Bài giảng Hóa sinh học miễn dịch trong lâm sàng (Phần 2)

Nội dung text: Bài giảng Hóa sinh học miễn dịch trong lâm sàng (Phần 2)

1. 3.10.2. Điều trị bệnh đái tháo đ−ờng 3.10.2.1. Mục đích của điều trị - Mục tiêu chính của điều trị rất đơn giản, nh−ng th−ờng khó đạt đ−ợc. Những mục tiêu cơ bản lμ: + Phục hồi vμ duy trì cân nặng lý t−ởng của cơ thể (so với chiều cao, tuổi, giới của bệnh nhân). Đối với trẻ em, mục đích lμ tạo cho đứa trẻ phát triển, lớn lên bình th−ờng. + Điều chỉnh các quá trình chuyển hoá bất bình th−ờng chỉ bằng chế độ ăn, hoặc vừa phối hợp chế độ ăn với các thuốc hạ glucose huyết. + Điều trị, đề phòng các biến chứng của đái tháo đ−ờng gây nên. - Đối với điều trị đái tháo đ−ờng typ 2 + Xuất phát từ những hiểu biết ngμy cμng rõ hơn về bệnh đái tháo đ−ờng vμ các biến chứng của bệnh, mục tiêu của điều trị đái tháo đ−ờng typ 2 đã có những yêu cầu toμn diện hơn. + Kiểm soát đ−ờng huyết: đây lμ mục tiêu quan trọng hμng đầu, nh−ng không phải lμ mục tiêu duy nhất, vì đ−ờng huyết tự nó không thể đại diện hết cho các rối loạn chuyển hoá trong bệnh đái tháo đ−ờng. + Kiểm soát các yếu tố nguy cơ tim vμ mạch máu. Vì các tổn th−ơng tim mạch ảnh h−ởng đến tiến triển vμ tiên l−ợng bệnh đái tháo đ−ờng. Trong điều trị cần quan tâm đến hạn chế tới mức thấp nhất các yếu tố nguy cơ nh−: tăng huyết áp, hút thuốc lá, lối sống kém vận động, cũng nh− những yếu tố nguy cơ của bệnh đái tháo đ−ờng trong hội chứng X. C−ờng tiết insulin máu. Tăng triglycerid máu. Giảm HDL. Cholestorol 3.10.2.2. Điều trị bằng chế độ ăn Chế độ ăn lμ một yếu tố rất quan trọng trong điều trị bệnh đái thái đ−ờng ở bất kỳ tuổi nμo. Có thể chỉ điều trị bằng chế độ ăn (nh− trong thể dái tháo đ−ờng nhẹ, đái tháo đ−ờng tiềm tμng, đái tháo đ−ờng ẩn) hoặc kết hợp với các thuốc hạ glucose huyết đối với các thể đái tháo đ−ờng mức độ trung bình vμ nặng. Mục đích của điều trị bằng chế độ ăn: - Lμm giảm đ−ợc các triệu chứng lâm sμng - Giúp điều chỉnh lại các rối loạn chuyển hoá - Phục hồi, duy trì khả năng lao động của ng−ời bệnh. Chế độ ăn phải bảo đảm đầy đủ l−ợng protid, glucid, lipid cần thiết cho cơ thể, gần với hoμn cảnh sinh lý. Glucose chiếm 50-60% số l−ợng calo chung của khẩu phần thức ăn, protid 16-20%, lipid 20-30%. Để tính các thμnh phần trong một khẩu ăn với tổng số calo lμ 2500 calo, tỷ lệ của protid: 16-20% glucid: 50-60%, lipid 24-30% tổng số calori, ta có thể tính nh− sau: - Biết rằng, cơ thể khi đốt cháy 1g protid hoặc glucid sẽ cung cấp cho cơ thể 4,1 calo năng l−ợng, đốt cháy 1g lipid cho 9,3 calo năng l−ợng. 2.500 x 60 Nh− vậy số gam glucid cần thiết lμ: = 100 1500 1500 calo vμ mỗi khẩu phần sẽ lμ = 375g 4 Theo cách tính đó, tính số gam protid (15%): 2.500 x 60 = 400 calo vμ mỗi khẩu phần sẽ lμ 100 1500 = 100g
2. 4 Vμ l−ợng lipid lμ (25%) 2.500 x 25 600 = 600 calo = 67g 100 9 T−ơng tự nh− vậy ta có thể tính đ−ợc bất cứ một khẩu phần ăn nμo. Các loại thực phẩm có thể thay thế đ−ợc cho nhau, tuỳ thuộc vμo thμnh phần protid, glucid, lipid trong chúng. - Đối với bệnh nhân béo: tổng số calo từ 1500 - 1750 calo, trong đó glucid khoảng 150 - 120gm lipid: 50 - 60g, protid: 100 - 120g Trong điều kiện hoμn toμn nghỉ ngơi, yên tĩnh, 1kg cân nặng lý t−ởng phải đ−ợc cấp 20 - 25calo. Lao động, đi lại vừa phải cần 30 calo. Lao động nặng lμm việc nhiều cần 35 calo. Đối với bệnh nhân gầy: số l−ợng calo phải tăng lên hơn, với liều insulin thích hợp sẽ phục hồi lại đ−ợc cân nặng lý t−ởng. Tổng calo cần lμ 2500 - 3500. Trong điều kiện hoμn toμn nghỉ ngơi 1kg cân nặng lý t−ởng cần 35calo, khi vận động nhiều cần 40 - 50calo. Khi cân nặng đã trở lại bình th−ờng, cần giảm tổng số calo. Thức ăn có xơ sợi loại không hoμ tan nh− cellulose hoặc loại hemicellulose (25g/1000Kcal) có thể lμ chậm hấp thụ đ−ờng vμ mỡ vμ giảm tình trạng đ−ờng sau khi ăn. Thức ăn có xơ sợi gồm: đậu, rau, thức ăn có chất keo cám, có thể lμm giảm đ−ờng, đồng thời hạ cholesterol toμn phần vμ lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL). Thức ăn có sợi loại hoμ tan đ−ợc nh− gime pectin vỏ táo ở đậu giảm tranpsit dạ dμy vμ ruột non nh− thế sự hấp thụ glucose nặng hơn vμ giảm tăng đ−ờng máu. - Các chất ngọt nhân tạo, có thể thay đ−ờng trong n−ớc uống vμ một số thức ăn. Aspartan vμ Saccharin giúp lμm giảm l−ợng đ−ờng huyết ở bệnh nhân đang dùng insulin hoặc thuốc hạ đ−ờng huyết. Loại r−ợu có đ−ờng có thể lμm tăng huyết. R−ợu cũng lμm tăng triglycerid cấp vμ mạn tính, lμm rối loạn chuyển hoá sulfamid. Những bệnh nhân có biến chứng thần kinh cμng phải không uống r−ợu để tránh biến chứng nμy nặng hơn. Một số chỉ định cụ thể khi điều trị bằng chế độ ăn. - Chỉ điều trị cho những thể đái tháo đ−ờng ch−a có triệu chứng lâm sμng (ẩn tiềm tμng) hay thể đái tháo đ−ờng nhẹ trong điều kiện bình th−ờng không cần phải chỉ định điều trị bằng insulin hay các thuốc hạ glucose huyết khác. - Đối với những bệnh nhân đái tháo đ−ờng mức độ trung bình hoặc nặng, phải vừa điều trị bằng chế độ ăn kết hợp với thuốc hạ glucose huyết. - Những bệnh nhân có cân nặng bình th−ờng, điều trị chỉ bằng chế độ ăn trong thời gian dμi không đ−ợc có những biểu hiện sau đây: sút cân, glucose trong máu phải luôn luôn ở mức "bình th−ờng". Nếu nh− sau 10 ngμy điều trị glucose máu vẫn cao, glucose niệu vẫn trên 1% thì phải chuyển sang điều trị kết hợp. - Số lần ăn trong ngμy: nên chia đều 4-5 lần. 3.10.2.3. Điều trị bằng insulin Chỉ định - Tất cả các loại insulin đều đ−ợc dùng để điều trị cho tất cả các thể đái tháo đ−ờng. Dùng đơn thuần, hoặc phối hợp (với chế độ ăn, với các loại thuốc uống hạ glucose huyết). - Chỉ định khi cấp cứu, tiền hôn mê, hôn mê do đái tháo đ−ờng, hoặc trong tiền sử đã có hôn mê do tăng glucose huyết. - Những bệnh nhân sút cân nhiều, suy dinh d−ỡng có các bệnh nhiễm khuẩn kèm theo. - Bệnh nhân có diễn biến bệnh không ổn định, glucose máu luôn luôn dao động. - Chuẩn bị vμ trong thời gian can thiệp phẫu thuật. - Những bệnh nhân có bệnh lý võng mạc mắt, rối loạn chức năng thận, có triệu chứng bệnh lý thần kinh do đái tháo đ−ờng, vữa xơ động mạch có biến chứng ở hai chi d−ới. - Bệnh nhân có thai Các loại insulin Insulin từ ngoμi đ−a vμo lμm giảm đ−ờng huyết oả tất cả các typ đái tháo đ−ờng. Tuy nhiên, các điều trị
3. insulin tối −u lμ phân phối insulin lμm thế nμo cho phù hợp với sinh lý, đó lμ điều kiện tốt nhất, nh−ng lại khó nhất khi tiêm d−ới da hay truyền liên tục tĩnh mạch. Các dạng thuốc insulin - Insulin tác dụng nhanh: gồm insulin th−ờng (regular insulin) vμ insulin bán chậm (semilent insulin). Chỉ có loại insulin th−ờng lμ có thể tiêm tĩnh mạch, cả hai loại có thể tiêm d−ới da. + Insulin th−ờng (regular insulin có thể tiêm tĩnh mạch hoặc truyền nhỏ giọt tĩnh mạch. Khi tiêm tĩnh mạch, insulin tác dụng tối đa vμo lúc 10-30 phút, vμ kéo dμi 1-2 giờ, thông th−ờng trong lâm sμng khi truyền insulin, ng−ời ta pha 100 đơn vị insulin với 500ml dung dịch NaCl 0,45% (t−ơng đ−ơng 0,2 đơn vị trong 1ml dịch hay 1 đơn vị / 5ml dịch). Giống nh− nhiều loại peptid khác, insulin th−ờng dính vμo chai đựng vμ dây truyền plastic, do vậy, khi truyền cần bơm 50ml dung dịch qua dây truyền để tránh các chỗ dính đó. Tác dụng của insulin truyền nhỏ giọt cũng kéo dμi 1-2 giờ sau khi ngừng truyền, liều thấp thì tác dụng ngắn hơn. + Insulin th−ờng tiêm bắp )IM regular insulin), tác dụng cao nhất lúc 30-60 phút sau khi tiêm ở bệnh nhân chức năng tuần hoμn bình th−ờng vμ kéo dμi 2-4 giờ, tác dụng có thể thay đổi vμ th−ờng chậm ở những bệnh nhân có huyết áp thấp. + Insulin th−ờng tiêm d−ới da (SC regular insulin) lμ loại đ−ợc sử dụng phổ cập nhất, tác dụng cao nhất lúc 2-6 giờ sau khi tiêm, kéo dμi 4-12 giờ. Khi liều insulin tăng lên, động học hấp thụ (absorption kinetis) của thuốc bị ảnh h−ởng, hiệu lực đỉnh mạnh hơn, thời gian tác dụng của thuốc kéo dμi hơn khi dùng liều lớn hơn. - Insulin tác dụng trung gian (intermediate acting insulin) gồm Neutral Protamin Hagedorn (NPH) vμ insulin chậm (xem bảng 7.11). Insulin nμy, sau khi tiêm d−ới da vμo buổi sáng, tác dụng sẽ kéo dμi suốt ngμy, theo một đ−ờng giảm dần cao nhất lúc 6-16 giờ sau khi tiêm sau đó giảm dần về nồng độ cũng nh− tác dụng của thuốc, cũng nh− loại insulin th−ờng, d−ợc động học của thuốc phụ thuộc vμo liều l−ợng thuốc. Bảng. D−ợc động học của insulin sau khi tiêm d−ới da Loại insulin Bắt đầu tác dụng Tác dụng Thời (giờ) đỉnh gian tác dụng Tác dụng nhanh - Loại th−ờng 0,25-1,0 2-6 4-12 - Bán chậm 0,5-1,0 3-10 8-18 Tác dụng trung gian - NPH 1,5-4,0 6-16 14-28 - Chậm 1,0-4,0 6-16 14-28 Tác dụng siêu chậm - Insulin siêu chậm (ng−ời) 3-8 4-10 9-36 - Insulin siêu chậm (bò) 3-8 8-28 24-40 - Protamin zinc insulin (PZI) 3-8 14-26 24-40 Ghi chú: Biến đổi về d−ợc động học của các loại insulin liên quan đến cá thể từng bệnh nhân, thμnh phần loμi của insulin (từ bò, ng−ời ) vμ liều dùng. Insulin ng−ời tác dụng đỉnh nhanh hơn nh−ng lại ngắn hơn insulin bò hoặc lợn, liều cao thì tác dụng đỉnh cũng cao hơn vμ thời gian tác dụng dμi hơn, khi có suy thận, tác dụng của insulin cũng kéo dμi hơn. - Insulin tác dụng siêu chậm: gồm loại siêu chậm từ ng−ời vμ siêu chậm từ bò vμ protamin zinc insulin (PZI), thuốc đ−ợc chỉ định để hằng định nồng độ insulin trong máu khi tiêm hμng ngμy hoặc tiêm ngμy hai lần. - Insulin theo loài (species composition): insulin từ bò, lợn vμ ng−ời khác nhau ở thμnh phần các acid amin. D−ợc động học cũng có thể khác nhau, Insulin ng−ời th−ờng hấp thu nhanh hơn, tác dụng đỉnh sớm hơn vμ thời gian tác dụng ngắn hơn. Khi thay đổi từ insulin loại nμy sang loại khác phải theo dõi bệnh nhân thật sát vμ điều chỉnh liều cho thích hợp. Điều trị bằng insulin hỗn hợp (mixed insulin therapy)
