khuẩn, virus, nấm, ký sinh trùng. • Vi khuẩn có cấu trúc kháng nguyên. Ví dụ: liên cầu khuẩn tan huyết nhóm A: vỏ vi khuẩn có acid hyaluronic, vách vi khuẩn có 3 loại protein: M, T, R, trong đó, M lμ kháng nguyên mạnh. Sau vách vi khuẩn lμ lớp carbohydrad có chuỗi polysaccharid-N-acetylglucosamin (30%) vμ ramnose (60%), tiếp theo lμ lớp mucopetid có N-acetylglucosamin, acid N- acetylmuraminic, alanin, lysin, glycin (hình 2.4). 31
30. 1. Vỏ vi khuẩn, có acid hyaluronic 2. Vách vi khuẩn, có 3 loại protein M,T,R 3. Lớp carbohydrad có chuỗi polysaccharid-N- acetylglucosamin và ramnose 4. Lớp mucopetit có N-acetylglucozamin, acid N- acetylmuraminic 5. Màng bào t−ơng Hình 2.4. Sơ đồ cấu trúc kháng nguyên của liên cầu khuẩn tan huyết nhóm A Phế cầu khuẩn có 2 loại kháng nguyên: Polysaccharid gây dị ứng tức thì, nucleoprotein gây dị ứng muộn. Độc tố bạch hầu có các đặc điểm của phản vệ nguyên. Trong các bệnh dị ứng đ−ờng hô hấp, ng−ời ta đã phát hiện trong phế quản hay gặp các vi khuẩn Neisseria catarrhalis, liên cầu khuẩn xanh, Klebsiella, phế cầu khuẩn v.v còn ở trong họng lμ tụ cầu khuẩn vμng, tụ cầu khuẩn trắng v.v Nhiều dị nguyên từ nguồn vi khuẩn đ−ợc sử dụng để chẩn đoán. Antraxin (dị nguyên từ trực khuẩn than) lμ phức hợp nucleosaccarid + protein; Dysenterin lμ dung dịch protein các vi khuẩn Flexner hoặc Sonne; Brucellin lμ n−ớc lọc canh khuẩn Brucella; Lepromin lμ kháng nguyên lấy từ bệnh phẩm ng−ời phong. Phản ứng Shick tiến hμnh bằng độc tố bạch cầu. • Dị nguyên lμ virus: Virus có nhiều cấu trúc kháng nguyên, mẫn cảm vμ tác động đến cơ thể theo những quy luật nhất định, lμ nguyên nhân của nhiều phản ứng dị ứng trong một số bệnh do virus (sởi, herpes, quai bị, viêm não tuỷ cấp tính, bệnh dại v.v ). Những virus hay gặp trong một số bệnh dị ứng: Arbovirus, VRS (Virus Respiratory Synticial- virus hợp bμo hô hấp), Rhinovirus, Coronavirus v.v Virus có 3 loại kháng nguyên: kháng nguyên hữu hình lμ những vùng virus nguyên vẹn, có acid nucleic vμ protein của bμo t−ơng trong virus, kháng nguyên hoμ tan lμ thμnh phần kháng nguyên bề mặt có tính đặc hiệu theo nhóm, kháng nguyên ng−ng kết hồng cầu có bản chất lipoprotein. • Dị nguyên lμ nấm: Trong thiên nhiên có khoảng 8 vạn loại nấm nh−ng chỉ có hơn một nghìn loại có khả năng gây dị ứng. Có thể phân biệt: nấm "hoμn chỉnh" vμ nấm "không hoμn chỉnh". 32
31. Nấm "không hoμn chỉnh" có 2 nhóm: Nhóm nấm không có dính bμo tử mμu sẫm. Chính loại nấm có dính bμo tử mμu sẫm có tính kháng nguyên mạnh, lμ nguyên nhân của nhiều phản ứng vμ bệnh dị ứng nh− viêm mũi, hen phế quản, dị ứng da. Đáng chú ý dị nguyên lμ các nấm sau đây: Penicillium, Aspergillus, Alternaria, Hermodendrum, Cladosporium, Trichophyton, Candida v.v (các hình 2.5-2.8) bμo tử nấm nằm trong bụi đ−ờng phố, bay trong không khí, mật độ khác nhau theo từng loại nấm vμ theo mùa, quanh năm lúc nμo cũng có. Hình 2.5 Hình 2.6 Hình 2.7 Hình 2.8 Nấm Penicillium Nấm Cladosporium Nấm Alternaria Nấm Aspergillus Dị nguyên từ môi tr−ờng sống vμ lao động lμ một trong những yếu tố gây bệnh dị ứng. Vai trò dị nguyên trong cơ chế sinh các bệnh dị ứng có thể tóm tắt trong hình 2.9. DN DN Dị nguyên từ môi tr−ờng Dị nguyên vào cơ thể sống vào cơ thể lần thứ I những lần tiếp theo hữ lầ tiế th DN Niêm mạc Lớp d−ới niêm mạc ĐTB Fc epsilon MHC receptor Mediator Viêm mũi dị ứng hen, Tế bào T Hỗ trợ Tế bào B mày đay v.v hỗ trợ IgE Tế bào mast Th2 Hình 2.9. Dị nguyên và bệnh dị ứng 33
32. 3. Dị nguyên nội sinh (tự dị nguyên) 3.1. Đại c−ơng Dị nguyên nội sinh (th−ờng gọi lμ tự dị nguyên): Tự dị nguyên lμ những dị nguyên hình thμnh trong cơ thể. Protein của cơ thể trong những điều kiện nhất định, trở thμnh protein "lạ" đối với cơ thể vμ có đầy đủ những đặc điểm của dị nguyên. Những điều kiện đó lμ: ảnh h−ởng của nhiệt độ cao, thấp; tác động của vi khuẩn, virus vμ độc tố của chúng; ảnh h−ởng của các yếu tố lý hoá nh− acid, base, tia phóng xạ v.v Tự dị nguyên đ−ơng nhiên có tính kháng nguyên, có khả năng lμm hình thμnh các tự kháng thể. Tự dị nguyên vμ tự kháng thể có vai trò rõ rệt trong cơ chế nhiều phản ứng, hội chứng miễn dịch bệnh lý (nh−ợc cơ, vô sinh do mất sản xuất tinh trùng ) trên lâm sμng lμ các bệnh tự miễn (viêm não tuỷ, thiếu máu tán huyết, bệnh tuyến giáp ). Khi nμo trong cơ thể xuất hiện tình trạng tự dị ứng? Tình trạng nμy xuất hiện cùng với các tự dị nguyên. Tự dị nguyên lμ những thμnh phần của tế bμo vμ tổ chức của bản thân cơ thể, trong những điều kiện nhất định, tạo ra những tự kháng thể vμ lympho bμo mẫn cảm chống lại bản thân cơ thể, cuối cùng lμ xuất hiện tình trạng tự dị ứng (miễn dịch bệnh lý) dẫn đến sự hình thμnh các hội chứng vμ bệnh tự miễn ở nhiều hệ cơ quan (hệ nội tiết, hệ máu, hệ thần kinh v.v ). 3.2. Phân loại tự dị nguyên (dị nguyên nội sinh) Tự dị nguyên có 2 phân nhóm: tự dị nguyên lμ tế bμo tự nhiên vμ tự dị nguyên lμ tế bμo bệnh lý (sơ đồ 2.3). Thực chất của hội chứng tự dị ứng: lympho bμo mẫn cảm vμ tự kháng thể chống lại các tổ chức của bản thân cơ thể, gây tổn th−ơng cho các tổ chức nμy. Hội chứng tự dị ứng đó lμ: hội chứng sau nhồi máu cơ tim, loạn d−ỡng gan cấp trong viêm gan nhiễm trùng, trong các bệnh phóng xạ, bỏng v.v Các tự dị nguyên nhóm A lμ các tế bμo nguyên phát bình th−ờng (nhân mắt, tế bμo thần kinh ). ở vị trí cách biệt với hệ máu khi có chấn th−ơng, đi vμo máu, gặp tế bμo lympho lần đầu, trở thμnh tự dị nguyên, lμm xuất hiện tự kháng thể. Còn các tự dị nguyên nhóm B có 2 thứ nhóm. Thứ nhóm thứ nhất (B1) lμ các tế bμo bệnh lý do các yếu tố lý hoá (bỏng, phóng xạ) lμ tự dị nguyên thứ phát không nhiễm trùng. Các tự dị nguyên thứ phát nhiễm trùng (nhóm B2) có thể phân 2 loại: − Phức hợp (B2a) do sự kết hợp tế bμo + vi khuẩn hoặc độc tố vi khuẩn, nh− trong bệnh thấp tim. − Trung gian (B2b) nh− trong bệnh dại. 34
33. Tự dị nguyên (B) (A) Nguyên phát: tế bào tự Thứ phát: tế bào nhiên (nhân mắt, tế bào: bệnh lý thần kinh, tuyến giáp, tinh trùng ) (B1) (B2) Nhiễm trùng Không nhiễm trùng (do bỏng, phóng xạ, nhiễm lạnh) B2a B2b Phức hợp Trung gian tế bào + vi khuẩn, (Ví dụ: bệnh dại) { tế bào + độc tố VK (Ví dụ: Thấp tim) Sơ đồ 2.3. Phân loại tự dị nguyên Tự dị nguyên thứ phát nhiễm trùng trung gian hình thμnh trong tế bμo thần kinh do tác động của virus bệnh dại đến tế bμo nμy. Nó có bản chất hoμn toμn khác với bản chất của virus, cũng nh− của tế bμo thần kinh. Nhiễm virus có thể dẫn đến sự hình thμnh những dị nguyên có phản ứng chéo với tổ chức của bản thân cơ thể, hậu quả lμ phát sinh bệnh tự miễn (tự dị ứng). Nhiều tác giả Fridman W.H Daeron M. (1995) nhấn mạnh: các bệnh tự miễn có 2 loại: tính đặc hiệu đối với 1 cơ quan, hoặc với nhiều cơ quan. Khi tự dị nguyên có phạm vi hạn chế, bệnh tự miễn cũng có phạm vi thu hẹp. Hình 2.10 dẫn chứng một số bệnh tự miễn đặc hiệu đối với một cơ quan hoặc với nhiều cơ quan. 35