4. Các loại insulin khác nhau (nhanh, chậm, siêu chậm) cùng đ−ợc phối hợp dùng với nhau với mục đích thoả mãn đ−ợc nhu cầu insulin của ng−ời bệnh, đáp ứng đ−ợc mọi thời điểm trong ngμy, thông dụng nhất lμ ng−ời ta trộn insulin nhanh vμ insulin tác dụng trung gian (chậm) trong cùng một bơm tiêm, vμ tiêm ngay sau khi trộn: Điều cần l−u ý lμ, không đ−ợc lμm rớt insulin từ lọ nμy sang lọ khác, loại insulin nhanh cần hút vμo bơm tiêm tr−ớc. Hỗn hợp insulin mới nμy có thể lμm biến đổi d−ợc động học của các loại insulin (khi để riêng rẽ). Ví dụ: Tác dụng đỉnh của insulin nhanh sẽ muộn hơn khi trộn với insulin chậm hoặc insulin siêu chậm, nh−ng khi insulin nhanh trộn với NPH thì tác dụng không thay đổi. Chú ý PZI không đ−ợc pha với các loại insulin khác. Phân loại insulin theo thời gian tác dụng ở đây xin giới thiệu thêm về các chế phẩm insulin có quan hệ với việc sử dụng để tham khảo Có nhiều loại insulin hiện nay ở thị tr−ờng đ−ợc phân thμnh 4 loại (typ) insulin chính (phần nμo có khác với đã nói ở trên). 1 - Insulin tác dụng cực ngắn (ultrashort acting): tác dụng ngắn vμ tấn công rất nhanh. 2 - Insulin tác dụng ngắn, tác dụng tấn công nhanh 3 - Insulin tác dụng vừa (intermediate) 4 - Insulin tác dụng lâu (loay acting) với tác dụng tấn công chậm. Các đặc tính của các Insulin (khi tiêm d−ới da) Typ Bắt Đình tác Thời gian Insulin đầu tác dụng dụng tác dụng Tác dụng cực Insulin 5-15 1-1,5h 3-4h ngắn Lispro phút Tác dụng ngắn Regular 15-30 1-3h 5-7h phút. Tác dụng vừa Lente, 2-4h 8-10h 18-24h NPH Tác dụng lâu Utralete 4-5h 8-14h 25-35h Cần có hiểu biết sự tác dụng của các loại insulin để có sử dụng đúng, đem lại hiệu quả cho ng−ời bệnh dùng insulin (loại insulin, thời điểm liên quan đến bữa ăn, liều l−ợng, cách tiêm nơi tiêm ) mμ nhiều khi phải do chuyên gia ĐTĐ xử trí. Việc chọn nơi tiêm rất quan trọng vì th−ờng phải hạn chế các chỗ tiêm, nơi dμnh cho tiêm truyền, nơi th−ờng xuyên tiêm phải thay đổi chỗ để tiêm đ−ợc lâu dμi, vẫn luyện tập đ−ợc Insulin theo chủng loại (từ bò, lợn, ng−ời) có nhiều loại, khác nhau từ thμnh phần 1 số acid amin vμ vị trí của nó. D−ợc động học cũng có thể có những điểm khác nhau. Th−ờng lμ Insulin ng−ời hấp thụ nhanh hơn, đỉnh tác dụng sớm hơn, thời gian tác dụng ngắn hơn. Tuy nhiên còn liên quan đến việc sản xuất để kéo dμi đ−ợc thời gian (pH nhũ dịch l.) Insulin ng−ời th−ờng đ−ợc sản xuất theo con đ−ờng sinh tổng hợp (kỹ thuật tái tổ hợp DNA). Từ những điều đã đ−ợc trình bμy đi đến có những qui định (đã có ở một số n−ớc) đ−ợc sử dụng những Insulin loại nμo, ch−a nói đến những điều liên quan đến cá thể bản thân ng−ời bệnh, loμi của Insulin, liều l−ợng, cách dùng cụ thể. Xin giới thiệu một số chế phẩm insulin đ−ợc dùng ở Mỹ. Chế phẩm Nguồn gốc chủng Nồng độ Insulin tác dụng cực ngắn Insulin Human amalog (t−ơng tự ng−ời ) U100 Lispro (Humalog Lilly) (tái tổ hợp) Insulin tác dụng ngắn "đã tinh Ng−ời (Human) U 100 chế" (Th−ờng) Regtiler (Nom Nollik) Regular Humulin (Lilly) Lợn (Pork) U 100 Velosulin (Noro Norodisk) Ng−ời U 100 Insulin tác dụng trung gian (intemediate arting) "đã tinh chế"
5. Lente Humulin (Lilly) Ng−ời U 100 Lente Iletin II (Lilly) Lợn U 100 Lente (Noro Norlisk) Norolin Ng−ời U 100 NPH Humulin (Lilly) ng−ời U 100 NPH Iletin II (Lilly) Lợn U 100 NPH (Noro Nordisk) Norolin Ng−ời U 100 Các Insulin premixed (% NPH % Ng−ời U 100 regular (Norolin 70/30 (NoroNordisk) Humilin 70/30 vμ 50/50 (Lilly) Ng−ời U 100 (% NPL % Insulin Lispro) Human amalog (trombiment) U 100 Humalay Mix 75/25 (Lilly) Các insulin tác dụng chậm kéo dμi Ng−ời U 100 "pinified" (đã tinh chế) Uetralente Humulin (Lilly) - Ngoại trừ insulin lispro vμ U500, các chế phẩm nμy không cần đơn - "Đã tinh chế": d−ới 10ppm proinsulin - Các insulin ng−ời Noro Nordisk lμ Norolin RLK vμ N - Velssulin có chứa điện phosphat giúp cho chống sự kết dính của insulin ở trong ống bơm tiêm nhằm dự phòng chúng bị trộn lẫn insulin chậm khi dùng? * Điều trị bằng insulin ở bệnh nhân đái tháo đ−ờng typ 1 ở đái tháo đ−ờng typ 1 không có insulin nội sinh do vậy cần phải điều trị insulin từ ngoμi đ−a vμo suốt đời. ở ng−ời không bị đái tháo đ−ờng, cân nặng bình th−ờng thì mỗi ngμy tuyến tuỵ tiết khoảng 0,6-1,2 đơn vị/kg trọng l−ợng cơ thể (35-50 đơn vị/ngμy ở ng−ời trẻ). • Các ph−ơng pháp thông th−ờng điều trị bằng insulin Đối với đái tháo đ−ờng typ 1 cần phải: - Tiêm nhiều lần trong ngμy vμ nhiều loại insulin để đảm bảo nhu cầu của insulin cho chuyển hoá vμ Điều. - Dùng insulin nhanh vμ chậm 2 lần mỗi ngμy. - Tuỳ theo chế độ ăn vμ hoạt động để điều chỉnh tác dụng đỉnh của từng loại insulin cho thích hợp. + Liều bắt ddầu điều trị insulin: nh− trên đã trình bμy, nhu cầu mỗi ngμy của ng−ời trẻ từ 35050 đơn vị insulin. Nh−ng khi chẩn đoán đái tháo đ−ờng typ 1, bệnh nhân chỉ thiếu một phần insulin, do vậy khi bắt đầu điều trị th−ờng cho liều thấp hơn (cho liều 20-40 đơn vị/ngμy. L−ợng insulin dùng điều trị sẽ chia ra ba phần: 2/3 dùng tr−ớc bữa ăn tr−a, còn 1/3 dùng tr−ớc bữa ăn tối. Liều buổi sáng gồm 2/3 insulin trung gian (chậm) vμ 1/3 insulin nhanh, buổi chiều liều l−ợng hai loại insulin ngang nhau. + Khi điều trị insulin, nhất lμ khi mới bắt đầu điều trị, bệnh nhân cần phải đ−ợc theo dõi sát để tránh các biến chứng sau khi tiêm, nhất lμ tình trạng hạ đ−ờng huyết. + Phải theo dõi để điều chỉnh liều l−ợng insulin cho thích hợp. Trên thực tế, liều insulin ban đầu ít khi chính xác cần lμm sao để duy trì mức đ−ờng máu từ 100-250mg% vμ không gây ra tình trạng hạ đ−ờng huyết. Muốn vậy phải định l−ợng đ−ờng máu ít nhất 4 lần/ngμy tr−ớc các bữa ăn vμ khi ngủ. Để tránh hạ đ−ờng huyết phải điều chỉnh liều insulin một cách thận trọng, khi đ−ờng huyết chỉ dao động trong khoảng 100-250mg% không cần phải bổ sung liều quá 10%, trừ khi bệnh nhân phải thay đổi nhiều trong chế độ ăn hoặc hoạt động thể lực. Tuỳ từng loại insulin mμ có cách điều chỉnh khác nhau cho thích hợp. - Điều chỉnh liều insulin trung gian (chậm) để kiểm soát đ−ờng huyết. + Tr−ớc bữa ăn sáng bằng liều tiêm buổi chiều. + Tr−ớc bữa ăn tối bằng liều tiêm buổi sáng. Tăng liều buổi tối phải hết sức thận trọng vì dễ gây nên hạ đ−ờng huyết ban đêm.
6. - Điều chỉnh liều insulin nhanh để kiểm soát đ−ờng huyết. + Tr−ớc bữa ăn tr−a bằng liều cho buổi sáng. + Tr−ớc khi đi ngủ bằng liều cho buổi chiều. Tránh cho insulin th−ờng tr−ớc khi đi ngủ. • Có nhiều cách tiến hành điều trị bằng insulin cho bệnh nhân đái tháo đ−ờng typ 1 - Tiêm insulin nhiều lần hμng ngμy thay cho cách điều trị thông th−ơng tiêm 2 lần/ngμy khi điều trị bệnh nhân đái tháo đ−ờng typ 1. Nguyên tắc của ph−ơng pháp điều trị nμy lμ phỏng theo hiện t−ợng tiết insulin của một tuyến tuỵ bình th−ờng đáp ứng với yêu cầu insulin cơ sở vμ insulin theo chế độ ăn. Nhu cầu insulin cơ sở đ−ợc cung cấp bởi loại insulin siêu chậm hoặc trung gian (hoặc cả hai) tiêm ngμy 1 lần hoặc 2 lần, còn insulin theo nhu cầu của chế độ ăn phải dùng insulin nhan tiêm tr−ớc mỗi bữa ăn. Ph−ơng pháp nμy chỉ đ−ợc tiến hμnh sau một thời gian bệnh nhân đ−ợc điều trị theo ph−ơng pháp thông th−ờng, bệnh nhân đã biết t−ờng tận cách điều trị theo chế độ ăn, biết cách vμ tự mình có thể theo dõi đ−ợc đ−ờng máu th−ờng xuyên vμ đúng. Bắt đầu cho insulin chậm 40% tổng liều, tiêm 1, hoặc 2 lần (chỉ cần tiêm 1 lần nếu dùng insulin bò hoặc lợn, cho liều 30 đơn vị). Nh−ng liều cao hơn hay loại insulin ng−ời thì phải tiêm 2 lần, phần còn lại (60%) đ−ợc chia theo bữa ăn. Thông th−ờng thì tổng liều insulin hμng ngμy điều trị theo ph−ơng pháp nμy thấp hơn cách điều trị thông th−ờng, vì insulin đ−ợc rải đều, phát huy hết tác dụng của nó. Để điều chỉnh liều insulin đ−ợc chính xác phải theo dõi nồng độ đ−ờng máu ít nhất 4 lần ngμy. Mặc dầu những chỉ dẫn cho từng cá nhân bệnh nhân đã đ−ợc đặt ra, nh−ng kế hoạch điều trị tích cực của những bệnh nhân đái tháo đ−ờng typ 1 có đ−ờng máu tr−ớc khi ăn từ 70-130mg% vμ glucose sau khi ăn 2 giờ d−ới 200mg% phải đ−ợc theo dõi sát, vì rằng có thể đ−a đến tình trạng hạ đ−ờng huyết, đòi hỏi phải theo dõi chặt chẽ hμng ngμy. + Để điều chỉnh insulin chậm phải đ−a vμo; đ−ờng huyết tr−ớc khi ăn buổi sáng, đ−ờng máu ban đêm (lúc 3 giờ sáng), đ−ờng máu muộn sau khi ăn. Nếu sự ổn định của nồng độ đ−ờng máu bị xáo trộn phải áp dụng ph−ơng pháp điều trị tình trạng tăng đ−ờng huyết nặng, phải theo dõi liên tục trong vμi ngμy điều chỉnh liều để đánh giá sự đáp ứng của điều trị. + Điều chỉnh liều insulin nhanh phải l−u ý tới các yếu tố: bữa ăn vμ thμnh phần của bữa ăn, c−ờng độ của hoạt động thể lực, đ−ờng huyết tr−ớc khi ăn. Chọn đ−ợc liều insulin tr−ớc khi ăn thật chính xác lúc đầu lμ rất khó, nh−ng điều trị sẽ thuận lợi hơn nhờ vμo sự theo dõi sát bệnh nhân vμ kinh nghiệm của cả thầy thuốc vμ bệnh nhân trong quá trình điều trị. + Khi điều chỉnh liều Insulin cần phải chú ý một điều lμ đ−ờng huyết tăng lên vμo buổi sáng, tăng từ 3 giờ sáng vμ t−ơng đối cao vμo lúc 6 giờ sáng hiện t−ợng nμy đ−ợc gọi lμ "hiện t−ợng rạng động (dawn phenomenon). Để điều trị hiện t−ợng nμy có thể dùng một liều insulin trung gian (chậm khoảng 2-3 đơn vị lúc đi ngủ, hoặc thay đổi ph−ơng pháp luân phiên trong phân bố liều insulin. - Nếu nh− trong quá trình điều trị theo ph−ơng pháp nμy xuất hiện nguy cơ hạ đ−ờng huyết thì phải ngừng, đặt một kế hoạch điều trị khác thích hợp hơn. - Truyền insulin liên tục d−ới da (continuss subcutaneous insulin infusion). Ph−ơng pháp nμy ch−a đ−ợc thông dụng ở n−ớc ta, tuy về nguyên tắc ph−ơng pháp nμy cũng giống nh− ph−ơng pháp tiêm insulin nhiều lần hμng ngμy. Điều trị insulin ở bệnh nhân đái tháo đ−ờng typ 2 Insulin dùng trong typ 2 chủ yếu để kiểm soát đ−ờng máu trong khi có bệnh cấp nh− phẫu thuật, thai nghén hoặc có tăng đ−ờng máu việc điều trị bằng chế độ ăn vμ thuốc hạ đ−ờng máu uống không kết quả. - Liều bắt đầu của insulin th−ờng từ 10-20 đơn vị loại insulin trung gian (chậm) tiêm d−ới da tr−ớc bữa ăn sáng. Tuy nhiên liều ban đầu cũng phải căn cứ vμo mức độ béo, mức độ nặng nhẹ của bệnh nhân. Khi chuyển từ dạng thuốc uống hạ đ−ờng huyết sang insulin, liều thích hợp bắt đầu với ng−ời có tuổi lμ khoảng 10 đơn vị. - Điều chỉnh liều insulin: theo dõi đ−ờng huyết ngμy ít nhất lμ 4 lần, khoảng 2-3 ngμy tiến hμnh theo dõi một lần nh− vậy (khi cần phải lμm hμng ngμy) để điều chỉnh liều vμ loại insulin cho thích hợp. Nếu có tăng đ−ờng huyết lúc đói, trong khi đ−ờng huyết ở các thời điểm khác có thể chấp nhận đ−ợc thì sẽ ch nh− sau: - Cho 10-25% tổng liều insulin cả ngμy vμo lần tiêm thứ 2, loại insulin trung gian (chậm) tr−ớc khi ngủ.
7. - Cho 30-40% tổng liều insulin tr−ớc bữa chiều, loại insulin chậm. - Hoặc có thể cân nhắc tính đúng tác dụng đỉnh của insulin siêu chậm thích hợp với thời điểm đ−ờng huyết tăng để cho. - Nếu đ−ờng huyết tăng vμo cuối buổi sang hoặc buổi chiều có thể cho: + Insulin nhanh tr−ớc bữa ăn sáng hoặc tr−ớc bữa chiều. + Nếu nh− dùng loại pha, tiêm hai lần một ngμy thì áp dụng nh− khi điều trị cho đái tháo đ−ờng typ 1. + Đái tháo đ−ờng typ 2 điều trị phối hợp giữa insulin vμ thuốc uống hạ đ−ờng huyết lμ cách điều trị tối −u cho một số tr−ờng hợp, chứ không phải lμ tất cả. c. Những biến chứng khi điều trị insulin • Hạ đ−ờng huyết Xảy ra khi nồng độ glucose huyết giảm xuống thấp hơn bình th−ờng (đến 40-60mg%) có khi còn thấp hơn. Nguyên nhân do giảm nồng độ glucose trong máu quá mức, chuyển hoá trong tổ chức vμ tế bμo đáp ứng chậm đối với hiện t−ợng nμy. Trong lâm sμng, nguyên nhân chủ yếu lμ do dùng quá liều insulin, đặc biệt lμ ở thể đái tháo đ−ờng nặng, bệnh diễn biến không ổn định khi thay đổi chế độ ăn, những lúc căng thẳng quá mức về thể lực vμ tình cảm, nhiễm khuẩn, rối loạn tiêu hoá, có thể lμm thay đổi tình trạng bệnh nhân trong một thời gian rất ngắn, từ chỗ nồng độ glucose huyết rất cao sang tình trạng hạ đ−ờng huyết nặng. Glucose lμ nguồn gốc dinh d−ỡng chính cho não, không đủ glucose sẽ gây nên tình trạng thiếu oxy não, hạ đ−ờng huyết trong thời gian ngắn đ−a đến rối loạn chức năng hoạt động tâm thần, nếu hạ đ−ờng huyết nhiều lần, hoặc hôn mê do hạ đ−ờng huyết kéo dμi sẽ gây nên những tổn th−ơng thực tế ở não. Triệu chứng lâm sμng nổ bật lμ các triệu chứng rối loạn chức năng hệ thần kinh trung t−ơng vμ thần kinh thực vật, ng−ời bệnh mệt mỏi, run, tăng tiết mồ hôi (mồ hôi lạnh) hồi hộp, đánh trống ngực, cảm giác đói, đôi khi có triệu chứng nhìn đôi tê tê ở môi vμ đầu l−ỡi, nhức đầu, nôn rối loạn thị lực, không đ−ợc điều trị kịp thời sẽ đ−a đến những tổn th−ơng không hồi phục của hệ thần kinh trung −ơng: rối loạn về nói, nuốt, co giật, hoặc run giật nh− choree, bán liệt tạm thời hoặc kéo dμi, cuối cùng đ−a đến bán hôn mê, hôn mê sâu. Chẩn đoán hạ đ−ờng huyết trong đái tháo đ−ờng không khó, khó khăn nhất lμ tr−ờng hợp hôn mê do tăng đ−ờng huyết, sau khi điều trị cấp cứu, tình trạng bệnh nhân khá lên, nh−ng sau đó lại mất ý thức. Điều trị tình trạng hạ đ−ờng huyết ở bệnh nhân đái tháo đ−ờng tuỳ thuộc vμo mức độ nặng hay nhẹ. Khi các triệu chứng lâm sμng nhẹ, cho bệnh nhân ăn cơm, uống n−ớc đ−ờng. Nếu không có kết quả hoặc bệnh nhân ở trong tình trạng mất ý thức thì tiêm vμo tĩnh mạch từ 20 -40-100ml dung dịch glucose 20-30%. Để đề phòng tình trạng hạ đ−ờng huyết xảy ra khi điều trị insulin, cần phải điều chỉnh kịp thời vμ th−ờng xuyên liều insulin thích hợp. Bệnh nhân cần phải duy trì theo một độ ăn đúng. Những bệnh nhân có bệnh diễn biến không ổn định, có bệnh suy động mạch vμnh, suy tuần hoμn não (do vữa xơ động mạch) không nên đ−a l−ợng đ−ờng máu xuống mức bình th−ờng hoặc không có đ−ờng trong n−ớc tiểu. Vì nh− vậy sẽ lμm cho các bệnh trên nặng hơn lên. Tất cả bệnh nhân cần phải đ−ợc giải thích để hiểu biết các triệu chứng hạ đ−ờng huyết, những biện pháp để họ có thể đề phòng vμ tự điều trị khi có tình trạng nμy. Hiện t−ợng kháng insulin Hiện t−ợng kháng insulin lμ tình trạng tế bμo, tổ chức cơ quan cần một l−ợng insulin cao hơn bình th−ờng để đáp ứng yêu cầu của các tế bμo, tổ chức, cơ quan đó. - Khi nμo thì gọi lμ có hiện t−ợng kháng insulin Tr−ớc đây tổ chức y tế thế giới quy định: bệnh nhân đái tháo đ−ờng có tình trạng kháng insulin, khi phải dùng trên hoặc bằng 200 đơn vị insulin trong 24 giờ mới có kết quả (không có triệu chứng toan hoá chuyển hoá do tăng ceton máu). Nh−ng Berson vμ Yalow (1970) cho rằng tiêu chuẩn 200 đơn vị lμ quá cao. Xuất phát từ tốc độ tiết insulin (50-60 đơn vị/giờ) vμ liều 40-60 đơn vị/ngμy cần thiết. Để giữ nồng độ đ−ờng máu bình th−ờng ở bệnh nhân đã cắt mất tuyến tuỵ, hai tác giả cho rằng một ngμy cần phải cho tới trên 60 đơn vị insulin tức lμ có hiện t−ợng kháng insulin. Cho nên Berson vμ Yalow đã đề nghị
8. tiêu chuẩn mμ hiện nay đang đ−ợc áp dụng: Nhẹ: khi nhu cầu insulin không quá 80-125 đơn vị/24 giờ. Trung bình: 125-200 đơn vị/24 h. Nặng: trên 200 đơn vị/24 h - Kháng insulin trong điều trị lμ do cơ chế miễn dịch: Do có nhiều kháng thể kháng insulin l−u hμnh trong máu, các kháng thể nμy khi kết hợp với insulin từ ngoμi đ−a vμo sẽ ức chế tác dụng của insulin gây nên tình trạng kháng insulin miễn dịch. Nhiều tác giả cho rằng, thực tế tất cả bệnh nhân điều trị insulin đều có kháng thể kháng insulin l−u hμnh trong máu, nh−ng ở nồng độ thấp, nên th−ờng không có biểu hiện gì về lâm sμng. Hiện t−ợng kháng insulin nặng rất ít gặp, chỉ 1/1000 bệnh nhân đái tháo đ−ờng. Để đề phòng tình trạng kháng insulin cần thực hiện nghiêm túc chế độ ăn, chọn đúng insulin thích hợp để điều trị có kết quả. Khi đã có hiện t−ợng kháng insulin, một trong những biện pháp lμm tăng hiệu lực tác dụng của insulin lμ truyền nhỏ giọt tĩnh mạch từ 20-40 đơn vị. Khi truyền nh− vậy, một phần insulin ngay lập tức sẽ kết hợp với các kháng thể, phần còn lại sẽ tác dụng nhanh vμ có hiệu lực hơn. Sử dụng kết hợp insulin với các thuốc hiệu sulphonylurâ vμ biguanid phần nμo cũng đề phòng vμ hạn chế đ−ợc tình trạng nμy, vì các thuốc đó lμm tăng hiệu lực tác dụng của insulin lμm mất các yếu tố ức chế insulin. Mặt khác, phải điều trị tích cực các ổ nhiễm khuẩn, nếu có rối loạn chức năng gan phải điều trị tích cực bằng các thuốc thích hợp. Cũng có nhiều tμi liệu thông báo kết quả điều trị tình trạng kháng insulin nguồn gốc do nhiễm dịch bằng glucocorticoid, hormon nμy có tác dụng trên tốc độ phân ly các phức hợp insulin kháng thể vμ ngăn cản hiện t−ợng tạo kháng thể. Th−ờng cho 10-15mg prednisolon/ngμy. Kết quả điều trị thấy rõ sau 2-3 tuần, có thể kéo dμi đợt điều trị một tháng trong điều kiện điều trị nội trú, có sự theo dõi của thầy thuốc. Loạn d−ỡng mỡ tại chỗ tiêm insulin: - Lμ một trong những biến chứng nặng khi điều trị insulin, hay gặp ở trẻ em vμ phụ nữ. Th−ờng gặp loại teo (atrophie) tổ chức mỡ d−ới da chỗ tiêm, ít khi gặp loại phì đại (hypertrophic). Vai trò quan trọng trong loạn d−ỡng mõ lμ rối loạn dinh d−ỡng thần kinh ở vùng tiêm do kích thích cơ học, lý sinh, nhiệt vμ do thủ thuật tiêm. Có ý kiến cho rằng, loạn d−ỡng mỡ tại chỗ tiêm lμ hậu quả của phản ứng dị ứng. - Loạn d−ỡng mỡ tại chỗ tiêm insulin có thể xuất hiện từ 1-6 tháng sau khi tiêm. Tại chỗ tiêm xuất hiện một vùng da lõm xuống, nặng hơn có thể mất hoμn toμn tổ chức mỡ d−ới da ở một diện khá rộng. - Cơ chế sinh bệnh của tình trạng nμy ch−a rõ, nên cũng ch−a có biện pháp điều trị kết quả. Nh−ng luôn luôn luân phiên chỗ tiêm lμ biện pháp tích cực nhất để đề phòng. Khi có tổn th−ơng, có thể điện phân tại chỗ bằng lidase. Dị ứng với insulin: Có thể tại chỗ hoặc toμn thân - Dự ứng nhanh: xuất hiện 15-30 phút sau khi tiêm insulin, tại chỗ tiêm xuất hiện quầng mμu hồng nhạt nổi mẩn may đay. - Dự ứng chậm, xuất hiện sau 1 ngμy, có khi còn lâu hơn, với các triệu chứng thâm nhiễm chỗ tiêm. Nổi mμy đay toμn thân, choáng phản vệ ít gặp, có thể có một số triệu chứng toμn thân: mệt mỏi, sốt nhẹ, ngứa, đau trong các khớp, rối loạn tiêu hoá. Điều trị dị ứng insulin cũng giống nh− bất kỳ tình trạng dị ứng thuốc nμo khác: ngừng thuốc, thay loại thuốc khác, cho các thuốc kháng histamin vv Để lμm mất phản ứng đối insulin, có thể tiến hμnh giải mẫn cảm bằng insulin liều nhỏ. Cách tiến hμnh nh− sau: cho 4 đơn vị insulin vμo 40ml dung dịch muối đẳng tr−ơng. Lấy 1ml dung dịch nμy cho vμo 9ml dung dịch muối đẳng tr−ơng. Nh− vậy sẽ có 0,1ml dung dịch chứa 0,01 đơn vin insulin. Nh− vậy sẽ có 0,1ml dung dịch chứa 0,01 đơn vị insulin. Bắt đầu tiêm 0,01ml đơn vị insulin vμo d−ới da vùng tr−ớc bả vai, sau 30 phút tiêm 0,02 đơn vị, cứ sau 30 phút tiêm tiếp 0,04 vμ 0,08 đơn vị. Ngμy thứ 2 tiếp sau cũng tiêm liều t−ơng tự. Ngμy thứ 3 vμ các ngμy tiếp theo tiêm 0,25; 0,50; 1,2 đơn vị. Nếu có triệu chứng dị ứng, không tiếp tục tăng liều insulin lên nữa, cho lại liều tr−ớc đó mμ bệnh nhân đã thích hợp. Nếu tiến hμnh nh− vậy, nh−ng tình trạng mãn cảm vẫn cao, thì không nên tiếp tục nữa. Cũng có thể giải m ẫn cảm bằng cách tr−ớc khi tiêm, đem đun nóng insulin lên (cho lọ insulin vμo n−ớc đun sôi 5-6 phút) về sau thay dần insulin đun nóng bằng insilin bình th−ờng. Với sự phát triển của kỹ thuật các insulin ng−ời ngμy cμng có độ tinh thiết cao, sự sinh miễn dịch (kháng
9. thể) đã đ−ợc giảm đáng kể, giảm các biến chứng, tái biến nh− dị ứng insulin, miễn dịch kháng insulin, loạn d−ỡng mỡ ở chỗ tìm insulin. 3.10.3 Các thuốc uống dùng điều trị đái tháo đ−ờng Các thuốc uống dùng điều trị typ 2 ĐTĐ có thể sắp xếp lμm 3 loại: 1 - Các thuốc kích thích sự bμi tiết insulin 2 - Các thuốc thay đổi hoạt động của insulin 3 - Các thuốc ảnh h−ởng chủ yếu đến sự hấp thu ghuose. 3.10.3.1 Các thuốc kích thích sự bài tiết insulin Các Sulfonylurea, đang đ−ợc sử dụng rộng rãi có thế hệ thứ nhất, thứ hai vμ biguarid. Nhóm thuốc nμy có nhân sulfonic aeid men có thể đ−ợc thay đổi về cấu trúc hoá học sẽ có những thuốc có tính chất hoạt động giống nhau nh−ng rất khác nhau về hiệu lực. Cơ chế hoạt động của sulfonylurea lμ: 1 - Lμm tăng sự giải phóng insulin từ tế bμo tuỵ. 2 - ảnh h−ởng tới khả năng tác dụng của insulin kèm các tế bμo chính. - Cơ chế tác dụng: Các thực thể đặc hiệu ở bề mặt của các tế bμo gắn với sulfonylurea ở vị trí quy định theo ái lực với insulin (glyberid có ái lực nhiều nhất vμ loanltnmid có ái lực ít nhất). Sự hoạt hoá của các thực thể đó khép kênh kali, các tế bμo khử cực - giai đoạn khử cực nμy cho phép calci vμo trong tế bμo kích hoạt sự giải phóng insulin nh− hình sau: Mặc dầu tiểu đ−ờng typ trong nhiều tr−ờng hợp không giảm hμm l−ợng insulin nh−ng việc dùng các thuốc kích thích tuỵ sản sinh insulin lμ cần thiết để đảm bảo hμm l−ợng tỷ lệ phức hợp receptor insulin hoặc do receptor kém chất l−ợng cần có nồng độ ligand cao để gây đ−ợc sự kích hoạt tyroninkinase của receptor. Trong thực tế, sự hoạt động receptor của insulin rất đặc hiệu vμ mạnh, khi insulin gắn vμo receptor của nó chỉ cần khoảng 3% đã có mức oxy hoá glucose đạt đến 90%. Thuốc hạ đ−ờng huyết theo con đ−ờng uống th−ờng xuất phát từ dẫn chất sulfonylurea vμ biguanid. Hai dẫn chất nμy đều có chung nhóm. - NH - C - NH - C - NH - NH NH + Dẫn xuất sulfonylurea Dẫn xuất sulfonylurea gồm nhóm I vμ nhóm II nh− bảng d−ới Tác dụng nhóm II mạnh hơn nhóm I. Cơ chế tác dụng của nhóm nμy đ−ợc Pfeilfer vμ cộng sự (1989) Bảng: Cấu trúc hoá học củ thuốc dẫn xuất từ sulfonylurea Công thức chung Nhóm I. Tolbutamide (oramide, orinase) chlorpropmide (diabinese) Tolbutamide (tolamide, tolinase) aceiohexamid (dymelor) Nhóm II Glyburuded (Glibenclamide micronase diabeta, glynase) Glipided (Glucotrol) Gliclazided
10. (diamicron) Chứng minh rằng dẫn xuất sulfonylurê tác dụng lên receptor bề mặt K+ ATPase của tế bμo ở đảo Langerhans, gây ra sự khử cực mμng, lμm tăng l−ợng ion Ca2+ từ ngoμi bμo đi vμo trong tế bμo, kích thích giải phóng insulin. Gần đây ng−ời ta còn cho rằng các thuốc nμy có thể lμm tăng số l−ợng receptor của insulin ở bạch cầu đơn nhận to, tế bμo mỡ, hồng cầu do đó lμm tăng tác dụng của insulin Krall (1985) còn cho rằng dẫn xuất sulfonylurê có tác dụng kích thích giải phóng somatostatin ức chế giải phóng glucagon, cho nên gây hạ glucose máu. Thuốc đ−ợc hấp thu nhanh qua đ−ờng tiêu hoá. Nồng độ tối đa đạt đ−ợc sau khi uống từ 2 - 4 giờ. Thuốc gắn rất mạnh vμo protein huyết thanh 92 - 99% chủ yếu lμ albumin. Gắn mạnh nhất lμ glibenclamid, kém nhất lμ clopropamid. Một vμi thông số d−ợc động học vμ liều dùng của nhóm nμy nh− ở bảng sau: Bảng: Một số thông số d−ợc động học và liều dùng của thuốc nhóm sulfonylurê. Thuốc C−ờng Nồng độ Thời Thời Liều độ tác dụng cao nhất trong gian bán gian kéo trung bình máu sau khi thải (giờ) dài tác (gam) 24 giờ uống (giờ) dụng (giờ) Tolbutamid 1 3 - 5 5 - 6 6 - 0,5-2,0 (Orabet, Oramid) 12 acetohexamid 2 - 4 4 - 5 12 - 0,25 - (Dymelor) 24 1,25 Tolazamid 4 - 8 7 12 - 0,1 - (Tolinase) 24 0,75 Clopropamid 5 - 10 2 - 4 18 - 40 - 0,1 - (Meldian, Diabinase) 35 60 0,5 Glibenclamid 100 - 4 - 5 4 - 5 24 0,0025 (Maninil, Glyburid) 200 - 0,02 Glipizid 100 - 1 - 3 4 10 - 0,005 - (Glucotro) 200 16 0,02 Thuốc đ−ợc sử dụng cho tất cả bệnh nhân đái tháo đ−ờng typ, không phụ thuộc insulin. Ng−ời béo bệu trên 40 tuổi có nồng độ insulin d−ới 40 đơn vị/ngμy. Thuốc không đ−ợc dùng cho ng−ời đái đ−ờng typ 1, phụ thuộc insulin, phụ nữ có thai cho con bú, suy yếu chức năng gan, thận. Cần chú ý t−ơng tác thuốc khi sử dụng nh− với dicoumarol, salicylat, cloramphenicol, IMAO. Các sulfonylurea th−ờng đ−ợc sử dụng (ở Mỹ) Các thuốc uống chống đái tháo đ−ờng: Tên thuốc Hàm l−ợng mỗi Liều l−ợng hàng Tác viên ngày dụng kéo dài - Sulfonylurea Tobalhamid (Orinase) 500mg 0,5 - 2g chia lμm 2 6 - hoặc 3 lần 12h Tolagamid (Tohinase) 100, 250, 0,1 - 1g uống 1 lần Tròn 500mg hoặc chia lμm 2 lần 24h Onelohexasnid (Dymelon) 250 - 500mg 0,25 - 1,6g uống 1 lần 8 - chlorpropmid hoặc chia lμm 2 lần 24h (Diabinesc) cylybunid 100 - 250mg 0,1 - 0,5 uống 1 lần 24 - 72h (Diapeta, mironase) 1,25, 2,5, 5mg 1,25 – 20 mg uống 1 Trên lần hoặc chia lμm 2 lần 24h (glynase) 1.5, 3,6 mg ghipigid (Glucotrol) 5, 10 mg 2,5 – 40 mg uống 1 6 -
11. lần hoặc chia lμm 2 lần uống 12h lúc đói Ghuotrlxl 5, 10 mg 20 – 30 mg uống 1 Trên lần 24h Glymeperid (Anaryl) 1, 2, 4 mg 1- 4mg uống 1 lần Trên 24h - Meglitinio analog Repaghinol (Pranlin) 0,5, 1, 2 mg 4 mg - uống chia lμm 3h 2 lần - uống tr−ớc ăn sáng vμ 15 phút - biguanio Metforsnin (Glucogohagc) 500, 850, 1000 1-2,5g - uống 1 viên mg vμo bữa ăn, 2 đến 3 lần/ngμy - thiazolidinEdiones Posiglitagon (Avanchia) 2, 4, 8 mg 4-8 mg - uống 1 lần 24- hoặc chia lμm 2 lần uống 30h Pioglitagon (Aclos) 15, 30, 45 mg 15-45 mg - uống một 30h lần - alpha glucosidase inhibibor (chất ức chế alnha gluconilase) Acanbose (Precose) 50, 100 mg 75-300 mg - chia lμm 4h 3 lần uống, vμo miếng ăn đầu tiên Miylifoc (glyset) 25, 50, 100 mg 75 - 300mg chia lμm 4h 3 lần uống, vμo miếng ăn đầu tiên của bữa ăn 1 - Tobultamid (Oninase, butamid, Orabet, Tolbusal) Đóng gói dạng viên 500mg ở gan nó bị oxy hoá nhanh trở thμnh dạng không hoạt động vì thời gian có hiệu lực của nó ngắn, từ 6 đến 10h nên th−ờng dùng theo cách uống chia lμm nhiều lần. Ví dụ mỗi lần 500mg vμo các bữa ăn vμ khi đi ngủ buổi tối. Liều dùng hμng ngμy từ 1,5 - 3g, nh−ng 1 số ng−ời bệnh chỉ cần 250 - 500mg/ngμy. Tác dụng hạ đ−ờng máu bắt đầu 1 h sau khi uống. Các phản ứng nhiễm độc cấp nh− mẫn ngứa ngoμi ra hiếm gặp vì thời gian tác dụng mμ thuốc ngấm, không phụ thuộc vμo tình trạng chức phận của thận - Tolbultamid có thể lμ chất an toμn hơn cả dùng cho ng−ời bệnh ĐTĐ cao tuổi, ng−ời mμ sự hạ giảm đ−ờng máu lμ nguy cơ đặc biệt nghiêm trọng. Sự hạ đ−ờng máu kéo dμi hiếm gặp, chủ yếu lμ với ng−ời bệnh dùng một số thuốc nh− Wafamin, phenylbntagon hoặc sulfonamid cạnh tranh với sulfonylurea hay sự oxy hoá của gan, dẫn đến sự duy trì ở mức cao sulfonylurea hoạt động không chuyển hoá đ−ợc ở máu. - Carbutamid (Bmentan) vừa hạ đ−ờng máu vừa diệt khuẩn ở ruột. Thuốc có thể gây nhiều tác dụng phụ vì vậy không nên uống liều cao thời gian dμi. 2 - chlorpropmid (diabineoc) Dạng viên 100mg vμ 250mg Thời gian bán huỷ lμ 32h, tác dụng kéo dμi hơn 60h. Nó chuyển hoá chậm ở gan vμ khoảng 20 - 30% thải ra n−ớc tiểu vẫn nguyên dạng. Vì lẽ các chất chuyển hoá vẫn giữ nguyên hoạt tính hạ đ−ờng máu, sự loại trừ tác dụng sinh học hầu nh− hoμn toμn phụ thuộc vμo sự bμi xuất của thận, do đó không dùng thuốc nμy cho ng−ời bệnh có thiểu năng thận. Th−ờng liền duy trì lμ 250mg/ngμy (phạm vị từ 100 - 500mg), uống 1 lần vμo buổi sáng.