34. Cơ Bệnh viêm bì cơ Những năm gần đây (1995, 2000) các tác giả Wallace D.J, Metger A., Các khớp Ashman R.F thông báo vai trò Viêm khớp dạng thấp nhiều yếu tố khác (gen HLA, yếu tố dị truyền, tia U.V, tế bμo TCD8, tế bμo T ức chế trong cơ chế bệnh sinh của nhiều bệnh tự miễn, cùng với vai trò các tự dị nguyên vμ tự kháng thể (kháng thể kháng nhân v.v ). Hình 2.10. Một số bệnh tự miễn đặc hiệu theo cơ quan tự l−ợng giá 1. Dị nguyên lμ gì? Có mấy loại? 2. Dị nguyên có những đặc điểm gì? 3. Các dị nguyên ngoại sinh không nhiễm trùng phổ biến nhất lμ những loại gì? 4. Hoạt chất của bụi nhμ lμ gì? 5. Những phấn hoa lμ dị nguyên phải có những đặc điểm gì? 6. Những thức ăn lμ dị nguyên có thể gây những bệnh gì? 7. Vai trò vi khuẩn vμ virus gây các bệnh dị ứng? 8. Cách phân loại tự dị nguyên? 9. Vai trò tự dị nguyên vμ tự kháng thể trong các bệnh tự miễn? 36
35. Bμi 3 Hen phế quản (hen) Mục tiêu 1. Hiểu đ−ợc khái niệm mới về hen, những nguyên nhân gây hen, cơ chế hen. 2. Biết cách chẩn đoán, điều trị vμ xử trí các cơn hen. 3. Nắm vững phác đồ 4 bậc, cách sử dụng thuốc cắt cơn vμ dự phòng hen. 1. Đại c−ơng về hen Hen lμ bệnh đ−ợc nói đến từ lâu đời, 5000 năm tr−ớc đây, những hiểu biết về hen phế quản đ−ợc tích luỹ ngμy một nhiều, nhất lμ mấy thập kỷ vừa qua, đ−ợc sự quan tâm to lớn của nhiều chuyên ngμnh y học (dị ứng học, miễn dịch học, phổi học, nhi khoa, nội khoa ), vì kết quả điều trị ch−a đạt kết quả mong muốn, tỷ lệ tử vong cao. 1.1. Vμi dòng lịch sử Thời kỳ cổ đại: − Ng−ời Trung Quốc (3000 TCL) đã thông báo về hen. − Hippocrate: (400TCL) đề xuất vμ giải thích thuật ngữ asthma (có nghĩa lμ thở vội vã). − Celsus (thế kỷ 1) nêu các thuật ngữ dyspnea, asthma. − Areteus (thế kỷ 1) mô tả cơn hen. − Galen (thế kỷ 2) nói tới bệnh do phấn hoa. Thời kỳ trung cổ: (Từ thế kỷ 3 đến thế kỷ 17) không có tμi liệu vμ tiến bộ. − Helmont (1615) nói về khó thở do mùa hoa. − Floyer (1698) nêu khó thở do co thắt phế quản. − Cullen (1777) nói về cơn khó thở về đêm, vai trò di truyền vμ thời tiết trong quá trình sinh bệnh hen. 37
36. Thời kỳ cận vμ hiện đại: − Laennec (1860) thông báo hen do lông mèo. − Blackley (1873) nói về hen vμ một số bệnh do phấn hoa. − Widal (1914) đề xuất Thuyết dị ứng về hen. − Besanỗon (1932) - Đại hội Hen toμn cầu lần thứ I. − Nhiều tác giả (1936-1945) phát hiện thuốc kháng histamin. − Burnet, Miller, Roitt (1962-1972) nêu vai trò tuyến ức, các tế bμo T vμ B trong hen. − Ishizaka (1967) phát hiện IgE. Từ năm 1975 đến nay, nhiều tác giả nghiên cứu phát hiện một số mediator trong hen nh− prostaglandin, leucotrien, cytokin. − Các thuốc cắt cơn hen (salbutamol, terbutalin, fenoterol). − Các thuốc dự phòng hen (corticoid khí dung: beclometason, budesonid, fluticason). − Các thuốc phối hợp trong điều trị hen: c−ờng beta 2 tác dụng kéo dμi (salmeterol, formoterol) + corticoid khí dung (fluticason, budesonid) đ−ợc sử dụng trong phác đồ 4 bậc theo GINA (Ch−ơng trình quốc tế phòng chống hen 2000,2005). 2. Định nghĩa, độ l−u hμnh, nguyên nhân, phân loại hen 2.1. Định nghĩa theo Ch−ơng trình quốc tế phòng chống hen (2002) Hen lμ bệnh lý viêm mạn tính đ−ờng thở (phế quản) có sự tham gia của nhiều loại tế bμo, nhiều chất trung gian hoá học (mediator), cytokin Viêm mạn tính đ−ờng thở, sự gia tăng đáp ứng phế quản với các đợt khò khè, ho vμ khó thở lặp đi lặp lại, các biểu hiện nμy nặng lên về đêm hoặc sáng sớm. Tắc nghẽn đ−ờng thở lan toả, thay đổi theo thời gian vμ hồi phục đ−ợc. 2.2. Về độ l−u hμnh vμ tử vong của hen Độ l−u hμnh hen thấp nhất lμ 1,4% dân số ở Uzơbekistan, 15 n−ớc có độ l−u hμnh < 6% (Trung Quốc, Việt Nam ), 16 n−ớc có độ l−u hμnh 6-9% (Phần Lan, Indonesia ), 14 n−ớc có độ l−u hμnh 9-12% (Malaysia, Thái Lan, Philippin, Đμi Loan ), 14 n−ớc có độ l−u hμnh 12-20% (Colombia, Braxin, Hμ Lan, Anh ), độ l−u hμnh hen cao nhất ở Peru 28%. Theo −ớc tính của Tổ chức Y tế Thế giới (2004), hiện nay trên thế giới có 300 triệu ng−ời hen. Đến năm 2025, con số nμy sẽ tăng lên 400 triệu ng−ời. Đông Nam châu á lμ khu vực có độ l−u hμnh gia tăng nhanh nhất. Malaysia 9.7%, Indonesia 8,2%, Philippin 11,8%, Thái Lan 9,2%, Singapore 14,3%, Việt Nam (2002) khoảng 5%, con số nμy tiếp tục gia tăng. 38
37. Tỷ lệ mắc hen ở trẻ em Tỷ lệ mắc hen ở trẻ em đã tăng 2-10 lần ở một số n−ớc châu á Thái Bình D−ơng, Australia. Bảng 3.1. Tỷ lệ mắc hen ở trẻ em của một số n−ớc N−ớc Năm 1984 (tỷ lệ %) Năm 1995 (tỷ lệ %) Nhật Bản 0,7 8 Singapore 5 20 Indonesia 2,3 9,8 Philippin 6 18,5 Malaysia 6,1 18 Thái Lan 3,1 12 Việt Nam 4 11,6 Tử vong do hen Trên phạm vi toμn cầu, tử vong do hen có xu thế tăng rõ rệt. Mỗi năm có khoảng 200.000 tr−ờng hợp tử vong do hen (Beasley, 2003), 85% những tr−ờng hợp tử vong do hen có thể tránh đ−ợc bằng cách chẩn đoán sớm, điều trị kịp thời, tiên l−ợng đúng diễn biến của bệnh. Phí tổn do hen ngμy một tăng, bao gồm chi phí trực tiếp (tiền, thuốc, xét nghiệm, viện phí) vμ chi phí gián tiếp (ngμy nghỉ việc, nghỉ học, giảm năng suất lao động, tμn phế, chết sớm). Theo Tổ chức Y tế Thế giới (1998), hen gây tổn phí cho nhân loại lớn hơn chi phí cho 2 căn bệnh hiểm nghèo của thế kỷ lμ lao vμ HIV/AIDS cộng lại. 2.3. Những nguyên nhân chính gây hen − Hμng nghìn loại dị nguyên (bụi nhμ, phấn hoa, lông thú, vi khuẩn, virus, thực phẩm, nấm, mốc ). − Tình trạng gắng sức quá mức − Cảm cúm, nhiễm lạnh. − Các chất kích thích: khói các loại (khói xe động cơ, bếp ga, than củi v.v ), những chất có mùi vị đặc biệt (n−ớc hoa, mỹ phẩm ). − Thay đổi nhiệt độ, thời tiết, khí hậu, không khí lạnh. − Những yếu tố nghề nghiệp: bụi (bông, len, hoá chất ). − Thuốc (aspirin, penicillin v.v ). − Cảm xúc âm tính: lo lắng, stress 39
38. 2.4. Những yếu tố kích phát cơn hen − Nhiễm trùng đ−ờng hô hấp, đáng chú ý lμ vai trò của các virus: Arbovirus, VRS (Virus Respiratory Syncitial- virus hợp bμo hô hấp), Rhinovirus, Adenovirus, Coronavirus. − Suy dinh d−ỡng, trẻ sơ sinh nhẹ cân (<2,5kg); béo phì. − Ô nhiễm môi tr−ờng (trong nhμ, ngoμi nhμ). − H−ơng khói các loại, đặc biệt lμ khói thuốc lá (trong khói thuốc lá có hμng trăm thμnh phần lμm phát sinh cơn hen). Trẻ nhỏ rất nhạy cảm với khói thuốc lá. 2.5. Phân loại hen (sơ đồ 3.1) Có nhiều cách phân loại hen: theo nguyên nhân, theo mức độ nặng, nhẹ của hen. Phân loại theo nguyên nhân: hen không dị ứng vμ hen dị ứng. Hen dị ứng có 2 loại: − Hen dị ứng không nhiễm trùng do các dị nguyên: + Bụi nhμ, bụi đ−ờng phố, phấn hoa, biểu bì, lông súc vật (chó, mèo, ngựa ), khói bếp (than, củi ), h−ơng khói, thuốc lá. + Thức ăn (tôm, cua). + Thuốc (aspirin ). − Hen dị ứng nhiễm trùng do các dị nguyên: + Virus (Arbovirus, Rhinovirus, VRS - Virus Respiratory Syncitial, Coronavirus). + Nấm mốc (Penicillum, Aspergillus, Alternaria ). Hen không dị ứng do các yếu tố: di truyền, gắng sức, rối loạn tâm thần, rối loạn nội tiết, thuốc (aspirin, penicillin ), cảm xúc âm tính mạnh (stress). Hen Không dị ứng Dị ứng Không nhiễm trùng (hen atopi, hen do Nhiễm trùng bụi nhà, biểu bì, lông súc vật, (virus, nấm mốc ) thức ăn v.v ) Sơ đồ 3.1. Phân loại hen dị ứng và không dị ứng 40