12. Chlorpropmid lμ chất có hiệu lực với sự hạ đ−ờng máu, khi kéo dμi có thể xảy ra nh− một hiệu quả bất lợi, đặc biệt ở ng−ời bệnh cao tuổi, ng−ời dễ có độ thanh thải suy yếu. Liều dùng nếu quá 500mg/ngμy thì tăng nguy cơ sắc mật gây vμng da. Tr−ờng hợp dùng liều 250mg/ngμy hoặc thấp hơn thì khá an toμn. Khoảng ở 15% ng−ời bệnh, chlorpropmid phát triển chứng mặt đỏ ửng khi uống r−ợu, (vμ đôi khi có thể phát triển một phản ứng (giống dismlfnam) mạnh mẽ với các dấu hiệu buồn nôn, nôn, suy yếu vμ cả ngất. Phản ứng nμy, thiên về do di truyền. Các tác dụng phụ của chlorpropmid lμ, ứ n−ớc, giảm Na máu, liên quan đến vai trò của ADH (lμm trung gian). Sự giảm Na máu th−ờng nhẹ với l−ợng Na máu từ 125 - 130 meq/l nh−ng có tr−ờng hợp sự giảm Na tới d−ới 125 mEq/l, đặc biệt có điều trị kèm thuốc lợi niệu. Chlorpropmid kích thích sự bμi tiết ADH vμ cả khả năng tác dụng của nó trên ống niệu. Tác dụng kháng lợi niệu của nó ít dùng, từ lúc 3 sulfonylurea khác (aechohexamid, Tolagamid, vμ glyburid) xuất hiện lμm dễ dμng sự bμi xuất n−ớc ở ng−ời. 3 - Tolagamid (Toliase) Dạng viên 100, 250 vμ 500mg Liền trung bình hμng ngμy lμ 200mg - 1000mg, uống 1 lần hoặc chia 2. Nó có thể đ−ợc so sánh với chlorpropmid về tác dụng nh−ng không có tác dụng giữ n−ớc. Tolagamid đ−ợc lắp theo châm hơn các sulfonylurea khác - Tác dụng kéo dμi tới 25h sau vμ tác dụng hạ đ−ờng máu tối đa lμ từ 4h, đến 14h. Tolagamid đ−ợc chuyển hoá thμnh nhiều hợp chất nh−ng vẫn giữ đ−ợc tác dụng. Dùng từ 500mg/ngμy thì chia lμm 2 lần. 4 - Autohexamid (Dymelor) Dạng viên 250 - 500mg tác dụng kéo dμi từ 10 - 16h. Th−ờng dùng liều 250 - 1500mg/ngμy, uống 1 lần hoặc chia 2 thuốc đ−ợc chuyển hoá nhanh ở gan, nh−ng chất chuyển hoá hoạt động đ−ợc tạo ra vμ đμo thải bởi thận. 5 - Thế hệ thứ 2 sulfonylurea: Tháng 4 năm 1984 FDA Chấp thuận 2 hợp chất sulfonylurea có hiệu lực: glyburid vμ glypigid - Các chất nμy có hiệu lực hơn lolbutamid 100 lần. Các thuốc nμy đ−ợc dùng một cách thận trọng với ng−ời bệnh ĐTĐ có bệnh tim mạch cũng nh− ở ng−ời bệnh cao tuổi, những ng−ời sự hạ đ−ờng máu đặc biệt nguy hiểm. Không dùng glybunid mμ cũng không dùng ghyigid cho ng−ời bệnh ĐTĐ có tổn th−ơng gan vμ thận, từ lúc độ thanh lọc với các thuốc nμy giảm, tăng nhiều ở máu, có nguy cơ hạ đ−ờng máu. Tới 1994 thì các thuốc nμy đã đ−ợc dùng phổ biến. - Glibenclamid (Daonil, Maninil v. v ) lμ các thuốc thuộc thế hệ thứ hai. Khác với các loại thuốc đã kể trên, glibenclamid có hoạt tính cao nhất, ít độc thời gian tác dụng kéo dμi. Thuốc bắt đầu tác dụng 1 giờ sau khi uống, cao nhất sau 4 giờ, kéo dμi 18 - 20 giờ; tính −u việt của thuốc lμ kích thích mạnh nhất tiết insulin, tăng tác dụng hạ đ−ờng huyết của insulin, tăng khả năng kích thích tiết insulin của glucose. Vì vậy, kết quả điều trị tốt hơn nhiều so với các thuốc ở thế hẹ một. Thuốc chỉ định cho những tr−ờng hợp có hiện t−ợng kháng các thuốc sulphonylurea thế hệ một. Thuốc dạng viên, hμm l−ợng 0,005g, liều trung bình 1 - 2 viên/ngμy. Khi mới điều trị cho liều 15 - 20 mg/ngμy, khi điều trị kéo dμi, cho 5 - 10mg. ngμy, thuốc chỉ định khi đã có hiện t−ợng kháng đối với các loại sulphonylurea khác hoặc các thuốc nμy điều trị không có kết quả. Khi điều trị các thuốc sulphonylurea (cả thế hệ 1 vμ 2), sau 10 - 14 ngμy cần kiểm tra toμn bộ (lâm sμng vμ cận lâm sμng) để đánh giá tác dụng của thuốc, sau đó mới quyết định tiếp tục, thay đổi thuốc khác, hoặc chuyên sang dùng insulin. Cơ chế tác dụng hạ đ−ờng huyết của các thuốc sulphonylurea dựa trên hai tác dụng cơ bản: kích thích tế bμo bêta, vμ tăng hiệu lực tác dụng của insulin nội vμ ngoại sinh. Theo ý kiến của đa số các nhμ nghiên cứu, để có tác dụng hạ đ−ờng huyết của các thuốc sulphonylurea thì tế bμo bêta phải còn chức năng hoạt động, khi đã các bỏ tuyến tuy, các thuốc nμy không còn có tác dụng. Những công trình nghiên cứu bằng kính hiển vì điện tử đã chứng minh rằng: giai đoạn đầu tác dụng của các sulphonylurea lμ lμm mất hạt tế bμo bêta, giải phóng insulin vμ đ−a nó vμo trong máu. Song song với tác dụng insulin trong tuyến tuy, sulphonylurea còn lμm tăng hoạt tính insulin trong máu. Khác với tác dụng kích thích của glucose lμm tăng hoạt tính chức năng các thμnh phần tế bμo tham gia
13. tổng hợp insulin (l−ới nội nguyên sinh ribosom, mitocondri) các sulphonylurea tác dụng vμo giai đoạn cuối cùng của quá trình tổng hợp insulin. Giai đoạn tích luỹ roinsulin, insulin vμ giải phóng insulin từ tế bμo bêta, cũng có thể chúng còn có tác dụng trên các receptor tiếp nhận glucose của tế bμo bêta. Tác dụng lμm tăng hiệu lực của insulin nội vμ ngoại sinh thực thực hiện bằng ức chế enzym insulinase của gan, ức chế kết hợp insulin với kháng thể vμ với protein huyết t−ơng. Gần đây có nhiều ý kiến cho rằng, các thuốc sulphony-lurea lμm tăng số l−ợng receptor tiếp nhận insulin ở mμng tổ chức cơ vμ gan của sinh vật, trong các tế bμo đơn nhân (monocyt) của những ng−ời bị bệnh đái tháo đ−ờng. Một loại sulphonylurea thế hệ thứ hai đang đ−ợc sử dụng rộng rãi để điều trị bệnh đái tháo đ−ờng typ 2 lμ diamicron (Predian). Ngoμi tác dụng lμm hạ đ−ờng huyết, các loại thuốc nμy còn có tác dụng trên vi mạch. + Nó lμm giảm khả năng kết dính vμ ng−ng tập tiểu cầu, thúc đẩy quá trình chống ng−ng tập tiểu cầu. + Lμm giảm thromboglobin vμ thromboxan tiểu cầu. + Khôi phục quá trình tiêu sợi huyết thμnh mạch. Do vậy diamicron chống lại sự hình thμnh các vi huyết khối, một biến chứng vi mạch của bệnh nhân đái tháo đ−ờng. Vì vậy, diamicron lμm chậm quá trình tiến triển bệnh lý võng mạc ở bệnh nhân đái tháo đ−ờng, bảo tồn đ−ợc chức năng thận, lμm giảm protein niệu ở những bệnh nhân nμy. Ưu việt của loại sulphonylurea nμy lμ vừa cải thiện đ−ợc các rối loạn chuyển hoá, lại vừa cải thiện đ−ợc tình trạng vi mạch, một biến chứng hay gặp ở bệnh nhân đái tháo đ−ờng. Liều l−ợng điều trị bắt đầu với phần nửa liều, nửa viên buổi sáng (40mg) vμ nửa viên buổi chiều (40mg) sau đó thay đổi theo mức độ đ−ờng huyết. - Chỉ định: + Bệnh nhân đái tháo đ−ờng trung bình tuổi trên 35 - 40. + Những bệnh nhân đái tháo đ−ờng nhẹ điều trị chỉ bằng chế độ ăn không có kết quả. + Khi liều insulin trong ngμy chỉ cần 40 đơn vị, có thể điều trị thay bằng sulphonylurea, thời gian điều trị bằng insulin lâu sẽ lμm giảm kết quả điều trị bằng các loại thuốc nμy. + Thuốc cho điều trị phối hợp với insulin để giảm liều insulin. + Đối với các bệnh nhân bị bệnh lý mạch máu: khi đã điều trị bệnh ổn định (bệnh đã đ−ợc bù) các thuốc trên có thể dùng ở những bệnh nhân có bệnh võng mạc mắt, thiếu máu cơ tim, bệnh mạch máu ở các cơ quan khác, loại trừ khi có bệnh lý tại thận. - Chống chỉ định: + Bệnh nhân đái tháo đ−ờng nặng, trong tình trạng tiền hôn mê, hôn mê. + Tuổi còn trẻ. + Hạ bạch cầu, hạ tiểu cầu, thiếu máu. + Đang nhiễm khuẩn cấp, can thiệp phẫu thuật. + Đang có thai vμ cho con bú. + Có bệnh gan, thận (suy gan, suy thận). - Tác dụng phụ của các loại thuốc sulphonylurea + Dị ứng ngoμi da: đỏ da, ngứa, nổi mμy đay. + Rối loạn tiêu hoá ăn không ngon, không muốn ăn, đau vùng th−ợng vị. + Hạ bạch cầu, hạ tiểu cầu, vì vậy phải kiểm tra th−ờng kỳ (7 - 10 ngμy một lần) bạch cầu vμ tiểu cầu, nhất lμ khi điều trị bằng carbutamid va chlorpropmid. Điêu trị băng các sulphonylurea cũng có thể có hiện t−ợng kháng thuốc, để tránh hiện t−ợng nμy, nên tiến hμnh các biện pháp sau đây: + Chỉ định đúng đối t−ợng bệnh nhân + Kiểm tra lại kết quả điều trị sau 2 tuần. + Chọn liều chuẩn.
14. + Thay bằng một loại thuốc khác nếu thuốc đang điều trị không có kết quả. + Kết hợp nhiều loại thuốc, kể cả phối hợp với insulin. 6. Biguanid Hiện nay trong lâm sμng sử dụng ba nhóm biguanid khác nhau theo cấu trúc hoá học: - Phenetyl biguanid; phenformin (Dibotin) thuốc tác dụng nhanh, động viên 0,025g, thuốc có tác dụng chậm th−ờng đóng thμnh nang (Dibotin retard) liều 0,05g. - Butylbiguanid; buformin (Silubin) thuốc tác dụng nhanh chóng: hμm l−ợng 0,05, loại tác dụng chậm; viên 0,1g (Sulibin retard). - Dimethylbiguanid; metformin (Clucophase loại tác dụng thanh viên 0,5, tác dụng chậm viên 0,85 (Glucothageretard). Các thuốc biguanid tác dụng nhanh, tác dụng hạ đ−ờng huyết 0,5 - 1 giờ sau khi uống thuốc, kéo dμi 4 - 6 giờ, hết tác dụng sau 8 - 10 giờ, liều điều trị trong ngμy chia đều ra ba lần uống. Các thuốc tác dụng chậm, có tác dụng 2 - 3 giờ sau khi uống, kéo dμi 14 - 16 giờ. Liều chia đều thμnh hai lần uống, sau khi ăn sáng vμ sau ăn tối, để tránh tác dụng kích thích ruột. Liều l−ợng: biguanid tác dụng nhanh 3 viên ngμy, loại tác dụng chậm cho 2 viên/ngμy. Sau 10 - 14 ngμy cần kiểm tra lại tất cả kết quả lâm sμng vμ xét nghiệm để quyết định liều l−ợng thích hợp. Biguanid tác dụng chủ yếu ngoμi tuy, không có tác dụng kích thích tế bμo bêta tiết insulin. Các biguanid lμm tăng thấm mμng tế bμo đối với glucose, tăng sử dụng glucose ở tổ chức ngoại vi chủ yếu lμ tổ chức cơ, lμm giảm hấp thu glucose ở ruột non, tăng tổng hợp glucose giảm tân tạo glucose trong gan, giảm phân huỷ đ−ờng trong gan. Biguanid ức chế sử dụng glucose ở tổ chức mỡ, ức chế tổng hợp lipdi, hoạt hoá quá trình phân huỷ lipid, do đó lμm giảm cholesterol vμ các triglycerid trong máu. Trong hội thảo quốc tế về tác dụng của metformin (Glucophage một loại biguanid đang đ−ợc dùng rộng rãi trên thế giới ở Heidelberg (Đức, tháng 9.1994) đã đ−a ra nhiều ý kiến về tác dụng của metformin trong điều trị. Metformin có tác dụng ức chế tân tạo glucose tại gan mμ vẫn cải thiện độ nhạy cảm của tế bμo cơ đối với insulin. Metformin lμm chậm quá trình hấp thu glucose ở ruột vμ giúp cho việc chuyển hoá glucose tại ruột thuận lợi hơn. Tác dụng chống tăng đ−ờng huyết của metformin lμ do cải thiện khả năng bắt giữ glucose trong các tế bμo đích tế bμo cơ vμ tế bμo mỡ. Metformin tăng tiềm lực cho hoạt động của insulin nhờ tác động trực tiếp trên vận chuyển glucose. Metformin không kích thích tiết insulin từ các tế bμo bêta của tuy, mμ nó có thể lμm tăng tỷ lệ insulin tự do insulin kết hợp với protein huyết t−ơng, vμ lμm giảm tỷ lệ các tiền chất của insulin. Ng−ời ta còn thấy, trong "Hội chứng X", metformin lμm giảm đ−ờng huyết vμ cũng lμm giảm tình trạng tăng cao insulin trong máu. Nh− vậy metformin có tác dụng lμm giảm hiện t−ợng kháng insulin, vμ có lẽ, metformin cải thiện kiểm soát đ−ờng huyết bằng cách giảm hiện t−ợng kháng insulin. * Một số cơ chế tác dụng của metformin mới đ−ợc đề nghị: 1. Cải thiện phân bổ glucose ngoại vi (tích trữ, phân huỷ glucose theo đ−ờng ái khí vμ kị khí). 2. Giảm tiết insulin vμ giảm nồng độ insulin trong máu. 3. Giảm tân tạo đ−ờng tại gan mμ vẫn cải thiện độ nhạy cảm của các tế bμo cơ đối với insulin. 4. Giảm cholesterol toμn phần. 5. Giảm LDL cholesterol 6. Giảm triglycerid. 7. Chán ăn (thỉnh thoảng). 8. Giảm hấp thu glucose tại ruột. 9. Giảm hấp thu triglycerid tại tổ chức mỡ. 10. Giảm tình trạng xơ vữa động mạch (trên thực nghiệm). 11. Cải thiện tình trạng bệnh mạch máu ngoại vi trên ng−ời.
15. 12. Giảm huyết áp ở những ng−ời đã có tăng huyết áp. - Chỉ định điều trị biguanid: + Đái tháo đ−ờng trung bình, bệnh diễn biến ổn định béo. + Béo vμ đái tháo đ−ờng nhẹ khi có tăng đ−ờng huyết. + Khi có hiện t−ợng kháng các thuốc nhóm sulphonylurea. + Khi có hiện t−ợng khánh insulin, hay dị ứng với insulin. + Dùng phối hợp với insulin, hoặc sulphonylurea. - Chống chỉ định: + Đái tháo đ−ờng nặng, tăng ceton máu vμ có ceton niệu. + Đang có thai hoặc cho con bú. + Nhiễm khuẩn. + Các bệnh cấp hoặc mạn tính của gan thận. + Can thiệp phẫu thuật. + Suy tim, suy hô hấp, truỵ mạch, sốc. + Vữa xơ động mạch, tuổi giμ. + Bệnh nhân đang uống các thuốc có tác dụng lμm giảm quá trình oxy hoá trong tổ chức (nh− barbicuric, salicylat, các thuốc kháng histamin ). - Tác dụng phụ: Bảng. Đặc điểm thời gian tác dụng của một số thuốc uống hạ đ−ờng máu. Loại thuốc Liều l−ợng Thời 1 lần uống Cả gian tác ngày dụng (giờ) 1. Thuốc loại sultanilamid và sulphonylurea • Thuốc thuộc "thế hệ thứ nhất" - Carbutamid (Bucarban, Orani) 0,5 1,5 tới 10 giờ - Tolbutamid (Butamid, Oraber 0,5 2,0 12 giờ Pastinol, Diabetol, Toibusal, Artocin v. v ) - Cydami (Diabaral, Aglral v. v ) 0,5 2,0 6 - 12 - Chlorpropmid (Diabinese v. v ) 0,25 0,75 24 - 60 - Chlorpropmid (Oradian) 0,25 1,0 12 • Thuốc thuộc "thế hệ thứ hai" Gibenctamid (Dacnil, Maninl) 5 II Biguanid * Giburid (Puforin, Adebit, Silubin v. v ) 0,25 0,3 10 - Silubin - retard 0,1 0,3 10 - 16 - Butormin - reterd 0,1 0,3 10 - 16 • Metfomin (Glucotage) 0,5 3,0 10 Phenformin (Dirformin) 0,85 2,25 10 - 16
16. Glucotage - retard + Chán ăn, buồn nôn, đi lỏng, mệt mỏi, đôi khi có phù. Tác dụng phụ th−ờng xuất hiện 3 - 4 ngμy, hoặc 4 - 14 ngμy sau khi uống thuốc. Ngừng thuốc các triệu chứng trên sẽ hết. + Toan hoá do tăng acid lactic (xem phần hôn mê tăng acid lactic). + Trong những năm gần đây, hãng BAYER có giới thiệu thuốc ACAREOSE lμ một loại thuốc viên chữa bệnh đái tháo đ−ờng mμ cơ chế tác dụng của nó không giống nh− các loại sulfzylurea hay biguanid. Acarbose glucobay) lμ một tetrasaccharid giả có khả năng lμm giảm glucose huyết vμ giảm nồng độ hemo-globin A1c. Cơ chế tác dụng chủ yếu của nó lμ ức chế sự phân huỷ glucose, lμm giảm hoặc chậm quá trình hấp thu (carabonhydrat) bằng cách ức chế enzym cạnh tranh tại bề mặt nhung mạo tế bμo biểu mô tiểu trμng (ức chế glucose) gây hạ glucose máu. Acarbose có tác dụng điều trị tốt cho cả đái tháo đ−ờng typ 1 vμ typ 2, th−ờng chỉ định điều trị tốt cho những bệnh nhân, đặc biệt lμ ơ typ 2 tr−ớc đó đã điều trị bằng các ph−ơng pháp nh− chế độ ăn, sulphonylurea mμ không mang lại hiệu quả. (hypz có báo hiệu) Dạng thuốc mỗi viên 50mg hoặc 100mg. Liều dùng thông th−ờng khởi đầu 1 viên glucobay 50mg x 3 lần trong ngμy, sau đó có thể tăng lên, liều mỗi lần 2 viên (100mg) x 3 lần/ngμy. Thuốc uống ngay khi bắt đầu ăn. Chống chỉ định: Bệnh nhân không dung nạp với thuốc bệnh nhân d−ới 18 tuổi, bệnh nhân có bệnh lý ruột mạn tính, giảm hấp thu ở ống tiêu hoá nặng, phụ nữ có thai đang cho con bú. 7. Ciglitazon Thuốc nμy hiện đang đ−ợc nghiên cứu trên lâm sμng. Thuốc có tác dụng lμm hạ glucose máu chuột nhắt béo bệu. Thuốc có tác dụng tiểu đ−ờng typ ??. Thuốc tăng c−ờng chuyển hoá glucose vμ tăng số l−ợng insulin receptor ở mμng tế bμo, không lμm thay đổi thể trọng. Các thuốc mới 1. Glipiztd (Glydiajinamid) Có ở dạng viên 5mg vμ 10mg Để có hiệu quả tối đa trong việc lμm giảm đ−ờng máu sau ăn thuốc đ−ợc cho uống 30 phút tr−ớc ăn sáng, từ khi sự hập thụ nhanh đ−ợc trì hoãn thứ thuốc đ−ợc uống cùng với thức ăn. Liều dùng theo đề nghị bắt đầu lμ 5mg/ngμy tới 15mg/ngμy uống 1 lần (liều đơn ). Khi cần các liều cao hơn thì sẽ đ−ợc chia ra uống tr−ớc bữa ăn - liều tối đa đề xuất lμ 100mg/ngμy. ít nhất lμ 90% glyjzod đ−ợc chuyển hoá ở gan thμnh sản phẩm không hoạt động vμ chỉ một l−ợng nhỏ thải trừ ra n−ớc tiểu (nguyên dạng). Sự điều trị glipizrd đ−ợc chống chỉ định ở những ng−ời bệnh có tổn th−ơng gan vμ thận, những ng−ời có nguy cơ cao với hạ đ−ờng máu. Đ−ợc −a dùng ở ng−ời bệnh cao tuổi lμ glyburid. Mới đây một công thức mới mμ Gliyizid đã đ−ợc đ−a ra lμ glucose - XL, viên 5mg vμ 10mg. 2. Gilineperid: Loại sulphonylurea nμy đ−ợc dùng theo cách điều trị dùng một thuốc hay hay sự kết hợp với thuốc uống khác hoặc insulin cho ng−ời bệnh ĐTĐ có glucose máu thấp hơn không có thể kiểm tra mức glucose của họ qua chế độ ăn kiêng hoặc luyện tập - gilineperid đạt mức glucose thấp với liều thấp nhất hay các hợp chất sulphonylurea. Liều thấp nhất, uống 1 lần một ngμy lμ 1 mg vμ liều tối đa lμ 4mg/ngμy. gilineperid có thời gian tác dụng lâu với thời gian bán huỷ lμ 5h. Nó hoμn toμn đ−ợc chuyển hoá ở gan thμnh sản phẩn chuyển hoá không hoạt động. - Các chất t−ơng tự maylitind: Repaylimid giống nh− glyburid nh−ng thiếu giữa sulpomic anid-clura. Nó hoạt động bằng gắn với thực thể sulphonylurea vμ khép lệnh lcali nhậy cảm ATP - Nó đ−ợc hấp thu nhanh ở ruột vμ sau đó trải qua sự chuyển hoá hoμn toμn ở gan thμnh sắc phẩm mật không hoạt động, có thời gian bán huỷ ở huyết t−ơng d−ới 1 h, thuốc nμy tr−ớc hết gây sự rất ngắn nh−ng nhanh nhận biết của insulin - liều nμy thời đầu lμ 0,5mg, 3 lần một ngμy, uống
17. tr−ớc mỗi bữa ăn 15 phút. Liều có thể chuẩn: đ−ợc tới liều đối ra một ngμy 16mg - Giống nh− các sulphonylurea, ngaglinid có thể đ−ợc sử dụng kết hợp với marformin - Sự hạ đ−ờng máu lμ tác dụng phụ chính yếu cũng giống nh− sulphonylurea nó gây sự tăng cân nặng. Thuốc đ−ợc chuyển hoá bởi cybochrom P4503 A4 byoenzyan, vμ các thuốc khác mμ cảm ứng hoặc ức chế igoenpgan nμy có thể lμm tăng hoặc ức chế sự chuyển hoá của rapaglind. Thuốc có thể có ích cho ng−ời bệnh bị tổn th−ơng thận hoặc ng−ời cao tuổi. Ropoaglinid đ−ợc xem nh− có họ hμng với nhóm suepamid hạ đ−ờng máu. Thuốc đã đ−ợc dùng nhiều ở các n−ớc Âu, Mỹ. 3. Mediator 150 (Benfluore x 150) Lμ thuốc do hãng Servier cung cấp, có tác động lên sự đề kháng insulin ở đái tháo đ−ờng typ 2, hiệu quả giảm đ−ờng huyết t−ơng đ−ơng với các thuốc nhóm biguanid, thậm chí tốt hơn đối với đ−ờng huyết sau khi ăn vμ lμm giảm tình trạng tăng tiết insulin. Mediator còn có tác dụng điều chỉnh rối loạn chuyển hoá lipid, nó có tác dụng lμm giảm triglycerid vμ tăng HDL - cholesterol. Ưu việt của thuốc lμ: không gây hạ đ−ờng huyết, không có nguy cơ nhiễm toan do tăng acid lactic, không gây độc với gan, không t−ơng tác với các loại thuốc chống đông, cũng nh− không có bất lợi nμo khi kết hợp với các biện pháp điều trị khác. Thuốc chống chỉ định cho bệnh nhân có viêm tuỵ mạn, trẻ em vμ phụ nữ mang thai. - Theo khuyến cáo của hãng sản xuất thuốc, liều l−ợng đ−ợc chỉ định nh− sau: Tuần thứ 1: cho uống 1 viên/ngμy vμo lúc ăn tối Tuần thứ 2: cho uống 2 viên/ngμy vμo lúc ăn tr−a vμ ăn tối. Tuần thứ 3: cho uống 3 viên/ngμy vμo các bữa ăn sáng, tr−a, vμ tối. Nếu bệnh nhân có suy thận nặng cho 1 viên/ngμy vμo bữa tối, suy thận trung bình cho 2 viên/ngμy vμo bữa tr−a vμ tối. - Thời gian điều trị: Mediator tác dụng từ từ, kết quản thu đ−ợc sau 1 tháng điều trị vμ tiếp tục đạt kết quả điều trị ở tháng thứ 3 sau điều trị. Thuốc đang đ−ợc sử dụng ở thị tr−ờng n−ớc ta. 4. Thiazolidines dion Đây lμ các thuốc có tác động lên độ nhạy cảm đối với insulin, tác động bằng cách gắn với các receptor có tên lμ PTAR dẫn đến sự tăng sinh các peroxysomes, sự tổng hợp một số aporptein hoặc enzym nh− LPM. Hiệu quả vμ chỉ định của thiazolidin trong đái tháo đ−ờng tup 2 gần giống nh− của metformin. Hiện nay chỉ có triglitazon lμ thuốc đ−ợc th−ơng mại hoá ở Mỹ. Nguy cơ chính của thuốc lμ gây ra sự huỷ hoại tế bμo gan mức độ vừa vμ nặng, chính vì vậy mμ triglitazon đã bị cấm l−u hμnh trên thị tr−ờng một số quốc gia trên thế giới nh− Anh, một số n−ớc châu Âu, vμ Bộ Y tế n−ớc ta cũng đã có thông báo cấm l−u hμnh loại thuốc nμy. Tuy nhiên, vì h−ớng điều trị thuốc nμy cũng có nhiều hứa hẹn, ngay nh− trong Hội nghị về các bệnh nội tiết - chuyển hoá vùng châu á vμo tháng 11 - 1999 tại Bangkok - Thái Lan, cũng đã có riêng một buổi hội thảo vệ tinh về vấn đề nμy. Hy vọng các thuốc mới thuộc họ thiazolidin sẽ khắc phục đ−ợc những tác dụng không mong muốn để điều trị an toμn vμ hiệu quả. 3.10.3.2. các m4 cải biến hoạt động của insulin. Xem phần bijuanid Metformin (trang 85) 3.10.3.3. các thuốc ảnh h−ởng tới sự hấp thu glucose + Các chất ức chế chứa glucose. Đây lμ nhóm thuốc uống chống tăng máu thứ 3, có tác dụng bằng cách ức chế cạnh tranh, lμ các chất ức chế cạnh tranh của các alpha glucoda ở s−ờn bμn chải ruột non - 2 trong loại thuốc nμy có thể đ−ợc sử dụng với lâm sμng lμ glucose vμ suiglitol, cả 2 lμ các chất ức chế có khả năng đối với gluoamylase, amylase vμ suerase. Nh−ng chúng kém tác dụng với isomaltase vμ không có tác dụng với trehalase hoặc lacbase, sự khác nhau cơ bản giữa cuarbose vμ mightol lμ sự hấp thu của chúng. Acarbose có khối l−ợng phân tử vμ cấu trúc của một
18. tetrasaccharid vμ hết. (khoảng 2%) qua mμng nhung mao đ−ợc - Còn migliol có cấu trúc t−ơng tự glucose vμ có thể hấp thu đ−ợc, cả 2 thuốc trì hoãn sự hấp thu của glucid vμ lμm giảm đ−ờng máu sau ăn. - Acarbose, Acarbose lμ một chất t−ơng tự cligosaeearid gắn mạnh với các disauhoridaseo ruột non gấp 1000 lần hơn các sản phẩm của sự tiêu hoá carbohydat hoặc suserose - Nó thúc đẩy sự ức chế cạnh tranh alpha glucose, giới hạn sự tăng đ−ờng máu sau ăn vμ kết quả sử dụng insulin khi dùng điều trị cho ng−ời tăng đ−ờng máu nó lμm giảm ??? chỉ 0,5 - 1% vμ sự giảm của đ−ờng máu tăng sau ăn 30 050% - Bất lợi chính gặp ở 20 - 30% ng−ời bệnh lμ đầy hơi do glucid không đ−ợc tiêu hoá vμ khoảng 30% bị đi rửa. Liều dùng saenbose lμ 50mg/lần x 2 lần/ngμy, hμng ngμy rồi tăng dần lên mức 100mg x 3 lần hμng ngμy: để có lợi tối đa đối với tăng đ−ờng máu sau ăn có thể cho dùng liều ngμy cùng một miếng thức ăn. Nếu chỉ dùng một mình glucose thì không có nguy cơ của hạ đ−ờng máu. Nếu dùng kết hợp với insulin hoặc sulphonylurea thì có tăng nguy cơ hạ đ−ờng máu do các thuốc nμy. Có thể có tăng nhẹ GPT, đặc biệt khi dùng liều trên 300mg/ngμy khi đ−ờng thuốc th−ờng trở lại bình th−ờng. Theo dõi hay 3 năm ở khoảng 2000 ng−ời bệnh thì thấy ở 60% để dùng thuốc bị gián đoạn do các triệu chứng vì đ−ờng tiêu hoá. ở 40% duy trì việc dùng glucose có thêm 0,5% bị HGA, thấp (so với Plarebo) - Miglitol: tác dụng bỏng ở trị auarbose ở lâm sμng - th−ờng đ−ợc chỉ định dùng cho ĐTĐ typ 2 có ăn kiêng hoặc dùng sulphonylurea. Việc điều trị đ−ợc bắt đầu từ liều có tác dụng thấp nhất 25mg 3 lân một ngμy. Liều sau từ lμ 50mg 3 lần một ngμy. Số ít đã dùng liều cao hơn (100mg 3 lần một ngμy) mới có tác dụng nh−ng cũng th−ờng phát sinh tác dụng phụ về đ−ờng tiêu hoá nh− với ararbose đã nói trên. Thuốc khi vμo cơ thể không đ−ợc chuyển hoá vμ đμo thải nguyên dạng qua thận. ở ruột (niêm mạc) thì l−ợng thuốc miglitol tập trung cao nên vì lý thuyết lμ có tác dụng ức chế với gluonjase, vμ ảnh h−ởng lên chuyển hoá glucogen ở tế bμo vμ trên sinh tổng hợp các glyucopotem song vì ở máu đ−ờng độ thuốc thấp hơn 200 đến 1000 lần trong độ cần thiết sẽ ức chế các glucosidase nội tế bμo mμ không thấy xẩy ra nh− ở niêm mạc ruột. Thuốc không đ−ợc sử dụng cho ng−ời có tổn th−ơng thận có tổn th−ơng độ thanh lọc. Về sự an toμn khi dùng các thuốc uống hạ đ−ờng máu sang cũng còn lμ vấn đề tranh cử. Trên đây, chúng tôi đã giới thiệu về điều trị đái tháo đ−ờng bằng điều chỉnh ăn uống vμ thuốc men (insulin vμ các thuốc uống hạ đ−ờng máu, một cách duy nhất. Để điều trị có kết quả, ng−ời bệnh cần đ−ợc h−ớng dẫn, học tập vì vấn đề dinh d−ỡng chế độ ăn không hạn chế thức ăn loại glurid (chất bột, đ−ờng) đặc biệt với ĐTĐ typ 1 - vμ vấn đề sử dụng insulin hμng ngμy (liều l−ợng, loại insulin, giờ tiêm liên quan với bữa ăn, mỗi hôm ) cần l−u ý việc dinh d−ỡng khi hạ đ−ờng máu về đêm. Với ng−ời ĐTĐ typ 2 th−ờng lμ có béo phì vừa phải, ngoμi việc dùng thuốc hạ đ−ờng máu uống nóng theo h−ớng dẫn, cần phải tuân thủ một ch−ơng trình chặt chẽ để đạt đ−ợc yêu cầu giảm cân nặng: các qui định về ăn uống sẽ có thể giảm đ−ợc mức đ−ờng máu về bình th−ờng, giảm béo, giảm cân nặng phối hợp với việc tập luyện thay đổi lối sống, hoạt động nhiều hơn phấn đấu về đạt mức cân nặng lý t−ởng. Việc điều trị ng−ời bệnh ĐTĐ lμ tốn kém dμi ngμy vμ cần sự quan tâm không chỉ của ngμnh y tế vì đã lμ vấn đề xã hội ở nhiều n−ớc phát triển. 3.11. Giới thiệu cách tổ chức, kinh nghiệm về chăm sóc vμ tự chăm sóc - thuốc men với ng−ời bị ĐTĐ Mục tiêu chủ yếu của việc điều trị ng−ời bị ĐTĐ lμ duy trì đ−ợc sự cân bằng chuyển hoá có thể đ−ợc ở mức gần nh− mức bình th−ờng, bảo đảm tiện nghi vμ đời sống hầu nh− bình th−ờng cho ng−ời ĐTĐ. Với điều kiện nh− vậy thì ng−ời ta hy vọng lμ có thể có kết quả trong việc dự phòng các tán biểu bệnh về mạch máu vμ thần kinh. Mục tiêu ấy chỉ có thể đạt đ−ợc bằng có chế độ ăn uống phù hợp, sự điều trị thuốc giảm đ−ờng máu đầy đủ vμ sự coi sóc đều đặn về lâm sμng vμ sinh học mμ chính bệnh nhân có vai trò hμng đầu (thực hiện, theo dõi, chủ động ) Muốn vậy ng−ời bệnh cần đ−ợc h−ớng dẫn, có hiểu biết cần thiết, thực hiện chế độ ăn, việc dùng thuốc, việc xét nghiệm máu vμ n−ớc tiểu. Th−ờng cần có một quyển sổ riêng sẽ ghi chép các điều cần thiết (về ăn uống, thuốc, liều insulin vμ kết quả xét nghiệm). Sự chăm sóc thuốc men thay đổi theo typ đái tháo đ−ờng. + Với typ 2 ĐTĐ đ−ợc điều trị bằng chế độ ăn cùng với dùng hoặc không dùng các thuốc hạ đ−ờng máu tổng hợp: 1/ Ng−ời bệnh cần thực hiện việc tự chăm sóc, bằng điều kiện có tr−ớc của mình, nếu không có thì mới phải tới thầy thuốc.