39. Phân loại hen theo bậc nặng nhẹ: Có 4 bậc hen theo mức độ nặng, nhẹ (bảng 3.2). Bảng 3.2. Phân loại 4 bậc hen Triệu chứng Triệu chứng Mức độ cơn hen ảnh L−u l−ợng Giao động Bậc hen ban ngày ban đêm h−ởng hoạt động đỉnh (PEF) PEF I Không giới hạn hoạt 80% ≤ 20% Nhẹ, ngắt động thể lực quãng II Có thể ảnh h−ởng >1lần/tuần >2lần/tháng 80% 20%-30% Nhẹ, dai dẳng hoạt động thể lực III ảnh h−ởng hoạt Hàng ngày >1lần/tuần 60%-80% >30% Trung bình động thể lực Th−ờng IV Giới hạn hoạt động xuyên, liên Th−ờng có ≤60% >30% thể lực Nặng tục 3. Những hiểu biết mới về cơ chế hen Những nghiên cứu mới nhất về hen, cho thấy cơ chế phát sinh của bệnh nμy rất phức tạp, có sự tham gia của 3 quá trình bệnh lý vμ nhiều yếu tố khác nhau: 3.1. Ba quá trình bệnh lý trong hen (sơ đồ 3.2) Yếu tố nguy cơ (làm phát sinh bệnh hen) Viêm phế quản mạn tính Co thắt cơ trơn Tăng đáp ứng phế quản đ−ờng thở Yếu tố nguy cơ (gây cơn hen cấp) Triệu chứng HEN Sơ đồ 3.2. Ba quá trình bệnh lý trong hen 41
40. 3.2. Trong cơ chế bệnh sinh của hen có nhiều yếu tố tham gia Tr−ớc hết lμ nhiều loại tế bμo viêm. Những tế bμo nμy (tế bμo mast, eosinophil, đại thực bμo, tế bμo biểu mô, tế bμo nội mạc, tế bμo lympho T vμ B) lại giải phóng hμng loạt chất trung gian hoá học khác nhau. Nhóm chất trung gian hoá học (mediator) đ−ợc giải phóng trong cơ chế bệnh sinh hen, bao gồm các mediator tiên phát (histamin, serotonin, bradykinin, PAF, ECF ) vμ các mediator thứ phát (leucotrien, prostaglandin, neuropeptid, cytokin; interferon (các yếu tố tăng tr−ởng tế bμo vμ bạch cầu hạt, bạch cầu đơn nhân (G-CSF, GMCSF), yếu tố hoại tử u (TNFα) ). Xem bảng 1.4 bμi 1). Ngoμi các chất trung gian hoá học kể trên, còn các phân tử kết dính (Adhesion, molecules): ICAM1, ICAM2, VCAM vμ nhiều enzym (histaminase, tryptase, chymase) tham gia cơ chế hen. 3.3. Cơ chế hen, thực chất lμ cơ chế viêm dị ứng trong bệnh sinh của hen. Cơ chế hen đ−ợc tóm tắt trong sơ đồ 3.3 viêm trong hen DN DN Tế bμo viêm ĐTB IL IL1 2 IL10 TH1 TH2 IFN7 IL4, IL5 Tế bào B Y IgE Tế bào mast Eosinophil Histamin SHT, PAF MBP, ECP, EPO, PG, LT Sơ đồ 3.3. Viêm trong hen phế quản 42
41. 4. Chẩn đoán hen 4.1. Chẩn đoán xác định Trong nhiều tr−ờng hợp, chẩn đoán xác định hen không khó khăn Khi nμo nghĩ đến hen? Khi có một trong 4 triệu chứng sau: − Ho th−ờng tăng về đêm; − Thở rít, khò khè tái phát; − Khó thở tái phát; − Cảm giác nặng ngực tái phát. Các triệu chứng trên xuất hiện hoặc nặng lên về đêm vμ sáng sớm lμm ng−ời bệnh thức giấc, hoặc xuất hiện sau khi vận động, gắng sức, xúc động, thay đổi thời tiết, tiếp xúc với một số dị nguyên đ−ờng hô hấp (khói bụi, phấn hoa) Th−ờng ng−ời bệnh có tiền sử bản thân hoặc gia đình mắc các bệnh dị ứng nh− hen, chμm, viêm mũi dị ứng, viêm kết mạc mùa xuân. Để chẩn đoán hen, cần khai thác tiền sử, bệnh sử, khám lâm sμng, thăm dò chức năng hô hấp, X quang phổi vμ các xét nghiệm đặc hiệu khác. Có thể chẩn đoán xác định nếu thấy cơn hen điển hình đ−ợc mô tả nh− sau: − Tiền triệu: Hắt hơi, sổ mũi, ngứa mắt, buồn ngủ, ho khan − Cơn khó thở: Khó thở chậm, khó thở ra, có tiếng cò cử, tiếng rít (bản thân bệnh nhân vμ ng−ời xung quanh có thể nghe thấy), khó thở tăng dần, có thể kèm theo vã mồ hôi, khó nói. Cơn có thể ngắn 5-15 phút có thể kéo dμi hμng giờ hμng ngμy hoặc hơn. Cơn hen có thể tự hồi phục đ−ợc, kết thúc bằng khó thở giảm dần, ho vμ khạc đờm trong, quánh dính. − Nghe phổi trong cơn hen thấy có ran rít ran ngáy. Ngoμi cơn hen phổi hoμn toμn bình th−ờng. − Đo chức năng thông khí phổi giúp cho khẳng định khả năng hồi phục phế quản, biểu hiện bằng tăng >15% (hoặc >200ml) FEV1, hoặc l−u l−ợng đỉnh (LLĐ) sau hít 400mcg salbutamol 10 đến 20 phút. − Chụp X quang phổi vμ ghi điện tim có thể giúp các thông tin cho chẩn đoán phân biệt. 4.2. Chẩn đoán phân biệt − Khi chẩn đoán hen cần chú ý thăm khám đ−ờng hô hấp trên để chẩn đoán phân biệt hen với: amidan quá phát trẻ em, các tắc nghẽn do u chèn ép khí quản, bệnh lý thanh quản − Các tắc nghẽn khu trú khí phế quản nh− khối u chèn ép, dị vật đ−ờng thở tạo ra tiếng thở rít cố định vμ không đáp ứng với thuốc giãn phế quản. 43
42. − Hen tim: lμ biểu hiện của suy tim trái do hẹp hở van hai lá hoặc cao huyết áp. Cần hỏi tiền sử, khám lâm sμng, chụp X quang phổi vμ ghi điện tim, siêu âm tim giúp cho xác định chẩn đoán. − Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính: th−ờng ở ng−ời bệnh trên 40 tuổi có hút thuốc lá thuốc lμo, ho khạc đờm nhiều năm. Đo chức năng thông khí có rối loạn tắc nghẽn không hồi phục hoμn toμn với thuốc giãn phế quản. 4.3. Chẩn đoán nguyên nhân gây hen vμ các yếu tố kích phát cơn hen Chẩn đoán đặc hiệu: Tìm nguyên nhân (dị nguyên gây bệnh), xác định IgE toμn phần vμ IgE đặc hiệu sau khi đã khai thác tiền sử dị ứng vμ lμm các thử nghiệm lẩy da, thử nghiệm kích thích với các dị nguyên đặc hiệu. Lâm sμng có thể dự đoán đ−ợc các yếu tố kích phát (gây cơn hen, lμm cơn hen nặng hơn): lông súc vật; h−ơng khói các loại; khói than, củi; bụi ở đệm gi−ờng, gối; bụi nhμ; hoá chất; phấn hoa; thay đổi thời tiết; cảm cúm; chạy, nhẩy, đá bóng vμ các loại hình thể thao có thể gây hen do gắng sức. 4.4. Chẩn đoán phân bậc hen Phân bậc hen chỉ cần dựa vμo một đặc tính thuộc bậc cao nhất của bệnh nhân mặc dù các đặc tính khác có thể ở bậc nhẹ hơn (bảng 3.2). Phân bậc hen có ý nghĩa quan trọng trong việc chỉ định điều trị duy trì. Tuy nhiên cần chú ý một số điểm sau đây: − Tất cả mọi tr−ờng hợp ở mọi bậc đều có thể bị cơn hen nặng vμ nguy hiểm tính mạng do vậy việc chuẩn bị xử trí các cơn hen cấp đều cần đ−ợc đặt ra với mọi tr−ờng hợp bệnh nhân. − Phân bậc có thể thay đổi trong quá trình điều trị, cả thầy thuốc vμ bệnh nhân đều cần l−u ý để có sự điều chỉnh thích hợp. Nếu trong 1 tháng hen ch−a kiểm soát đ−ợc cần tăng bậc, vμ nếu hen đ−ợc kiểm soát ổn định trong 3 tháng thì có thể thử giảm bậc điều trị để tìm chế độ tối thiểu kiểm soát đ−ợc. 5. Điều trị hen 5.1. Thuốc điều trị hen có 3 nhóm chính • Thuốc cắt cơn (giãn phế quản) Trong các thuốc cắt cơn, có mấy loại sau: − Thuốc c−ờng beta 2 tác dụng nhanh vμ tác dụng kéo dμi. + Thuốc c−ờng beta 2 tác dụng nhanh cắt cơn sau 3-5 phút nh−ng chỉ tồn tại trong cơ thể ng−ời bệnh hen 4 giờ (gọi tắt lμ SABA - Short acting beta 2 agonist): salbutamol, terbutalin. 44