19. - Hμng tuần cần tự kiểm tra để xác định lμ chắc chắn không có đ−ờng niệu bằng cách lấy n−ớc tiểu sau ăn để kiểm tra, một tuần 2 đến 3 lần. - Kiểm tra đ−ờng máu lúc đói vμ sau ăn 1 đến 2 lần một tuần. Nếu kết quả đ−ờng máu d−ới 6,2 mmol lúc đói vμ sau ăn chỉ lμ 8 mmol thì lμ tốt, yên tâm (Xét nghiệm ở máu mao mạch) 2/ Cần thiết phải kiểm tra bởi phòng xét nghiệm, cứ khoảng 3 tháng một lần bao gồm các xét nghiệm, đ−ờng máu, higlyurid, Hemaglobin glucose hoá. - Hμng năm cần đ−ợc kiểm tra về tình trạng chuyển hoá, mạch máu, mắt vμ thận. + Với typ 1 ĐTĐ (ĐTĐ phụ thuộc insulin) Với những ng−ời ĐTĐ điều trị bằng insulin có 2 hình thức đ−ợc đề nghị. 1/ Ng−ời bệnh sự chăm sóc, sự xét nghiệm theo dõi đ−ờng máu vμ đ−ờng niệu nh− trên. Bổ trợ thêm, xét nghiệm đ−ờng máu mao mạch buổi sáng lúc đói hoặc khi có khó chịu. Cách nμy nên lμm với hầu hết ng−ời bệnh ĐTĐ điều trị chỉ bằng một lần tiêm insulin hoặc ng−ời không thích ứng đ−ợc với cách điều trị. 2/ Với mọi ng−ời ĐTĐ điều trị bằng insulin đến cần sự kiểm tra đ−ờng máu. Việc nằm viện lần đầu trong một thời gian ngắn giúp cho ng−ời ĐTĐ học đ−ợc kỹ thuật xét nghiệm đ−ờng máu mao mạch biết các hình thức sử dụng insulin, phác đồ dùng insulin, thích hợp nhất (một ngμy cần tiêm 2 hoặc 3 lần), biết vμ đ−ợc kiểm tra về mắt Khi ở nhμ, ng−ời bệnh cần thực hiện hμng ngμy việc định l−ợng đ−ờng máu 4 lần: 3 lần tr−ớc ăn vμ 1 lần lúc đi ngủ. Việc dùng insulin sao cho thích ứng để đ−ờng máu luôn đ−ợc duy trì giữa 3,6 mmol/l vμ 8mmol/l. Việc tự kiểm tra đ−ờng máu giúp ng−ời ĐTĐ typ 1 yên tâm vμ nhiều hy vọng còn sống lâu, có tác giả nói cụ thể hơn, còn sống tới trên 15 năm. Với các tr−ờng hợp mang thai, khi tr−ờng hợp đái tháo đ−ờng không ổn định, khi ng−ỡng hậu với glucose bất th−ờng, khi có bệnh lý về thần kinh, về võng mạc, về thận, luôn cần có việc sự kiểm tra đ−ờng máu (có dụng cụ theo mình) vμ có insulin phòng khi cần đến. Thực hiện cái nội dung cần thiết mμ bên trong việc điều trị luyện 1 ĐTĐ phụ thuộc insulin lμ một sự tiến bộ đáng kể. Các xét nghiệm sinh hoá cho phép nghiên cứu sự chuyển hoá glucose, các rối loạn về chuyển hoá của glucid ở ng−ời ĐTĐ. về chế độ ăn cho ng−ời đái tháo đ−ờng Với cả 2 typ đái tháo đ−ờng, cần có h−ớng dẫn sẽ tránh chỗ độ tiết thực không hợp lý gây ra tình trạng suy kiệt thiếu d−ỡng. 1 - Có sự tính toán nhu cầu về calo hμng ngμy cần đảm bảo với ng−ời bệnh cụ thể. Các thμnh phần chất dinh d−ỡng vμ số l−ợng glucid, ligand, ligand. Rau quả vμ các chất sơ sợi. 2 - Tỷ lệ các thμnh phần dinh d−ỡng hμng ngμy theo mức sau: Choloserol d−ới mức 300mg/ngμy. Calo do prolid từ 10 - 20%. Chlo do lipid lμ 16 - 18%, trong đó: - Lipid bão hoμ (mở rộng vật, ảnh béo no) 8 - 9% - Lipid có nhiều nối đôi (các dầu thực vật nh− lạc, vừng, . đậu nμnh (l−ơng), h−ớng d−ơng ) cũng khoảng 8 - 9%. Gần đây trong các thức ăn cung cấp protid vμ lipid có nhiều axit béo không no (grega) có tác dụng tốt lμ cá, đặc biệt ở một số loại cá. - Chế độ ăn với ng−ời bệnh ĐTĐ typ 1: Điều cần l−u ý tr−ớc hết lμ cần biết vai trò trung tâm của chất glucid (các chất bột, đ−ờng) để sao cho đ−ờng máu t−ơng đối ổn định ở mức bình th−ờng, không lμm tăng đ−ờng máu - Vấn đề nμy có liên quan đến việc dùng thuốc liều l−ợng vμ số lần dùng insulin (hμng ngμy) liên quan đến bữa ăn, l−ợng glucid cố định đ−ợc phép ăn để sao không gây ra sự giảm đ−ờng máu sau ăn vμ các bất lợi khác. Nên cần có sự h−ớng dẫn vμ theo rõi của (ng−ời) thầy thuốc chặt chẽ. - Chế độ ăn với ng−ời bệnh ĐTĐ lyp 2.
20. Th−ờng ng−ời typ 2 ĐTĐ, lμ ít nhiều có béo phì - Việc điều trị đòi hỏi phải có một ch−ơng trình chặt chẽ để đạt đ−ợc yêu cầu lμm giảm cân nặng. Sự hạn chế l−ợng calo ăn vμo nhiều sáng sẽ giảm cân nặng có thể gây ra sự giảm đ−ờng máu lúc đói. Sự giảm cân nặng lμ mục tiêu khó hiểu cần đạt tới vμ chỉ cần duy trì sự trông coi hoặc (giám sát) của ng−ời bệnh béo phì vμ ch−ơng trình luyện tập. Tổng l−ợng calo ăn vμo đ−ợc tính theo cân nặng lý t−ởng của ng−ời bệnh, lối sống vμ mức độ hoạt động. Với ng−ời bệnh thì ngồi một chỗ, không hoạt động, quá còn khi mức thích hợp có thể không quá 600 kacl/ngμy nh−ng với ng−ời hoạt động nhẹ nhμng có thì giảm cân với chế độ trên 1000 Kacl. Ch−ơng 8 các chữ viết tắt TG: Triglycerid CE: Cholesterol este PL: Phospholipid FFA: Free fatty acid, acid, béo tự do LDL: Low densitylipoprotein VLDL: Very low density lipoprotein HDL: High denstitylipoprotein IDL: Lipoprotein tỷ trọng trung gian - Intermediate densitylipoprotein VLDL,CM remnant: VLDL, CM d− sót CM: Chylomicron CETP: Protein vận chuyển cholesterol este LCAT: Lecithin cholesterol acyl transferase LPL: Lipoprotein lipase HTGL: Hepatic TG lipase ACAT: acyl coenzym A: cholesterol acyltransferase LDLR: Thụ thể, thụ cảm thể của LDL, receptor của DLD. LRP: LDL receptor related protein AI, AII, AIV, B48, B100, CI,CII, CIII, D, E Các apolipoprotein. Apo Cs, apo As: Apo C bề mặt Apo A bề mặt LDL bề mặt. BMV, CHD: Bệnh mạch vμnh, coronary heart disease THA: Tăng huyết áp MNCT: Nhồi máu cơ tim Tiểu đ−ờng, đái tháo đ−ờng ĐTĐ: diabetes Mellitus Ch−ơng 8 Hoá sinh lâm sμng về lipid 1.Đại c−ơng ở các n−ớc phát triển, các bệnh về tim mạch chiếm hμng đầu về lệ tử vong, trong đó tr−ớc hết lμ vữa xơ động mạch (VXĐM). Vữa xơ động mạch lμ một bệnh toμn thể, th−ờng gặp, có quan hệ với mức sống cao, chế độ ăn uống sinh hoạt vμ lao động, lứa tuổi, cùng nhiều yếu tố mμ tới nay sự hiểu biết cũng còn ch−a nhiều yếu tố mμ tới nay sự hiểu biết cũng còn ch−a đầy đủ, bệnh sinh đang còn nhiều tranh cãi, có những mối quan hệ sâu sa về mặt hoá sinh, những thay đổi về số l−ợng vμ các thμnh phần lipid máu. Ngoμi các tr−ờng hợp bệnh lý có sự rối loạn lipid máu bẩm sinh, nguyên phát, từ lâu sự rối loạn lipid máu do mắc phải, thứ phát đã lμ mối quan tâm không chỉ của các thầy thuốc mμ cả của những ng−ời cao tuổi. Th−ờng từ ngoμi tuổi 40 trở ra đi, ở nhiều ng−ời thấy lipid tăng dần, số l−ợng vμ kích th−ớc cá tấm vữa xơ động mạch tăng vμ lớn hơn lμm hẹp lòng huyết quản, giảm tính đμn hồi, có quan hệ mật thiết với các rối loạn tai biến về tim mạch, tuần hoμn não,
21. mạch vμnh Vữa xơ động mạch có 2 tai biến nặng lμ nhồi máu cơ tim (NMCT) vμ tổn th−ơng động mạch não gây xuất huyết não, dễ tử vong hoặc để lại các di chứng bại liệt Bệnh th−ờng gặp thứ 2 lμ tăng huyết áp (THA), một bệnh lμm nặng thêm vữa xơ động mạch vμ cũng ch−a có sự hiểu biết đầy đủ, rất phức tạp, có mối quan hệ với rối tăng cholesterol rối loạn lipid máu rất khăng khít. Đã có những nghiên cứu cho thấy tới 80% tr−ờng hợp tăng huyết áp có rối loạn về pipid máu vμ có thể còn cao hơn nữa. Một bệnh hiện nμy ở n−ớc ta cũng đã gặp khá phổ biến lμ bệnh tiểu đ−ờng, một bệnh về chuyển hoá cũng tới trên 80% đã có rối loạn về pipid máu vμ những rắc rối mμ chúng gây nên. Ch−a nói lμ còn những bệnh khác có các rối loạn lipid nh− bệnh về thận (thận h−), bệnh về gan (gan nhiều mỡ), bệnh viêm tuỵ với tăng cholesterol. Vì vậy cần quan tâm đến vấn đề lipid, đặc biệt lμ lipid máu. Bình th−ờng lipid ở trong cơ thể d−ới nhiều dạng khác nhau vμ đ−ợc phân bố thμnh 3 khu vực: 1. Khi vực các lipid cấu trúc, gồm các lipid có ở các tế bμo (mμng tế bμo, bμo t−ơng ) chủ yếu lμ cholesterol, các lipid phức tạp nh− phospholipid. 2. Khu vực các lipid dự trữ, chủ yếu lμ các triglycerid ở trong các tổ chức mỡ. 3. Khu vực các lipid l−u hμnh, gồm các lipid, chủ yếu ở dạng các lipoprotein trong máu. Lipid trong cơ thể có 2 nguồn gốc: 1 - Nguồn gốc nội sinh, do cơ thể tự tổng hợp qua con đ−ờng chuyển hoá chất, chủ yếu từ các chất glucid. 2 - Nguồn gốc ngoại sinh, từ các thức ăn đ−a vμo, các mỡ động vật vμ các dầu thực vật. Lipid có các chức năng cơ bản: 1. Lμ nguồn dự trữ vμ cung cấp năng l−ợng quan trọng của cơ thể đặc biệt khi có nhu cầu cao, kéo dμi nh− khi chịu lạnh, chống rét, đói kéo dμi hoặc bệnh lý nh− đái tháo đ−ờng, cơ thể không sử dụng đ−ợc nguồn glucid (glucose). 1g lipid cho ta 9,3 Kcalo, gấp đôi so với glucid vμ Protid. Bình th−ờng ở nam giới 70 kg có dự trữ lipid đủ cung cấp năng l−ợng cơ bản cho 12 tuần lễ. Trong khi đó dự trữ glucogen ở gan vμ cơ thể có vμi trăm gam đủ cung cấp năng l−ợng cho 12 h. 2. Lμ thμnh phần tham gia cấu tạo tế bμo các mμng tế bμo, ty thể, bμo t−ơng, các té bμo vμ tổ chức thần kinh hoặc tập trung trong các tổ chức mỡ nh− lớp mỡ d−ới da, mỡ ở mạc treo, mỡ bao quanh thận d−ới dạng dự trữ, bảo vệ khi có va đập, dễ đμng di động 3. Lμ dung môi hoμ tan các vitamin tan trong dầu nh− a, D, E, K caroten vμ cung cấp cho cơ thể các acid béo không no cần thiết (có các liên kết đôi) nh− vitamin F (tên gọi các acid béo không no có từ 2 liên kết đôi trở lên). 4. Tạo nên các hợp chất hoạt động sinh học (vitamin D3, các hormon steroid, các chất vận chuyển). Ví dụ: Prostaglandin, một chất có nhiều hoạt tính sinh học, có nhiều loại, thấy ở tinh dịch vμ nhiều tổ chức, có nhiều tác dụng d−ợc lý vμ sinh hoá trên cơ trơn, huyết quản vμ tổ chức mỡ. Nó hoạt hoá adenylcyclase ở các tổ chức nội tiết, điều hoμ chuyển hoá glucid, ức chế sự phân huỷ lipid ở tổ chức mỡ, lμ chất kháng catecholamin (adrenalin) Prostaglandin còn có ảnh h−ởng lμm hạ huyết áp, tăng tính thấm mao mạch, tăng tiết dịch mật (gây đi rửa), an thần. 2. Tiểu hoá và hấp thụ lipid Các thức ăn loại lipid gồm có mỡ các loại động vật vμ các dầu thực vật. 2.1. Tiêu hoá lipid: Sau khi ăn vμo, sự tiêu tiêu hoá xẩy ra ở ruột non với sự tham gia của mật (các acid mật, taruocholic vμ glycocholic) vμ lifase tuỵ - Nhờ các acid mật lipid đ−ợc nhũ t−ơng hoá, tạo điều kiện cho lifase tuỵ tác dụng các triglyconid đ−ợc tiến hoá qua các b−ớc: 1 - triglycerid bị tách 1 acid béo ở vị trí 8 vμ trở thμnh α, β diglycerid α CH2 – O – OC – R1 α CH2 – O – OC – R1 β CH – O – OC – R2 β CH – O – OC – R2 α CH2 – O – OC – R3 CH2OH
22. α β diglycerid lại bị tách tiếp 1 acid béo với vị trí α thμnh β moneglycerid: CH2 – OH β CH – O - OC – R2 CH2 - OH β moneglycerid nμy có khoảng 1/4 đ−ợc đồng phân hoá thμnh β moneglycerid vμ tiếp tục bị lipase thuỷ phân thμnh glycarol vμ acid béo. α CH – O – OC CH OH 2 2 CHOH CHOH + R– +H O 2 CH OH CH2OH 2 2.1.2. Các phospholipid: Đ−ợc các phospholipase tác dụng cho glycerol, acid béo, chlin, ethanolamin, serin 2.1.3. Cholosorol vμ cose: Đ−ợc các cholessecol esterase tác dụng cho cholestorol vμ acid béo. Kết quả của sự tiến hoá sẽ cho các chất đơn giản, một hấp thu đ−ợc nh− acid béo, glycorol, cholesterol Tuy nhiên vẫn có thể còn xót số ít lμ monoglyconid, diglycerol lọt lại vμ cũng đ−ợc hấp thu. 2.2. Hấp thu lipid có 2 tr−ờng hợp: 1 -Với các acid béo mạch ngắn d−ới 14C, sẽ đ−ợc hấp thu qua niêm mạc ruột cùng glycorol. theo tĩnh mạch cửa về gan. 2 - Với các acid béo mạch dμi trên 14C, khi hấp thu vμo niêm mạc ruột sẽ đ−ợc tổng hợp lại thμnh Triglyconid, phospholipid, cholesterol este. Số nμy sẽ đ−ợc tạo thμnh Chylomicron vμ theo con đ−ờng bạch mạch, một dạng vận chuyển của lipid sau khi kết hợp với protein để đổ về tuần hoμn chung. Tr−ờng hợp bất th−ờng có sự thông nối giữa đ−ờng tiết niệu vμ bạch huyết của ruột gây “dò nhũ chấp" gây nhũ chấp niệu, n−ớc tiểu có mμu trắng đục sữa, chứa các n−ớc béo mạch dμi. Lòng ruột non Thành ruột non Mạch bạch huyết 1 Acyl Lipase Acyl 2 Acyl Acyl 3 oh acyl FA Triacylglyc- 1, 2- di- Acyl Con đ−ờng của Acyl erol, 100% acylglycerol Acyl MONOACYLGLYCEROL Acyl Lipase oh acyl FA 72% oh Acyl Acyl triacylglycerol Acyl oh acyl 2- mono- chylomicron acylglycerol Iso- merase atp Acyl Acid béo FA AC Acyl CoA acyl Acyl oh FA oh 1- mono- 6% oh oh atp acylglycerol Acyl oh Lipase oh oh ấ Glycero- oh oh Lipase Kinase Glycerol FA glycerol 3-phosphat oh oh oh Tĩnh mạch cửa glycolysis glycerol 22% Acid béo chuỗi dμi glycerol
23. Tiêu hóa và hấp thụ lipid (Triglycerid - Triacylglycerol) ở ruột non Sơ qua chuyển hoá lipid ở tổ chức mỡ: Các triglycerid dự trữ ở tổ chức mỡ liên tục có sự chuyển hoá, đổi mới, bị thuỷ phân vμ đ−ợc tái tạo. Đây lμ những quá trình không thuận nghịch, phản ứng chuyển hoá riêng, các enzym riêng. Nhiều yếu tố chuyển hoá, hormon, dinh d−ỡng Tham gia vμo việc điều hoμ các quá trình thuỷ phân vμ tái tạo glucorid tổ chức mỡ. Khi quá trình nμy xác định l−ợng acid béo tự do trong tổ chức mỡ vμ do đó quyết định l−ợng acid béo tự do l−u thông trong huyết t−ơng, chuyển hoá acid béo ở các tổ chức khác, đặc biệt lμ gan vμ cơ. ở tổ chức mỡ, triglycerid đ−ợc tổng hợp từ acyl - CoA vμ α glycerophosphat. Tại đây, glycerokinase hoạt độ thấp, glycerol ít đ−ợc sử dụng cho sự este hoá acyl CoA - để có α glycerophosphat dùng cho phản ứng nμy, tổ chức mỡ phải đ−ợc cung cấp glucose vμ từ glucose chuyển hoá sẽ cho α glycerophosphat. Sự thuỷ phân triglycerid sẽ cho glycerol vμ acid béo (tự do). Vì tổ chức mỡ ít glycfrokinase nên gllcerol không đ−ợc sử dụng, khuyếch tán vμo huyết t−ơng tới gan, thận nơi glycerokinase hoạt động nhiều. Acid béo tự do đ−ợc chuyển thμnh acyl CoA nhờ thiikinase xúc tác - acyl CoA este hoá với ()glycerophosphattạo ra triglycerid - khi tốc độ este hoá yếu hơn tốc đọ thuỷ phân, acid béo tích tụ vμ khuyếch tán nhiều vμo huyết t−ơng lμm tăng acid béo tự do huyết t−ơng. Nếu điều kiện dinh d−ỡng tốt, việc sử dụng glucose của tổ chức mỡ tăng thì các acid béo tự do ra khỏi tổ chức mỡ ít đi vμ acid béo tự do huyết t−ơng giảm. glucose cung cấp α glycerophosphat lμm tăng sự este hoá acid béo tự do (dạng acyl CoA) - Nếu glucose của tổ chức mỡ giảm nh− khi nhịn đói, bị đái tháo đ−ờng α glycerophosphat giảm lμm tăng tốc độ thuỷ phân triglycerid, giảm tốc đọ este hoá, acid béo tự do bị ức lại vμ vμo huyêt t−ơng tăng. Acid béo tự do cũng bị oxy hoá trong tổ chức mỡ nh−ng rất ít, trừ khi đói, l−ợng acid béo bị oxy hoá gần bằng l−ợng acid béo tham gia vμo quá trình este hoá. Nhiều hormon ảnh h−ởng đến tốc độ giải phóng acid béo tự do từ tổ chức mỡ qua tốc độ este hoá hợc tốc đọ thuỷ phân triglycerid Insulin lμm giảm acid tự do huyết t−ơng do lμm tăng sự thu nhận glucose vμo tế bμo tổ chức mỡ, ức chế triglycerid lipase, giảm sự giải phóng glycerol - Tổ chức mỡ nhạy cảm với insulin hơn lμ cơ. Prolastin tác dụng đến tổ chức mỡ giống nh− insulin nh−ng mạnh hơn. Các hormon ATCH, MSH, TSH, GH, nasopressin, adrenalin, noradrenalin, glucagon lμm tăng giải phóng acid béo tự do tổ chức mỡ vμ tăng ở huyết t−ơng do lμm tăng sự thuỷ phân triglycerid dự trữ. 4. các thμnh phần lipid trong máu lipid mμu toμn phần không đơn thuần mμ gồm nhiều chất có cấu tạo vμ thμnh phần hoá học khác nhau. Điều nμy khác hoμn toμn nội dung từ mỡ dùng trong sinh hoạt vμ lμm ta hiểu không đúng khi nghe nói chữ " mỡ máu". lipid có tính hoμ tan riêng, không tan trong n−ớc, lμ những chất kỵ n−ớc, khi ở nguyên dạng chỉ hoμ tan trong các dung môi không cực nh− ether, chloroform.
24. ở các dịch sinh học nh− huyết t−ơng hoặc trong cấu trúc đặc chắc của các tế bμo, các phân tử lipid luôn gắn với các phần tử thấm −ớt nh− chất dễ chuyên chở hoặc phủ bọc. Ví dụ nh− khi l−u hμnh ở máu, lipid ở d−ới dạng protein (apoprotein). Ngμy nay, với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, các ph−ơng pháp lý hoá, kỹ thuật tách triết phân tích định l−ợng (siêu ly tâm, kính hiển vi điện tử, điện di, sắc ký các loại ) đã giúp chúng ta hiểu sâu hơn về lipid, các thμnh phần của lipid máu sẽ đ−ợc đề cập. Các phân tử lipid đơn giản ở máu th−ờng đ−ợc nói đến lμ: 1. Các acid béo 2. Các triglycerid 3. Các sterid (gồm cholesterol vμ este của cholesterol) 4. Các phospholipid 4.1. acid béo Bằng ph−ơng pháp sắc ký khí - lỏng ng−ời ta có thể tách định l−ợng riêng các acid béo trong máu. Các acid béo có ở các tế bμo tổ chức, d−ới dạnh tự do hoặc lμ thμnh phần của triglycerid, các lipid vμ các lipoproteid. ở các dạng acid béo tự do huyết t−ơng (free fatty acid FFA), FFA chiếm khoảng d−ới 5% acid béo toμn phần của huyết t−ơng vμ đ−ợc gắn với albumin. Ta biết các acid béo mạch thẳng khác nhau ở chiều dμi của chuỗi carbon vμ các liên kết đôi. Hầu nh− ở ng−ời, ở các động vật vμ thực vật cao cấp, các acid béo đều có chứa số C chẵn từ 14 - 22C vμ th−ờng thấy lμ 16C hoặc 18C. (acid palmitic 16C, acid stearic 18C) Một số acid béo tự nhiên th−ờng gặp Khung carbon Cấu trúc Tên th−ờng gọi Độ Độ hoà tan ở 30oC nóng (mg/g dung môi) chảy N−ớc Benzen oC Các acid béo no quan trọng nhất 12 : O CH3(CH2)10COOH Acid Lauric 44,2 0,063 2,600 14 : O CH3(CH2)12COOH Acid Myristic 53,9 0,024 874 16 : O CH3(CH2)14COOH Acid Palmitic 63,1 0,0083 348 18 : O CH3(CH2)16COOH AcidStearic 69,6 0,0034 124 20 : O CH3(CH2)18COOH Acid arachidic 76,5 24 : O CH3(CH2)22)COOH Acid Lignoceric 86,0 Các acid béo không no chứa liên kết đôi quan trọng nhất: 16:1 (Δ9) CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7COOH Acid palmitoleic -0,5 18:1 (Δ9) CH3(CH2)7CH=CHc2)7COOH Acid oleic 13,4 18:2 (Δ9,12) CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH-CH2)7COOH Acid linoleic -5 18:3 (Δ9,12,15) CH3CH2CH=(CHCH2CH)2=CH(CH2)7COOH Acid linolenic -11 20:4 (Δ5,8,11,14) CH3(CH2)4CH=CHCH2CH)3=CH(CH2)3COOH Acid -49,5 arachidonic Ký hiệu: 5, 8, 9, 11, 12, 14, 15 lμ vị trí của C có nối đôi với C tiếp sau. 4.1.1 Các acid béo no (không có nối đôi) CnH2n+1COOH Đặc điểm lμ dễ đông rắn vμ có độ nóng chảy cao, hoμ tan kém so với các acid béo không no. Phần lớn các acid béo no lμ các loại mỡ dạng kết hợp . Dầu cọ, dầu dừa cũng nhiều acid béo no. Các acid béo no có quan hệ đến sự tăng cholesterol LDL (một số ng−ời còn gọi lμ cholesterol "xấu") vμ vữa xơ động mạch. 4.1.2. Các acid béo không no, có các nối đôi (liên kết đôi) Các acid béo không no th−ờng ở thể lỏng, độ nóng chảy thấp. Các dầu thực vật (vừng, lạc, đỗ t−ơng, h−ớng d−ơng, hạt cải ) chứa các triglycerid giμu các acid béo không no ở dạng lỏng vμ có độ nóng chảy thấp, tới 5oC hoặc thấp hơn nữa. Để biết các acid béo trong lipid có nhiều
25. hay ít nối đôi, dựa vμo tính chất các nối đôi ở acid béo không no tham gia trong phản ứng kết hợp với halogen, ta th−ờng dùng chỉ số iod đ−ợc kết hợp trong 100g lipid. Tuỳ theo số liên kết đôi 1, 2, 3, 4, các acid béo đ−ợc phân ra: 1. Loại có một nối đôi CnH1n-1COOH Hai acid th−ờng gặp ở hầu khắp các lipid lμ: - Acid oleic CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COOH, 18C - Acid palmitoleic CH3- (CH2)5-CH=CH-(CH2)7-COOH, 16C 2. Loại có 2 nối đôi: C22n-3COOH Ví dụ :Acid linoleic C17H31COOH. Acid linoleic có ít ở mỡ vμ có nhiều ở dầu các hạt ngô, lạc, đậu t−ơng, hạt bông Lμ acid béo cần thiết vμ đ−ợc gọi lμ vitamin F. 3. Loại có 3 nối đôi CnH2n-5COOH Ví dụ: Acid linolenic C17H29COOH, lμ một acid béo cần thiết, có nhiều ở các dầu thực vật, th−ờng đi kèm với acid linileic. Acid linileic vμ acid linolenic chiếm 9 - 11% acid béo toμn phần. 4. Loại có 4 nối đôi CnH2n-7COOH Ví dụ: Acid arachidonic C19H31COOH. Acid béo nμy chiếm khoảng 4 - 5% acid béo toμn phần, có nhiều ở dầu lạc vμ lμ tiền chất dễ tổng hợp pro - staglandin, lμ chất có nhiều hoạt tính sinh học. Vai trò sinh học của acid béo cần thiết, có nhiều nối đôi: Các acid béo cần thiết có từ 2 nối đôi trở lên, trong đó acid linoleic, chiếm tỷ lệ nhiều nhất, rồi đến acid linolenic, acid arachidonic mμ cơ thể không tự tổng hợp đ−ợc còn gọi lμ vitamin F. Bảng thμnh phần các acid béo cần thiết Loại lipid Acid linoleic Acid linolenic Acid arachidonic Mỡ dự trữ ng−ời 8% 2% Sữa ng−ời 8% 3% Bơ 4% 2,2% Mỡ lợn 15,8% Dầu ngô 53% 0,1% - 0,7% Dầu đậu t−ợng 58% 8,1% Dầu h−ớng d−ơng 68% Dầu hạt bông 50,4% Dầu ô liu 7,0% Tác dụng sinh học của acid arachidonic mạnh hơn acid linoleic 3 - 4 lần nh−ng l−ợng ở các thức ăn thì lại có rất ít vμ nhu cầu cơ thể mỗi ngμy cần tới khoảng 5g acidarachidonic. Cơ thể chỉ có thể dựa vμo sự tổng hợp từ acid linoleic (Có sự tham gia của vitamin B6) để bù đắp sự thiếu hụt acid arachidonic đó. Tác dụng sinh học của acid linolenic t−ơng đối nhỏ nh−ng có thể tăng c−ờng hoạt tính của acid linoleic. Các acid béo cần thiết cần với việc chuyển hoá, vận chuyển cholesterol vμ phospholipid, tổng hợp các cholesterol este, các phospholipid, có trong thμnh phần chylomicron vμ các lipoprotein: 1. Lμm tăng tỷ lệ este hoá của cholesterol vμ acid linoleic trong gan nhanh hơn các acid béo khác. ở niêm mạc ruột sự este hoá của các cholesterol với acid béo đi theo trình tự từ nhanh đến chậm: acid linoleic,
26. acid linolenic rồi các acid béo khác. 2. Este hoá các phospholipid ở gan, đ−a vμo huyết t−ơng giúp sự chuyển hoá vμ vận chuyển cholesterol vμ các lipid khác, các lipoprotein. Niêm mạc ruột non vμ gan giữ vai trò quan trọng trong chuyển hoá vμ cận chuyển lipid. Các acid béo nhiều nối đôi có tác dụng với sự lμm hạ cholesterol trong máu. Từ đó ta hiểu đ−ợc ý nghĩa của việc giảm ăn mỡ động vật vμ thay mỡ bằng dầu thực vật, sản xuất các thuốc có các acid béo, nhiều nối đôi để giảm lipid máu. Tuy vậy, tại sao acid béo nhiều nối đôi có tác dụng lạm hạ cholesterol máu cũng còn ch−a sáng tỏ. Nhiều hỉa thuyết đã đ−ợc nêu ra lμ: Do kích thích tăng sự thải trừ cholesterol vμo ruột. Do kích thích sự oxi hoá cholesterol thμnh các acid mật. Có thể do các cholesterol este của các acid béo không no đ−ợc gan vμ các tổ chức chuyển hoá nhanh, từ đó lμm tăng tốc độ thải trừ vμ đổi mới. Do sự thay đổi về phân bố cholesterol từ huyết t−ơng vμo tổ chức. Ng−ời ta đã chứng minh lμ các acid béo no tự do gây sự bμi tiết VLDL nhiều hơn các acid béo không no (khi tiêm truyền) vμ các acid béo no gây sự tạo ra các phần tử VLDL có chứa nhiều cholesterol máu hơn, đ−ợc sử dụng bởi tổ chức ngoμi gan với tốc độ chậm hơn so với các phẩn tử lớn hơn, vμ các xu h−ớng ấy, có thể vữa xơ động mạch. Trong cơ thể còn gặp các acid béo khác: - Loại có thêm chức r−ợu nh− acid cerebronic. - Loại có mạch nhánh. - Loại có mạch vòng: Nh− acid prostanoic lμ một tiền chất của pro - staglndin hoặc acid chaulmogric. * * * Một số tính chất hoá học của các acid béo cần l−u ý: Do các nối đôi vμ do nhóm chức acid a. Do các nối đôi: - Acid béo có thể kết hợp với các chất halogen nh− clo, brom, iod để bão hoμ nối đôi. CH3 - (CH2)7- CH=CH- (CH2)7- COOH + Br2 > CH3 - (CH2)7 – CH – CH - (CH2)7 - COOH Br Br Dẫn xuất dihalogen Hoặc có thể nhờ các chất xúc tác mμ bão hoμ nối đôi bằng phản ứng hợp hydro Ăn các acid béo (mỡ) đã đ−ợc bão hoμ các nối đôi thì không còn tác dụng sinh học của các acid béo có các nối đôi. - Phản ứng oxy hoá: các acid béo không bão hoμ có thể bị oxy hoá để tạo thμnh aldehyt hoặc acid CH3 - (CH2)7 - CH = CH - (CH2)7 - COOH O2 O2