43. + Thuốc c−ờng beta 2 tác dụng kéo dμi, tồn tại trong cơ thể 12 giờ (gọi tắt lμ LABA - Long acting beta 2 agonist): salmeterol, formoterol. − Thuốc kháng tiết cholin (Ipratropium) cắt cơn sau 1 giờ. − Thuốc corticoid uống (prednisolon 5mg) cắt cơn sau 6 giờ. − Theophyllin viên 100mg hiện nay ít dùng vì liều điều trị hen vμ vμ liều gây độc gần kề nhau. Trong các thuốc cắt cơn nói trên, tốt nhất lμ các thuốc c−ờng beta 2 tác dụng nhanh. • Thuốc dự phòng hen: − Thuốc corticoid dạng khí dung (gọi tắt ICS-Inhaled corticosteroid): beclometason, budesonid, fluticason. − Ngoμi corticoid dạng khí dung, thuốc dự phòng hen còn có: LABA, thuốc kháng leucotrien (Montelukast, Zarfirlukast) nh−ng dự phòng hen tốt nhất lμ corticoid khí dung (ICS). − Thuốc phối hợp: LABA + ICS lμ thuốc có nhiều −u điểm nhất, dễ đạt kiểm soát hen triệt để. 5.2. Mục tiêu điều trị hen theo GINA (Ch−ơng trình phòng chống hen toμn cầu năm 2002, 2004): − Không có các triệu chứng hen (hoặc giảm tối đa). − Không cấp cứu, không nhập viện (ít khi xảy ra). − Không dùng thuốc cắt cơn (hãn hữu). − Không nghỉ học, không nghỉ việc. − L−u l−ợng đỉnh gần nh− bình th−ờng. − Không có phản ứng phụ của thuốc. 5.3. Những thay đổi cơ bản trong điều trị hen • Corticoid hít (ICS) lμ thuốc tốt nhất kháng viêm trong hen. ICS có tác dụng: + Giảm sự gia tăng đáp ứng quá mức của đ−ờng thở với các yếu tố gây hen. + Kiểm soát tình trạng viêm đ−ờng thở. + Lμm giảm triệu chứng của hen. + Lμm giảm số cơn hen nặng đến tối thiểu. + Cải thiện chất l−ợng cuộc sống của ng−ời hen. • Cách tiếp cận điều trị hen hiện nay (các bảng 3.3 - 3.5). 45
44. "Bắt đầu bằng liều cao, rồi giảm dần khi tình hình đ−ợc cải thiện". Khởi đầu với liều 800mcg/ngμy, một khi triệu chứng hen đã cải thiện thì giảm liều đến mức thấp nhất mμ vẫn đảm bảo kiểm soát đ−ợc bệnh. • ở những bệnh nhân hen ch−a đ−ợc kiểm soát tốt với corticoid hít, thì không nên tăng liều thuốc nμy, mμ kết hợp với một thuốc khác (nh− LABA) sẽ có hiệu quả hơn lμ tăng liều ICS. Sự kết hợp ICS với LABA (thuốc giãn phế quản c−ờng beta 2 tác dụng dμi) trong cùng một dụng cụ hít ("2 trong 1") lμ b−ớc tiến lớn trong điều trị hen, vì nó giúp kiểm soát hen một cách hiệu quả bằng một liệu pháp đơn giản, liệu pháp kết hợp LABA + ICS (Seretide vμ Symbicort) trong một dụng cụ hít, có hiệu quả t−ơng đ−ơng với dùng 2 thuốc trong 2 dụng cụ hít riêng biệt, với khả năng ngăn ngừa cơn hen nặng, cải thiện chất l−ợng cuộc sống bệnh nhân, linh động về hμm l−ợng thuốc, giúp đơn giản hoá việc điều trị bệnh hen. Hiện nay, có 2 loại thuốc phối hợp trong điều trị hen: Salmeterol (Serevent) + Fluticason (Flixotide) = Seretide vμ Formoterol + Pulmicort =Symbicort. Liệu pháp điều trị kết hợp LABA + ICS sẽ lμ nền tảng cho điều trị hiện hen trong t−ơng lai 15 -20 năm tới. Các b−ớc điều trị hen tại nhμ vμ tại bệnh viện đ−ợc tóm tắt trong sơ đồ 3.4 vμ 3.5. Bảng 3.3. Thuốc điều trị hen theo phác đồ 4 bậc Bậc Thuốc cắt cơn Dự phòng dài hạn Giáo dục ng−ời bệnh 1 SABA khi cần - Không cần điều trị dự H−ớng dẫn các vấn đề căn bản của phòng hen - Khi phải dùng thuốc cắt cơn - H−ớng dẫn cách sử dụng các dụng ≥ 2lần / tuần thì dùng nh− cụ bậc 2 - H−ớng dẫn cách nhận biết các triệu chứng nặng và khi nào cần phải nhập viện. 2 SABA khi cần ICS liều thấp 3 SABA khi cần ICS liều trung bình + LABA SABA - C−ờng beta 2 tác dụng ngắn; 4 SABA khi cần ICS liều cao + LABA ± CS LABA - C−ờng beta 2 tác dụng dài; uống hay tiêm truyền ICS - corticosteroid hít; CS - corticosteroid; Anti LT - antileukotrien. 46
45. Bảng 3.4. Bậc điều trị hen Tăng và giảm bậc điều trị Tăng bậc Giảm bậc Chỉ định Kiểm soát và ổn định đ−ợc triệu chứng ít nhất 3 tháng Không kiểm soát đ−ợc triệu chứng trong 1 tháng với mức điều trị hiện tại Xử trí Liều tối thiểu có hiệu quả để tránh tác dụng phụ - Tránh yếu tố kích phát - Đảm bảo sự tuân thủ điều trị, sử dụng thuốc đúng cách - Liều cao ICS phối hợp với LABA Bảng 3.5. Điều trị hen theo phác đồ 4 bậc Điều trị dự phòng- Duy trì lâu dài Điều trị cắt cơn Bậc 1 Thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn: C−ờng beta 2 dạng hít khi Nhẹ Không cần điều trị dự phòng cần, nh−ng < 1 lần/ tuần hoặc (cách quãng) Cromoglycat. Bậc 2 Thuốc giãn phế quản tác dụng Bắt đầu điều trị dự phòng với liều thấp ngắn: C−ờng beta 2 dạng hít. Nhẹ corticoid, khí dung Không nên dùng quá 3lần/ ngày (dai dẳng) Bậc 3 Thuốc giãn phế quản tác dụng Bắt đầu điều trị dự phòng với liều vừa ngắn: C−ờng beta 2 dạng hít nếu Trung bình corticoid, khí dung cần. Nh−ng không quá 3lần/ (dai dẳng) ngày Điều trị hàng ngày: Thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn: C−ờng beta 2 dạng hít. Bậc 4 Corticoid dạng hít: 800-2.000mcg. Thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài: C−ờng Nặng beta 2 dạng hít tác dụng kéo dài và/hoặc (dai dẳng) theophyllin phòng thích chậm và/hoặc c−ờng beta 2 dạng uống. Corticoid dạng uống hoặc tiêm 47
46. Đánh giá mức độ nặng nhẹ của Hen Dựa vào lâm sàng: khò khè, ho, khó thở, rút lõm lồng ngực L −u l−ợng đỉnh (PEF): 80% đáp ứng với (vừa) PEF ≤ 60%. Dùng thuốc thuốc c−ờng beta 2 kéo dài PEF = 60 - 80% đáp ứng c−ờng beta 2 triệu chứng đ−ợc 4 giờ. với thuốc c−ờng beta 2 không giảm hoặc tăng lên. Điều trị nhắc lại thuốc Điều trị tiếp với thuốc c−ờng d−ới 3 giờ. Điều trị tiếp c−ờng beta 2 hít hoặc khí beta 2 cứ 3-4 giờ/ lần trong 2- thuốc c−ờng beta 2 dạng dung liều cao hơn. 3 ngày tiếp. hít khí dung thêm: Corticoid xịt hoặc uống Thêm: Corticoid uống Liên hệ với bác sĩ Đến khám bác sĩ ngay Vào bệnh viện để có h−ớng dẫn điều trị để điều trị kịp thời cấp cứu ngay Sơ đồ 3.4. Điều trị hen tại nhà 48
47. Đánh giá mức độ hen: Khai thác tiền sử, bệnh sử, lâm sàng (khò khè, khó thở, co kéo lồng ngực nhịp tim, nhịp thở, đo l−u l−ợng đỉnh, FEV1, SaO2, khí máu) Điều trị ban đầu: * Thuốc c−ờng beta 2 tác dụng ngắn hạng hít, khí dung 20-30 phút/lần trong 1 giờ. * Thở oxy cho đến khi SaO2 đạt trên 95%. * Corticoid đ−ờng toàn thân (nếu không đáp ứng ngay, ho ặc tr−ớc đó bệnh nhân đã dùng corticoid hoặc cơn hen nặng). Đánh giá lại: Khám lâm sàng, đo l−u l−ợng đỉnh, SaO2, SpO2, điện tim, khí máu và xét nghiệm khác. Hen phế quản mức độ nặng: Hen phế quản mức độ vừa: PEF: 60-80% PEF: ≤ 60% Lâm sàng: khó thở vừa, co rút lồng Lâm sàng: khó thở nặng, co rút lồng ngực mạnh, ngực nhẹ tiền sử có nguy cơ cao (nặng). Tình trạng không khá lên sau điều trị ban đầu. Dùng thuốc c−ờng Thuốc c−ờng beta 2 dạng hít mỗi giờ beta 2 cứ 1 giờ/lần hoặc liên tục. Dùng kháng tiết có thể dùng corticoid uống. Tiếp tục cholin dạng xịt, thở oxy, dùng corticoid toàn điều trị 1-3 giờ nếu tiến triển tốt lên. thân, c−ờng beta 2 dạng tiêm. Đáp ứng không tốt lắm: Không đáp ứng: Đáp ứng tốt: Sau 1-2 giờ. Bệnh nhân có Sau 1 giờ bệnh nhân có Duy trì tốt sau 60phút điều trị nguy cơ cao nguy cơ cao ban đầu Lâm sàng từ nhẹ đến vừa Lâm sàng: lơ mơ, lú lẫn Khám lâm sàng bình th−ờng PEF: > 50-70% PEF 70% không suy hô hấp SaO2 không khá lên PCO2 > 45mmHg SaO2 >95% PO2 70%). Chuyển cấp cứu chăm sóc đặc biệt Tiếp tục điều trị thuốc viên. nếu không đỡ sau 6-12 giờ Xirô hay dạng xịt Sơ đồ 3.5. Điều trị hen tại bệnh viện 49
48. tự l−ợng giá 1. Hen lμ gì? 2. Vì sao độ l−u hμnh hen ngμy cμng tăng ? 3. Những nguyên nhân gây hen hay gặp ở n−ớc ngoμi? ở n−ớc ta? 4. Vì sao gọi hen lμ gánh nặng toμn cầu? 5. Phân loại hen có mấy cách? 6. Khái niệm mới về hen có từ bao giờ? Nội dung chủ yếu lμ gì? 7. Cách điều trị dự phòng hen lμ chủ yếu? Tại sao? Dùng thuốc gì? 8. Cắt cơn hen bằng thuốc gì? 9. Phác đồ 4 bậc lμ gì? 10. Hen có thể điều trị hoμn toμn? Tại sao? 50
49. Bμi 4 Dị ứng thuốc Mục tiêu 1. Biết phân biệt các tai biến dị ứng thuốc với các tai biến khác do thuốc gây ra. 2. Hiểu rõ những thuốc hay gây dị ứng vμ cơ chế dị ứng thuốc. 3. Biết rõ những biểu hiện lâm sμng dị ứng thuốc, cách chẩn đoán, xử trí vμ dự phòng các tai biến dị ứng thuốc. 1. Đại c−ơng Theo cách phân loại của nhiều tác giả (Charpin, 1981, Vervloet, 1995) những tai biến do dùng thuốc có thể bao gồm nhiều nhóm với các nguyên nhân sau đây: − Quá liều. − Tình trạng không dung nạp thuốc. − Tình trạng đặc ứng (idiosyncrasie). − Tác dụng phụ. − Các phản ứng dị ứng hay gặp hơn cả vμ có cơ chế miễn dịch do sự kết hợp dị nguyên (thuốc) với kháng thể dị ứng. 2. Những cơ chế dị ứng thuốc Bất kỳ thuốc nμo cũng có thể gây dị ứng. Phân tử thuốc có thể lμ protein hoặc hapten khi vμo cơ thể có thể gây ra tình trạng mẫn cảm cơ thể, lμm hình thμnh các kháng thể IgE hoặc tế bμo T ký ức, hậu quả lμ phát sinh phản ứng dị ứng trên lâm sμng. Cơ chế dị ứng thuốc: Thuốc kết hợp với phân tử protein kích thích dị ứng tức thì với IgE hoặc dị ứng muộn với tế bμo T. Dị ứng thuốc có thể lμ một trong 4 loại hình (typ) dị ứng theo cách phân loại của Gell vμ Combs (bảng 4.1). 51
50. Bảng 4.1. Phân loại miễn dịch bệnh lý của dị ứng thuốc Loại hình dị ứng Ví dụ thuốc Thể lâm sàng điển hình Loại hình I (dị ứng tức thì) Betalactam, insulin Sốc phản vệ, mày đay, phù Quincke Loại hình II (gây độc tế bào) Methyldopa Thiếu máu tán huyết, xuất huyết giảm tiểu cầu Loại hình III (phức hợp miễn Globulin kháng lympho Bệnh huyết thanh, viêm dịch) mạch Loại hình IV (dị ứng muộn) Kem corticoid Viêm da tiếp xúc Loại hình dị ứng giả hiệu Chất cản quang, aspirin Ban, sốc phản vệ, co thắt phế quản, viêm mũi Ngoμi 4 loại hình dị ứng (I, II, III, IV) theo Gell vμ Coombs, còn một loại hình dị ứng giả hiệu (pseudoallergic) do các thuốc: aspirin, chống viêm không steroid (non steroid anti inflammatory drug - NSAID). 3. Những thuốc hay gây dị ứng Theo những thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (1990) ở 17 n−ớc cho thấy tất cả các loại thuốc đều có thể gây dị ứng, nhiều nhất lμ kháng sinh. Trong các kháng sinh gây dị ứng, penicillin đứng hμng đầu, tỷ lệ sốc phản vệ do dùng penicillin lμ 1/70000. ở Đan Mạch, cứ 10 triệu ng−ời dùng kháng sinh có 1 ng−ời tử vong do sốc phản vệ. ở Hoa Kỳ, từ 1954-1960, tỷ lệ tử vong do dị ứng kháng sinh tăng 12 lần. ở Liên Xô (cũ), trong 10 năm 1971-1980, đã xảy ra 12.238 tai biến do dùng thuốc, trong đó dị ứng với kháng sinh lμ 9.400 tr−ờng hợp (71,05%), hμng năm tỷ lệ tử vong do dị ứng với kháng sinh lμ 2 tr−ờng hợp/1 triệu ng−ời. Hurwite (1969) cho biết dị ứng thuốc chiếm 2,9% các tr−ờng hợp vμo viện điều trị. Arsdel (1978) cho biết tới 10% số ng−ời dùng sulfamid bị dị ứng với loại thuốc nμy. Kết quả điều tra cơ bản của Bộ môn Dị ứng, Đại học Y Hμ Nội những năm 1980-1984 ở Hμ Nội cho thấy tỷ lệ dị ứng thuốc lμ 2,5% vμ có xu h−ớng gia tăng cao trong những năm gần đây, tăng 2-3 lần, đạt tới 8,73% (2000-2001). Nghiên cứu về tình hình dị ứng thuốc ở Khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai những năm từ 1980-1991 vμ 1991-1994 cho thấy số ng−ời dị ứng với kháng sinh chiếm tỷ lệ cao nhất (80,3%), tiếp theo lμ thuốc chống viêm, giảm đau, hạ sốt (bảng 4.2). Trong số những ng−ời bị dị ứng với kháng sinh, số dị ứng với penicillin vμ ampicillin chiếm tỷ lệ cao nhất (bảng 4.3 vμ 4.4). 52
51. Bảng 4.2. Tỷ lệ ng−ời bệnh bị dị ứng thuốc TT Tên thuốc gây dị ứng Ng−ời bệnh Tỷ lệ (%) 1 Kháng sinh và sulfamid chậm 237 80,3 2 Chống viêm, giảm đau, hạ sốt 25 8,5 3 Vitamin 10 3,4 4 An thần 7 2,4 5 Vaccin, huyết thanh 6 2,0 6 Thuốc đông y 5 1,7 7 Thuốc chống dị ứng 2 0,7 8 Các thuốc khác 3 1,0 Tổng số 295 100 Bảng 4.3. Số ng−ời bệnh bị dị ứng kháng sinh Tỷ lệ (%) trong Tỷ lệ (%) TT Tên kháng sinh Số bệnh nhân kháng sinh chung 1 Penicillin 86 36,3 29,2 2 Ampicillin 45 19 15,2 3 Streptomycin 38 16 13 4 Tetracyclin 30 12,6 10,2 5 Sulfamid chậm 17 7,2 5,7 6 Cloramphenicol 10 4,2 3,4 7 Rifampicin 4 1,7 1,3 8 Gentamycin 3 1,3 1 Tổng cộng 237 100 80,3 53
52. Bảng 4.4. Tình hình dị ứng kháng sinh tại Khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai 1981-1990 và 1991-1994 Tên kháng sinh 1981-1990 1991-1994 Số l−ợng Tỷ lệ (%) Số l−ợng Tỷ lệ (%) Penicillin 86 36,3 32 21,34 Ampicillin 45 19 72 48 Streptomycin 38 16 5 3,34 Tetracyclin 30 12,6 6 4 Sulfamid chậm 17 7,2 15 10 Cloramphenicol 10 4,2 4 2,66 Rifampicin 4 1,7 6 4 Gentamycin 3 1,3 6 4 Kháng sinh khác 4 1,7 4 2,66 237 100 150 100 4. Một số đặc điểm dị ứng thuốc • Tính kháng nguyên không đồng đều giữa các loại thuốc, do bản chất cấu trúc hoá học, phân tử l−ợng của thuốc, sự chuyển hoá của thuốc trong cơ thể, sự hình thμnh các sản phẩm trung gian vμ sự liên kết của các sản phẩm trung gian nμy với thμnh phần protein của cơ thể. • Tính mẫn cảm chéo giữa các thuốc có cấu trúc hoá học gần giống nhau nh− penicillin vμ ampicillin, sulfamid vμ procain đã gây nên những tai biến bất ngờ cho thầy thuốc. • Tính đa giá (polyvalent) của dị ứng thuốc đ−ợc thể hiện ở những mức độ khác nhau, một loại thuốc có thể gây ra nhiều triệu chứng lâm sμng vμ ng−ợc lại, một hội chứng lâm sμng có thể do nhiều loại thuốc. Ví dụ, penicillin có thể gây ra sốc phản vệ, bệnh huyết thanh, viêm da tiếp xúc, hen, đỏ da toμn thân, hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell Ng−ợc lại, sốc phản vệ không phải chỉ do kháng sinh mμ còn do nhiều loại thuốc vμ các sản phẩm khác (vitamin B1, vitamin B12, procain, vaccin, huyết thanh, trứng, sữa, nọc côn trùng ). Ng−ời bệnh dị ứng với thuốc th−ờng hay kèm theo các bệnh dị ứng khác (dị ứng thời tiết, dị ứng thức ăn, hen v.v ). • Yếu tố di truyền, cơ địa vμ thể tạng dị ứng của ng−ời bệnh vμ cách sử dụng thuốc có vai trò rất quan trọng trong cơ chế bệnh sinh dị ứng thuốc (vấn đề nμy sẽ đ−ợc đề cập trong mục những yếu tố nguy cơ dị ứng thuốc). 54
53. 5. Những biểu hiện lâm sμng dị ứng thuốc 5.1. Những biểu hiện lâm sμng của dị ứng thuốc rất phong phú vμ đa dạng (bảng 4.5), các biểu hiện nμy có thể xuất hiện toμn thân, hoặc từng hệ cơ quan (da, phổi, gan, thận, máu ). Bảng 4.5. Những biểu hiện lâm sàng dị ứng thuốc Vị trí xuất hiện Biểu hiện lâm sàng Toàn thân Sốc phản vệ, hạ huyết áp, sốt, viêm mạch, s−ng hạch, bệnh huyết thanh Da Mày đay, phù Quincke, sẩn ngứa, viêm da tiếp xúc, mẫn cảm ánh sáng, đỏ da toàn thân, hồng ban nhiễm sắc cố định, hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell Phổi Khó thở, viêm phế nang Gan Viêm gan, tổn th−ơng tế bào gan Tim Viêm cơ tim Thận Viêm cầu thận, hội chứng thận h− Máu Ban xuất huyết giảm tiểu cầu, thiếu máu tán huyết, giảm bạch cầu trung tính. 5.2. Một số bệnh cảnh lâm sμng hay gặp do dị ứng thuốc • Mμy đay Mμy đay th−ờng lμ biểu hiện hay gặp vμ ban đầu của phần lớn các tr−ờng hợp dị ứng thuốc. Các loại thuốc đều có thể gây mμy đay, hay gặp hơn lμ do kháng sinh, huyết thanh, vaccin, thuốc chống viêm, giảm đau, hạ sốt Sau khi dùng thuốc từ 5 - 10 phút đến vμi ngμy, bệnh nhân có cảm giác nóng bừng, ngứa, trên da nổi ban cùng sẩn phù. Sẩn có mμu hồng, xung quanh viền đỏ, hình thể tròn, bầu dục, to bằng hạt đậu, đồng xu, có thể liên kết thμnh từng mảng, cμng gãi cμng tiến triển nhanh vμ lan rộng. Tr−ờng hợp nặng, kèm theo với mμy đay có thể đau bụng, đau khớp, chóng mặt, buồn nôn, đau đầu, mệt mỏi, sốt cao • Phù Quincke Phù Quincke lμ một dạng mμy đay khổng lồ, nguyên nhân có thể do nhiều loại thuốc khác nhau gây nên nh− kháng sinh, huyết thanh, hạ sốt, chống viêm, giảm đau Phù Quincke th−ờng xuất hiện nhanh sau khi dùng thuốc ở những vùng da mỏng, môi, cổ, quanh mắt, bụng, các chi, bộ phận sinh dục Kích th−ớc phù Quincke th−ờng to, có khi bằng bμn tay, nếu ở gần mắt có thể lμm mắt híp lại, ở môi lμm môi s−ng to biến dạng, mμu da phù Quincke bình th−ờng hoặc hồng nhạt, đôi khi phối hợp với mμy đay, tr−ờng hợp phù Quincke ở họng, 55
54. thanh quản có thể lμm bệnh nhân nghẹt thở; ở ruột-dạ dμy gây đau quặn bụng; ở não gây đau đầu • Sốc phản vệ Sốc phản vệ lμ tai biến dị ứng nghiêm trọng nhất, dễ gây tử vong. Khá nhiều loại thuốc có thể gây sốc phản vệ nh− kháng sinh, huyết thanh, thuốc chống viêm, giảm đau, hạ sốt, tinh chất gan, một số loại vitamin, thuốc gây tê Bệnh cảnh lâm sμng của sốc phản vệ khá đa dạng, th−ờng có thể xảy ra sau khi dùng thuốc từ vμi giây đến 20-30 phút, khởi đầu bằng cảm giác lạ th−ờng (bồn chồn, hoảng hốt, sợ chết ). Sau đó lμ sự xuất hiện nhanh các triệu chứng ở một hoặc nhiều cơ quan nh− tim mạch, hô hấp, tiêu hoá, da với những biểu hiện nh− mạch nhanh, nhỏ, huyết áp tụt, không đo đ−ợc, khó thở, ngứa ran khắp ng−ời, đau quặn bụng, ỉa đái không tự chủ. Thể tối cấp ng−ời bệnh hôn mê, nghẹt thở, rối loạn tim mạch, ngừng tim vμ tử vong sau ít phút. • Chứng mất bạch cầu hạt Chứng mất bạch cầu hạt có thể xuất hiện sau khi bệnh nhân dùng các loại thuốc nh− sulfamid, penicillin liều cao, streptomycin, cloramphenicol, pyramidon, analgin với bệnh cảnh lâm sμng điển hình: sốt cao đột ngột, sức khoẻ giảm sút nhanh, loét hoại tử niêm mạc mắt, miệng, họng, cơ quan sinh dục; viêm phổi, viêm tắc tĩnh mạch, nhiễm khuẩn huyết, dễ dẫn tới tử vong. • Bệnh huyết thanh Bệnh huyết thanh lμ một loại tai biến dị ứng hay gặp, gây ra do các loại kháng sinh nh− penicillin, ampicillin, streptomycin vμ một số thuốc khác nh−ng ít đ−ợc chú ý. Bệnh xuất hiện từ ngμy thứ 2 đến ngμy thứ 14 sau khi dùng thuốc, bệnh nhân mệt mỏi chán ăn, mất ngủ, buồn nôn, đau khớp, s−ng nhiều hạch, sốt cao 38 - 390, gan to hơn bình th−ờng, mμy đay nổi khắp ng−ời, nếu phát hiện kịp thời, ngừng ngay thuốc, các triệu chứng trên sẽ mất dần. • Viêm da dị ứng Viêm da dị ứng thực chất lμ chμm (eczema), th−ơng tổn cơ bản lμ mụn n−ớc kèm theo có ngứa vμ tiến triển qua nhiều giai đoạn. Viêm da dị ứng th−ờng xảy ra nhanh ít giờ sau tiếp xúc với thuốc, ng−ời bệnh thấy ngứa dữ dội, nổi ban đỏ, mụn n−ớc, phù nề các vùng da hở, vùng tiếp xúc với thuốc. • Đỏ da toμn thân Đỏ da toμn thân th−ờng xảy ra do thuốc nh− penicillin, ampicillin, streptomycin, sulfamid, cloramphenicol, tetracyclin, các thuốc an thần, giảm đau hạ sốt Bệnh xuất hiện 2-3 ngμy, trung bình 6-7 ngμy, đôi khi 2-3 tuần lễ sau khi dùng thuốc. Bệnh nhân thấy ngứa khắp ng−ời, sốt cao, rối loạn tiêu hoá, nổi ban vμ tiến triển thμnh đỏ da toμn thân, trên da có vẩy trắng, kích th−ớc không đều, từ hạt phấn đến hạt d−a, các kẽ tay kẽ chân nứt chảy n−ớc vμng, đôi khi bội nhiễm có mủ. 56
55. • Hội chứng hồng ban đa dạng có bọng n−ớc (Hội chứng Stevens - Johnson) xem hình 4.2 vμ 4.3 ở phụ bản. Do các thuốc nh− penicillin, streptomycin, sulfamid chậm, tetracyclin thuốc an thần, thuốc chống viêm, giảm đau, hạ sốt Sau khi dùng thuốc vμi giờ đến 15-20 ngμy, bệnh nhân thấy mệt mỏi, ngứa khắp ng−ời, có cảm giác nóng ran, sốt cao, nổi ban đỏ, nổi các bọng n−ớc trên da, các hốc tự nhiên (mắt, miệng, họng, bộ phận sinh dục) dẫn tới viêm loét, hoại tử niêm mạc các hốc nμy, có thể kèm theo tổn th−ơng gan thận, thể nặng có thể gây tử vong. • Hội chứng Lyell (Hội chứng hoại tử tiêu th−ợng bì nhiễm độc - Toxic epidermal necrolysis) xem hình 4.4 ở phụ bản. Lμ tình trạng nhiễm độc da nghiêm trọng nhất gây ra do các thuốc nh− sulfamid chậm, penicillin, ampicillin, streptomycin, tetracyclin, analgin, phenacetin Bệnh diễn biến vμi giờ đến vμi tuần sau khi dùng thuốc, bệnh nhân cảm thấy mệt mỏi, bμng hoμng, mất ngủ, sốt cao, ngứa khắp ng−ời, trên da xuất hiện các mảng đỏ, đôi khi có các chấm xuất huyết, vμi ngμy sau, có khi sớm hơn, lớp th−ợng bì tách khỏi da, khẽ động tới lμ trợt ra từng mảng (dấu hiệu Nikolski d−ơng tính), t−ơng tự nh− hội chứng bỏng toμn thân, cùng với tổn thất da có thể viêm gan, thận, tình trạng ng−ời bệnh th−ờng rất nặng, nhanh dẫn tới tử vong. 5.3. Những yếu tố nguy cơ gây dị ứng thuốc • Ng−ời sử dụng thuốc có cơ địa, tiền sử dị ứng: bản thân vμ gia đình (bố, mẹ, anh chị em ruột, con cái) đã từng bị dị ứng thuốc hoặc có bệnh dị ứng (viêm mũi dị ứng, hen, dị ứng thức ăn, hoá chất, dị ứng tiêm chủng ). Tuổi vμ giới có vai trò rõ rệt trong bệnh sinh dị ứng thuốc: nữ bị nhiều hơn nam, tuổi 20 - 40. • Dùng thuốc có nhóm đặc hiệu (NH2, CONH2, NHOH, COOH ) dễ gắn vμo gốc hoạt động của phân tử protein cơ thể (COOH, SH, NH2, NHCNH2). • Sử dụng thuốc không đúng chỉ định, dùng nhiều loại thuốc cùng lúc, dùng thuốc kéo dμi; kết hợp nhiều loại một lần, không biết chúng có thể mẫn cảm chéo, t−ơng tác, t−ơng kỵ, phản chỉ định với nhau (xem các bảng 4.6-4.9). 57
56. Bảng 4.6. Mẫn cảm chéo trong dị ứng thuốc Thuốc Những thuốc giống nhau về đặc tính kháng nguyên Peniclllin Bicilllin, phenoxymethyl penicillin, penicillin G, các loại penicillin bán tổng hợp: methycillin, ampicillin, oxacillin. Levomycllin Syntomycin (chloramphenicol) Streptomycin Colimycin Neomycin Kanamycin, monomycin Colimycin Gentamycin, dicain, acid paraaminobenzoic Sulfamid Novocain, dicain, acid paraaminobenzoic Amidopyrin Butadion, analgin, antipyrin, areopyrin (Pyramidon) Pipolphene Aminazin, phenergan Veronal Medinal, luminal, theophedrin Bảng 4.7. Phản ứng t−ơng tác kháng sinh (A) với thuốc (B) Kháng sinh (A) Thuốc (B) Biểu hiện Cephalosporin R−ợu ethylic Ng−ời nóng, ra mồ hôi, tim đập nhanh, chóng mặt, dùng (A) để cai nghiện r−ợu Chlorocid Sulfamid Griseofulvin Rifampicin Corticoid, theophyllin (A) làm giảm (B) Erythromycin Theophyllin (A) tăng tính độc của (B) Aminoglucosid Lasix Tăng độc tính trên thận và thính giác Rifampicin Quinidin (A) làm giảm tác dụng (B) Tetracyclin Polymycin Tăng độc tính với thận Muối sắt (uống) (A) và (B) giảm tác dụng lẫn nhau: Uống cách (A) 3 giờ. Hydroxyt nhôm 58
57. Bảng 4.8. Phản ứng t−ơng kỵ của kháng sinh (không trộn lẫn) Streptomycin Ampicillin, penicillin G, procain Penicillin G Vitamin C, tetracyclin, aminophyllin, nabica, erythromycin, lyncomycin, streptomycin Tetracycllin Aminophyllin, ampicillin, penicillin G, chlorocid, phức hợp vitamin B, vitamin B12, heparin, methycillin, oxacillin, amphotericin Gentamycin Ampicillin, penicillin G, erythromycin, nabica, chlorocid, lasix, heparin, carbenicillin Clindamycin Aminophyllin, ampicillin, barbiturat, calci gluconat, magnesi sulfat, tobramycin Bảng 4.9. Phản chỉ định kết hợp thuốc 1. Betalactam ≈ Allopurinol 2. Isoniazid ≈ Carbamazepin 3. Rifampicin ≈ Thuốc ngừa thai 4. Macrolid ≈ Ergotamin 5. Trimethoprim ≈ Methotrexat 6. Corticoid ≈ Erythromycin 7. Các kháng histamin ≈ R−ợu, cồn 6. Chẩn đoán, phát hiện sớm dị ứng thuốc Những ph−ơng pháp đơn giản, dễ lμm để dự phòng vμ phát hiện sớm dị ứng thuốc. • Tr−ớc hết lμ khai thác tiền sử dị ứng Lμm rõ các câu hỏi: A. Ng−ời bệnh đã dùng thuốc nμo lâu vμ nhiều nhất? B. Loại thuốc đã gây phản ứng? Biểu hiện? C. Những bệnh tr−ớc đây vμ hiện nay: Viêm phổi, viêm phế quản, viêm họng, viêm tai, ho gμ, viêm mũi, viêm xoang mũi, hen, sốt mùa, mμy đay, phù Quincke, thấp (khớp, tim), lao, bệnh do nấm, bệnh thần kinh vμ tâm thần, tiểu đ−ờng, HA cao v.v D. Đã tiêm chủng những loại vaccin vμ huyết thanh nμo? E. ảnh h−ởng của các yếu tố nhiễm lạnh, độc hại, thực phẩm, stress, thay đổi nơi ở vμ lμm việc, côn trùng đốt, tiếp xúc với phấn hoa, hoá chất, gia súc. F. Bố mẹ, con cái, anh chị em ruột: Ai có những phản ứng vμ bệnh kể trên (A, B, C, D, F). 59
58. • Test lẩy da Nhỏ giọt kháng sinh (penicillin, streptomycin) nồng độ 1/10 vạn, 1/vạn. Lấy kim đặt góc 450vμ lẩy ng−ợc lên. Sau 10 - 20 phút, đọc kết quả. • Test kích thích Test nhỏ mũi: Nhỏ một giọt dị nguyên vμo một bên mũi. Phản ứng d−ơng tính xuất hiện khi có hắt hơi, ngứa mũi, khó thở một bên mũi. Test kích thích d−ới l−ỡi: Ngậm 1/4 viên thuốc, hoặc gạc có tẩm thuốc. Sau 10 - 15 phút, nếu ng−ời bệnh có: phù l−ỡi, phù môi, ban, mμy đay lμ thử nghiệm d−ơng tính. Khi đó ng−ời bệnh cần súc miệng để loại bỏ thuốc. • Các phản ứng in vitro ở phòng thí nghiệm (xem tập thực hμnh dị ứng), chủ yếu lμ: − Phản ứng phân huỷ tế bμo mast. − Phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu. − Phản ứng xác định IgE đặc hiệu vμ toμn phần. − Xét nghiệm công thức máu: có tr−ờng hợp giảm tiểu cầu vμ bạch cầu. 7. Điều trị dị ứng thuốc • Nguyên tắc chung − Không để bệnh nhân tiếp xúc với thuốc đã gây dị ứng cho họ, hạn chế dùng các thuốc khác. − Sử dụng các thuốc chống dị ứng: Kháng histamin anti H1 thế hệ 2 (cetirizin, fexofenadin, astemizol, loratadin ). Tr−ờng hợp dị ứng thuốc nặng hơn: kết hợp dùng corticoid (prednisolon, methyl prednisolon) tiêm truyền, phối hợp với các thuốc chữa triệu chứng. − Bù n−ớc vμ điện giải (khi có yêu cầu), thuốc lợi tiểu. − Chống bội nhiễm (nếu có), lựa chọn kháng sinh thích hợp đảm bảo sử dụng hợp lý, an toμn. • Dự phòng sốc phản vệ (xem bμi 5. Sốc phản vệ). • Xử lý các tr−ờng hợp: đỏ da, hội chứng Stevens - Johnson, hội chứng Lyell. Xử lý nh− với các tr−ờng hợp nặng do dị ứng thuốc, chú ý công tác hộ lý. 60
59. 8. Dự phòng dị ứng thuốc − Tuyên truyền sử dụng thuốc an toμn, hợp lý trong cán bộ y tế, dùng thuốc đúng chỉ định, đúng liều. Hạn chế nạn tự điều trị trong nhân dân. − Tr−ớc khi sử dụng thuốc, kiểm tra chất l−ợng thuốc; khai thác tiền sử dị ứng, thử test theo thông t− bộ y tế, chuẩn bị túi chống sốc. − Tiêm kháng sinh phải dùng dụng cụ riêng. tự l−ợng giá 1. Vì sao dị ứng thuốc xảy ra ngμy cμng nhiều? 2. Những thuốc nμo hay gây dị ứng? 3. Dị ứng thuốc có những cơ chế gì lμ chủ yếu? 4. Phân loại dị ứng do thuốc? 5. Vì sao nói lâm sμng dị ứng thuốc rất phong phú vμ đa dạng? 6. Những yếu tố nguy cơ gây dị ứng thuốc lμ những yếu tố gì? 7. Có thể dự phòng vμ phát hiện sớm dị ứng thuốc không? 8. Những thuốc dùng để điều trị, xử lý dị ứng thuốc? 9. Hội chứng Stevens - Johnson có những biểu hiện gì? 10. Hội chứng Lyell - Bệnh cảnh lâm sμng - Điều trị nh− thế nμo? 61
60. Bμi 5 Sốc phản vệ Mục tiêu 1. Hiểu đ−ợc cơ chế bệnh sinh của sốc phản vệ (SPV). 2. Nắm đ−ợc các nguyên nhân gây SPV. 3. Nắm chắc các triệu chứng lâm sμng của SPV. 4. Biết cách xử trí sốc phản vệ vμ các biện pháp dự phòng SPV. 1. Vμi nét đại c−ơng Sốc phản vệ (SPV) lμ tai biến dị ứng nghiêm trọng nhất, dễ gây tử vong nếu không đ−ợc chẩn đoán vμ xử lý kịp thời. Tính chất nguy kịch của SPV gây hoang mang cho mọi ng−ời kể cả thầy thuốc vμ thân nhân bệnh nhân. Bệnh xuất hiện nhanh, ngay lập tức hoặc 30 phút sau khi dùng thuốc, thử test, bị ong đốt hoặc sau khi ăn một loại thức ăn lạ. Triệu chứng bệnh xuất hiện cμng sớm thì bệnh cμng nặng, tỉ lệ tử vong cμng cao. Các đ−ờng đ−a thuốc vμo cơ thể: tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp, d−ới da, trong da, uống, xông, bôi ngoμi da, nhỏ mắt, đặt âm đạo.v.v đều có thể gây SPV, tuy nhiên đ−ờng tiêm tĩnh mạch lμ nguy hiểm nhất. Các loại thuốc, nhất lμ các thuốc kháng sinh lμ nguyên nhân chính gây SPV. Vì vậy SPV lμ một cấp cứu cần đ−ợc xử trí nhanh, kịp thời vì dễ dẫn đến tử vong do suy hô hấp cấp vμ tụt huyết áp. Vậy SPV lμ gì? Đó lμ một dạng của phản ứng dị ứng typ nhanh (typ reagin, typ phản vệ) phát sinh khi có sự xâm nhập lần thứ hai của dị nguyên vμo cơ thể. SPV có đặc điểm tụt huyết áp, hạ thân nhiệt, truỵ tim mạch, tăng tính thấm thμnh mạch vμ co thắt cơ trơn. Tuy nhiên trong thực tế có nhiều tr−ờng hợp bệnh nhân mới dùng thuốc lần đầu nh−ng đã bị SPV lμ do họ đã bị mẫn cảm tr−ớc với một loại dị nguyên nμo đó có cấu trúc giống với cấu trúc của thuốc, ví dụ ng−ời bệnh đã bị nhiễm nấm penicillinum từ môi tr−ờng do ăn hoặc hít phải loại nấm nμy. 2. Cơ chế vμ nguyên nhân gây sốc phản vệ 2.1. Cơ chế bệnh sinh Phản ứng quá mẫn tức thì th−ờng kéo theo sự giải phóng các chất trung gian hoá học (mediator) từ tế bμo mast vμ basophil mμ cơ chế lμ do sự kích thích của dị nguyên với kháng thể IgE. 62
61. Dị nguyên lμ những chất có bản chất kháng nguyên hoặc không kháng nguyên có khả năng gây nên trạng thái dị ứng (kích thích tạo kháng thể đặc hiệu IgE). Kháng thể IgE lμ kháng thể quan trọng nhất tham gia cơ chế dị ứng đ−ợc Coca phát hiện năm 1925. Các reagin của ng−ời lμ IgE đ−ợc Ishizaka tìm ra năm 1967. Trong các bệnh dị ứng hμm l−ợng IgE trong huyết thanh tăng rất cao. Kết quả sự kết hợp của dị nguyên với kháng thể IgE trên mμng tế bμo mast lμ hμng loạt các chất trung gian hoá học đ−ợc giải phóng (hình 5.1. Xem thêm hình 5.2 ở phụ bản). Dị nguyên Nơi gắn IgE Dị nguyên Tổng hợp IgE Tế bào mast IL-4/IL-13 Giải phóng mediator Hen phế quản, mày đay, viêm mũi dị ứng, sốc phản vệ Plasmocyte Hình 5.1. Cơ chế sốc phản vệ (cơ chế dị ứng typ I) Kết quả của phản ứng dị ứng nêu trên lμ hμng loạt các chất trung gian hoá học (mediator) đ−ợc thoát ra từ tế bμo mast vμ basophil nh− histamin, serotonin, bradykinin, leucotrien, chất tác dụng chậm của phản vệ (SRS-A: slow reacting substances of anaphylaxis), các prostaglandin, yếu tố hoạt hoá tiểu cầu (PAF - platelet activating factor) các chất nμy lμm giãn mạch, co thắt cơ trơn phế quản, mμy đay, phù Quincke tạo ra bệnh cảnh lâm sμng của SPV. Sau đây lμ tác dụng sinh lý của một số chất trung gian hoá học từ tế bμo mast vμ basophil trong sốc phản vệ: • Histamin: Kích thích receptor H1: − Co mạch. − Giãn mạch, phù niêm mạc phế quản. − Tăng tính thấm thμnh mạch, tăng tiết dịch. 63
62. − Co thắt cơ trơn phế quản. − Mμy đay, phù Quincke, ban đỏ. Kích thích receptor H2: − Giãn mạch − Tăng nhịp tim − Tăng co bóp cơ tim − Tăng tiết dịch dạ dμy • Serotonin: có vai trò quan trọng trong phản ứng SPV của ng−ời vμ động vật. Chất nμy gây co thắt cơ trơn phế quản, tăng tính thấm thμnh mạch, co thắt các mạch máu tim, phổi, não, thận, kích thích các đầu mút thần kinh gây ngứa. • Bradykinin: co cơ trơn chậm hơn histamin, giãn mạch, hạ huyết áp, tăng tính thấm thμnh mạch. • Các prostaglandin: co thắt cơ trơn phế quản, tăng tính phản ứng phế quản (PGD2 gây co phế quản). • PAF (yếu tố hoạt hoá tiểu cầu): ng−ng kết tiểu cầu, kích thích tiểu cầu giải phóng histamin vμ các mediator khác, lμm tăng tính thấm thμnh mạch, co thắt cơ trơn vμ phế quản. • SRS.A: tăng tính thấm thμnh mạch vμ sản sinh IL1, co thắt phế quản. • Leucotrien: − Co cơ trơn phế quản. − Tăng tác dụng của histamin. Sốc phản vệ xảy ra ở nhiều cơ quan nội tạng trong cơ thể do sự tác động của các chất trung gian hoá học kể trên: − Trên hệ tim mạch lμm giãn mạch, tụt huyết áp, truỵ tim mạch. − Trên hệ hô hấp: co thắt phế quản gây nghẹt thở. − Trên hệ thần kinh: co mạch não gây đau đầu, hôn mê. − Trên hệ tiêu hoá: tăng tiết dịch, tăng nhu động ruột gây ra ỉa chảy, đau bụng. Lμm rối loạn vận động cơ tròn bμng quang, hậu môn gây đái ỉa không tự chủ. − Trên da: gây mμy đay, phù Quincke, mẩn ngứa. 2.2. Nguyên nhân gây sốc phản vệ: Có rất nhiều nguyên nhân, trong đó thuốc lμ nguyên nhân hμng đầu, tiếp đến lμ thức ăn, nọc côn trùng. • Danh mục các thuốc gây sốc phản vệ: SPV vμ những tai biến do dị ứng thuốc xảy ra ngμy một nhiều với những hậu quả nghiêm trọng nhiều 64
63. tr−ờng hợp tử vong. Các thuốc khi vμo cơ thể (đều lμ hapten) phải kết hợp với protein trong huyết thanh hoặc mô mới trở thμnh dị nguyên hoμn chỉnh có đặc tính kháng nguyên gây nên phản ứng phản vệ. − Các thuốc gây SPV ngμy cμng nhiều, sau đây lμ những thuốc hay gặp: Penicillin Streptomycin Ampicillin Vancomycin Amoxycillin Chloramphenicol Cephalosporin Tetracyclin Claforan Trimazon Neomycin Nevigram Kanamycin Erythromycin Lincomycin Polymycin B Gentamycin − Các thuốc chống viêm không steroid: salicylat, colchicin, mofen, indomethacin. − Các vitamin: vitamin C tiêm tĩnh mạch lμ nguyên nhân gây SPV hay gặp ở n−ớc ta, tiếp sau lμ vitamin B1, vitamin B12 dạng tiêm. − Các loại dịch truyền: glucose, nutrisol, alvesin, bestamin, tryphosan. − Thuốc gây tê: procain, novocain, lidocain, thiopental. − Thuốc cản quang có iôt: visotrat. − Các hormon: insulin, ACTH, vasopressin. − Các loại vaccin, huyết thanh: vaccin phòng dại, phòng uốn ván, huyết thanh kháng bạch cầu, uốn ván. − Các thuốc có phân tử l−ợng thấp: dextran, gamma globulin, dịch chiết phủ tạng. − Các enzym: trypsin, chymotrypsin. − Các thuốc khác: visceralgin, aminazin, paracetamol, efferalgan-codein. • Các nguyên nhân khác gây sốc phản vệ − Thức ăn: Có nhiều loại thức ăn nguồn gốc động vật, thực vật, gây SPV nh−: cá thu, cá ngừ, xôi gấc, tôm, tép, ốc, trứng, sữa, nhộng, dứa, khoai tây, xoμi, lạc, đậu nμnh, chất phụ gia v.v − Nọc côn trùng: sốc phản vệ xảy ra do ong đốt, rắn, nhện, bọ cạp cắn. Bệnh cảnh lâm sμng của SPV do côn trùng vμ do các nguyên nhân khác (thuốc - thực phẩm) về cơ bản giống nhau. 65
64. 3. Đặc điểm lâm sμng của sốc phản vệ Sốc phản vệ liên quan đến phản ứng quá mẫn tức thì có thể xảy ra ở những ng−ời bị mẫn cảm, có thể tạng dị ứng (atopy) phản ứng quá mẫn tức thì có thể xảy ra tại chỗ hoặc toμn thân ở tất cả các loμi với đặc điểm hay gặp nhất lμ co thắt cơ trơn phế quản vμ tăng tính thấm thμnh mạch. 3.1. Triệu chứng lâm sμng của SPV rất đa dạng, xuất hiện ở nhiều cơ quan nội tạng. 3.2. Độ nặng của sốc phụ thuộc vμo mức độ nhạy cảm của từng cá thể, số l−ợng vμ tốc độ hấp thụ các dị nguyên hay chất lạ vμo cơ thể, mặt khác chủ yếu phụ thuộc vμo thời gian xử trí điều trị đúng. Những dấu hiệu sớm cần l−u ý: ngứa bμn tay, chân, tê môi, l−ỡi, khó thở, nhịp tim nhanh, cảm giác bồn chồn, hốt hoảng. 3.3. Các triệu chứng lâm sμng hay gặp ở một số cơ quan. • Hệ hô hấp: phù thanh hầu, dây thanh đới, phù khí quản, co thắt khí quản, phế quản, nghe phổi có ran rít, ran ngáy giống nh− hen phế quản. Bệnh nhân thấy khó thở, ngạt, tím, suy hô hấp cấp, giảm thông khí phế nang. Một vμi tr−ờng hợp có thể có phù phổi cấp do tổn th−ơng tăng tính thấm thμnh mạch. • Hệ tuần hoμn vμ huyết động: tình trạng giãn mạch th−ờng có sớm trong SPV do hậu quả tác dụng của các chất trung gian hoá học, giãn mạch, tăng tính thấm thμnh mạch nhanh dẫn đến giảm thể tích tuần hoμn (thể tích máu toμn phần vμ thể tích huyết t−ơng đều giảm rõ rệt trong SPV), nhịp tim nhanh hoặc loạn nhịp, áp lực động mạch giảm do giảm thể tích tống máu. Sự thiếu ôxy máu, giảm thể tích tuần hoμn dẫn đến toan máu vμ giảm co bóp cơ tim lμ giai đoạn nặng của SPV. Vì thế cấp cứu giảm thể tích máu lμ một yếu tố chính trong SPV. • Thần kinh: đau đầu, chóng mặt, run chân tay, lơ mơ, vật vã, nói lảm nhảm, co giật toμn thân, có thể ngất xỉu hoặc hôn mê. • Tiêu hoá: các chất gây SPV lμ thức ăn, hoa quả vμ thuốc uống, bệnh nhân đau bụng dữ dội, nôn, buồn nôn, ỉa chảy, đái ỉa không tự chủ, có khi chảy máu tiêu hoá. • Ngoμi da: mμy đay toμn thân, phù Quincke, hoặc ban đỏ ngứa. • Toμn thân: có thể có sốt, vã mồ hôi, rét run, mệt lả v.v 66