27. CH3 - (CH2)7 – COOH COOH - (CH2)7 – COOH Monoacid Diacid b. Do gốc -COOH - Tạo este với alcol. - Tạo muối kiềm với base. 4.2. triglycerid (lipid trung hoà, triacylglycrrol) triglycerid lμ thμnh phần lipid có l−ợng lớn, quan trọng cơ bản của cơ thể, có vai trò dự trữ cung cấp năng l−ợng, tham gia cấu tạo các lipoprotein. Triglycerid lμ sete của glycerol vμ các acid béo, trong đó ít nhất cũng có một acid béo không no, có một nối đôi (th−ờng lμ acid oleic). Ki chỉ có một acid béo gắn với glycerol lμ monoglycerid, 2 acid béo gắn với glycerol lμ diglycerid. Các acid béo két hợp với glycerol có thể lμ cùng một loại, nh−ng th−ờng lμ gặp khác loại, cùng lμ một loại acid béo no (ví dụ: tristearin) nh−ng có thể khác nhau hợp lại (ví dụ: Distearopalmitin) H O H – C – O – C R O R1, R2, R3 có thể giống nhau H – C – O – C hoặc khác nhau R O H – C – O – C R H O O CH – O – C – CH – O – C – C H C H O O CH – O – C – CH – O – C – C H O C H O CH – O – C – CH – O – C – C H C H Tripalmitin Stearo diolein O CH – O – C – C H O CH – O – C – C H O CH – O – C – C H
28. + Sự sinh tổng hợp các triglycerid cần: acid b éo đã đ−ợc hoạt hoá thμnh acyl CoA, nhờ Thiokinase, ATP vμ coenzym A. Các glycerol cần đ−ợc chuyển hoá thμnh glycerol 3 phosphat theo 2 con đ−ờng: 1. ở các tổ chức nh− gan, thận, tuyến vú, niêm mạc ruột non có nhiều enzymglycerokianse tham gia phản ứng. 2. Những nơi ít hoặc không có glycerokinase nh− các cơ, các tổ chức mỡ thì phần lớn glycerol 3 phosphat phải tạo ra từ con đ−ờng trung gian đ−ờng phân, nhờ có sự xúc tác của glycerol 3 phosphat dehydrogenase,khử H2 của dihydroxyaceton phos - phat. Các tổ chức niêm mac ruột, gan có vai trò quan trọng đối với triglycerid. Tổ chức mỡ cũng lμ nơi không chỉ lμ dự trữ mỡ mμ có các hoạt động chuyển hoá, đổi mới liên tục. + Về vấn đề cung cấp năng l−ợng của triglycerid. Nếu nh− sự dự trữ glycogen ở gan vμ các cơ chỉ có vμi trăm gam đủ đẻ cung cấp nhu cầu năng l−ợng cho cơ thể trong 12 giờ thì dự trữ triglycerid ở các tổ chức mỡ một ng−ời vừa phải, nặng 70 kg lμ vμo khoảng 15 kg, đủ để cung cấp nhu cầu năng l−ợng cơ bản trong 12 tuần lễ. Số l−ợng mơ có thể cao hơn ở những ng−ời béo phì. Việc tổng hợp vμ dự trữ triglycerid lμ th−ờng xuyên, vμo bất cứ lúc nμo khi l−ợng glucid ăn uống hấp thu vμo cơ thể quá d− thừa, v−ợt khả năng dự trữ d−ới dạng glycogen. ở các n−ớc phát triển, khoảng 40% hoặc hơn nữa nhu cầu năng l−ợng hμng ngμy lμ do triglycerid từ thức ăn mạc dầu chỉ cần không quá 30% calo hμng ngμy lμ từ lipid ăn vμo (theo những h−ớng dẫn về dinh d−ỡng). Đặc biệt, một số cơ quan nh− tim, gan, các cơ x−ơng nghỉ không hoạt động thì có thể tới trên một nửa nhu cầu năng l−ợng lμ từ triglycerid. + Vấn đề điều chỉnh sự tổng hợp triglycerid. L−ợng mỡ của ng−ời ta t−ơng đối hằng định trong khoảng thời gian dμi tuy nó có thể giao động đôi chút trong thời gian ngắn bởi sự sử dụng năng l−ợng của cơ thể từng lúc khác nhau. Sự sinh tổng hợp vμ thoái biến triglycerid xẩy ra liên tục vμ đ−ợc điều chỉnh thuận nghịch tuỳ theo các nguồn chuyển hoá vμ nhu cầu của cơ thể vμo thời điểm đó. Vận tốc sinh tổng hợp triglycerid chịu ảnh h−ởng bởi tác dụng của nhiều hormon. Ví dụ nh− insulin thúc đẩy sự chuyển hoá từ glucid thμnh triglycerid. Ng−ời bị tiểu đ−ờng nặng do th−ơng tổn sự bμi tiết hoặc tác dụng của insulin không chỉ ảnh h−ởng tới khả năng sử dụng glucose mμ cả sự tổng hợp các acid béo từ glucid hoặc các acid amin, thể hiện ở sự tăng tốc đọ oxy hoá lipid vμ tạo chất cetonic. Nhìn đại thẻ thì thể hiện ở sự giảm sút cân. Các hormon khác nh− glucagon, hormon phát triển, hormon vỏ th−ợng thận cũng tác dụng ảnh h−ởng trên chuyển hoá triglycerid. Một số tính chất hoá hoặc học của triglycerid cần l−u ý: Có 2 loại phản ứng thuỷ phân vμ oxy hoá với TG. Phản ứng thuỷ phân: TG có thể bị thuỷ phân bằng kiềm, acid hoặc các enzym. Kết quả của sự thuỷ phân sẽ cho glycerol vμ acid béo. Nếu thuỷ phân bằng kiềm, các acid béo
29. sẽ cho muối kiềm (xμ phòng). Phản ứng oxy hoá: các nối đôi trong acid béo có thể bị oxy hoá, tạo thμnh các aldehyd lμm cho mỡ có mùi hôi, vị đắng. Để bảo quản mỡ (acid béo) đ−ợc lâu, ng−ời ta dùng các chất chống oxy hoá. Trong các dầu thực vật do có sẵn chất chống oxy hoá (nh− vitamin E) nên có thể giữ đ−ợc lâu mμ không bị oxy hoá. 4.3.cholesterol Cholesterol lμ một loại lipid rất quan trọng, lμ thμnh phần cấu tạo của hầu hết các tế bμo (mμng), các tế bμo thần kinh, có trong các tổ chức, dịch thể, (máu, mật) có ở mỡ động vật (nh−ng không có ở dầu thực vật). Đây lμ một chất đã đ−ợc nghiên cứu nhiều vì có sự liên quan đến những vấn đề sinh lý vμ bệnh lý. Cholesterol có công thức: CH3 CH3 CH – CH2 – CH2 – CH2 – CH – CH3 CH3 CH3 HO Trong cơ thể, cholesterol ở d−ới dạng tự do hoặc este hoá, lμ tiền chất cần cho sự tổng hợp của các hormon stroid vỏ th−ợng thận (cortisol - glucocor - ticoid - cortistrron, aldosteron) hormon sinh dục nam vμ nữ (testoseron, androsteron, oestradiol,oes - tron, oestriol ), của vitamin D, các acid mật. Có tới 80% cholesterol đ−ợc dùng tạo thμnh acid mật mỗi ngμy. Cholesterol tan trong nhiều dung môi của lipid nh− ete, chloroform, benzen, cồn nóng vμ dễ dμng kết tinh, dễ tách từ các tổ chức thần kinh, sỏi mật 4.3.1. Nguồn gốc Cholesterol ở cơ thể có 2 nguồn gốc. 1. Từ thức ăn đ−a vào (nguồn gốc ngoại sinh) Những ng−ời, những dân tộc ăn nhiều mỡ có mức l−ợng cholesterol máu cao hơn những ng−ời, những dân tộc quen ăn ít mỡ. Những biến cố bệnh tật th−ờng gặp có sự liên quan với ăn nhiều mỡ (có l−ợng cholesterol cao) nh− vữa xơ động mạch, bệnh mạch vμnh, nhồi máu cơ tim. (Thực nghiệm cho động vật (thỏ) ăn cholesterol để gây vữa xơ động mạch). 2. Nguồn nội sinh Cơ thể tự tổng hợp cholesterol từ các đơn vị 2C (CH3 - CO ∼ SCoA Acetyl coenzym A) khoảng 1g/ngμy. ở ruột tổng hợp khoảng 70% cholesterol nội sinh. Sự tạo thμnh cholesterol trong các tế bμo ruột tỷ lệ trái ng−ợc với hệ s[s hấp thu của cholesterol thức ăn ăn vμo. Gan lμ nơi có vai trò quan trọng trong tổng hợp cholesterol. Một phần nhỏ của cholesterol tạo ra ở đây đ−ợc gắn vμo các mμng của tế bμo gan còn phần lớn chúng đ−ợc chuyển thμnh các dạng: cholesterol mật, các acid mật hoặc cholesterol este. Sự tổng hợp cholesterol từ CoA có 4 giai đoạn: - Giai đoạn 1 : 3 đơn vị acetat ng−ng tụ lại cho ta mevalonat. Đầu tiên, 2 phân tử acetyl CoA
30. ng−ng tụ cho acetoacetyl CoA> Acetoacetyl tiếp tục ng−ng tụ với acetyl CoA cho hợp chất 6 carbon β hydroxy β methylutaryl CoA (HNG - CoA). Hai phản ứng đầu nμy đ−ợc xúc tác bởi các menthiolase vμ HNG CoA synthase vμ lμ các phản ứng thuận nghịch. Chỉ ở phản ứng thứ 3, khử HMG-CoA thμnh mevalonat nhừ HMG- CoA reductase lμ điểm điều hoμ con đ−ờng chuyển hoá tạo cholesterol lμ phản ứng một chiều. - Giai đoạn 2: Chuyển mevalonat thμnh 2 isopren hoạt hoá (đơn vị 5C) khâu nμy cần có sự tham gia của 3ATP. - Giai đoạn 3: Ng−ng tụ của 6 đơn vị isopren hoạt hoá tạo thμnh squalen (30C), qua geranyl pyrophosphat (10C), frnesyl pyrophsphat (15C) - Giai đoạn 4 : chuyển squalen thμnh nhân steroid (4 vòng), cần có sự tham gia của monooxygenase vμ NADPH. Kết quả lμ đ−ợc lanosterol. Từ lanosterol phải qua hμng loạt phản ứng (khoảng 20) mới tạo thμnh cholesterol. 4.3.2 Các yếu tố điều hoà sinh tổng hợp cholesterol Sinh tổng hợp cholesterol lμ một quá trình phức tạp, tiêu tốn năng l−ợng vμ nó có tác dụng để cơ thể có khả năng điều hoμ nh− để bổ trợ l−ợng cholesterol ăn vμo. Sự sản xuất cholesterol đ−ợc điều hoμ bởi nồng độ cholesterol nội tế bμo vμ các hormon glucagon vμ in su lin. B−ớc giới hạn tốc độ tạo cholesterol lμ sự chuyển từ HMG- CoA sang mevalonat vμ enzym xúc tác khâu nμy lμ HMG- CoA reductase, phức hợp enzym điếu hoμ (hoạt tính điều chỉnh tới trên 100 lần). Đó lμ sự ức chế allosteric (dị lập thể) có vai trò của các dẫn xuất không đồng nhất của cholesterol vμ của chất trung gian chủ chốt mevalonat. HMG- CoA reductasr cũng chịu sự điều chỉnh của các hormon. Enzym nμy có ở 2 dạng: dạng phosphoryl hoá (không hoạt động) vμ dạng khử phosphoryl (hoạt động). Glucagon kích thích sự phosphoryl hoá (bất hoạt) còn insulin phát khởi sự khở phosphoryl, hoạt hoá enzym vμ hỗ trợ sự sinh tổng hợp cholesterol. Nồng độ cholesterol ở trong tế bμo có tác dụng đối với sự sinh tổng hợp cholesterol: - Khi cholesterol nội bμo cao sẽ lμm chậm sự tổng hợp mới các phân tử enzym HMG CoA reductase. Tóm tắt sinh tổng hợp cholesterol (4 giai đoạn) - 3CH3 COO c Acetat CH3 - OOC – CH2 – C – CH2 – CH2 – OH OH Mevalonat d - - CH3 O O CH2 C – CH2 – CH2 – O – P – O – P – O- - - Isopre O O
31. Isopren hoạt hóa e Squalen f Cholesterol HO Sự tạo Mevalonat (Giai đoạn 1) O Acetyl CoA 2CH3 – O C SCoA thiolase CoASH O Acetoacetyl CoA 2CH3 – C – CH2 - C SCoA O CH3– C SCoA HMG CoA synthase
32. β Hydroxy βmethylglutaryl CoA (HMG CoA) - COO CH2 CH3 – C – OH CH 2 CH OH 2 Mevalonat
33. Toàn bộ quá trình tổng hợp cholesterol 2 Acetyl CoA Acetoacetyl-CoA CH3 Acetyl CoA CH OH – CH – C – CH – + 2 2 2 NADP NADP COOH CoA OH HMG-CoA HMG-CoA reductase Acid mevalonic + CoA ( ) CH 3 ấấ O – CH2 – CH2 – C – CH2 – COOH OH mevalonat-5pyrophossphat CH3 ấấ O – CH2 – CH2 – C – CH2 – 3-P.mevalonat-5pyrophossphat Oấ CH3 O – CH2 – CH2 – C = Farnesyl pyrophossphat CH
34. CO + Pi 2 + NADPH + H NADP+ ẵ O 2 Hơn nữa nó cũng hoạt hoá ACAT (Acyl CoA: cholesterol acyltransferaic) lμm tăng sự este hoá cholesterol dùng cho dự trữ. Cholesterol nội bμo cao gây giảm sự sản xuất các thụ thể LDL, lμm chậm sự tiếp nhận các cholesterol từ máu. Trong tr−ờng hợp sự tạo cholesterol không đ−ợc điều chỉnh sẽ dẫn đến rối loạn bệnh lý. Khi tổng l−ợng cholesterol đ−ợc có thể tổng hợp vμ cholesterol ăn vμo quá thừa l−ợng yêu cầu để tổng hợp các mμng, các muối mật, các chất steroid sự tích tụ bệnh lý ở các thμnh mạch tạo thμnh các tấm vữa xơ có thẻ phát triển ở cơ thể, gây ch−ớng ngại hẹp lòng huyết quản. Các nguy hại về tim do mạch vμnh bị tắc nghẽn lμ nguyên nhân hμng đầu dẫn đến tử vong ở các n−ớc công nghiệp phát triển. Xơ vữa động mạch gắn liền với sự tăng cao cholesterol máu, đặc biệt với sự tăng cholesterol LDL. Còn sự tăng cholesterol HDL vμ bệnh về động mạch lμ âm tính, tốt. Trong bệnh về di truyền tăng cholesterol máu vμ gia đình thì cholesterol máu rất cao vμ có thể gặp tr−ờng hợp vữa xơ động mạch ở tuổi còn thơ ấu do bị h− hỏng các thụ thể LDL, cholesterol LDL không bị thâu tóm vμ chuyển hoá.
35. Sinh tổng hợp vμ di truyền của thụ thể LDL (Receptor LDL) Sơ đồ
36. Sự điều hòa tổng hợp cholesterol và cholesterol ăn vào Acetyl-CoA HMG-CoA reductase Mevalonat X Cholesterol Cholesterol este (nội tế bμo) ACAT Receptor trung gian nội bμo LDL-cholesterol (ngoμi tế bμo)
37. Kết quả, cholesterolthu nhận từ ăn vμo không đ−ợc loại ở máu, tích luỹ vμ góp vμo sự tạo thμnh các tấm vữa xơ động mạch. Cón sự tổng hợp cholesterol nội sinh vẫn tiếp tục vì mặc dầu cholesterol thừa ở máu nh−ng chỉ ở ngoμi tế bμo, không vμo đ−ợc bμo t−ơng để điều chỉnh sự tổng hợp cholesterol nội sinh. 4.4 Các phospholipid Phospholipid thuộc loại lipid tạp Phospholipid, cũng giống nh− các sterol, có thể ở các tế bμo động vật cũng nh− thực vật, lμ các lipid phosphoryl hoá, các phospholipin, các phosphatid. Phần lớn đ−ợc cấu tạo bởi acid béo, base nitơ, acid phosphoric vμ glycerol, inositol hoặc sphingosin. Có 5 loại đ−ợc đặc biệt l−u ý: các acid phosphatidic, lecithin, cephalin, plasmalogen vμ sphingomyelin. + Acid phoshaditic lμ dạng đơn giản nhất của các phospholipid. Đây lμ chất trung gian quan trọng trong việc tổng hợp các triglycerid vμ phospholipid nh−ng chỉ thấy có nồng độ thấp ở các tổ chức. - Cardiolipin lμ một phospholipid thấy ở ty thể. Nó đ−ợc tạo từ phosphatidyglycerol. - Phosphatidylcholin (Lecithin). Thμnh phần gồm có glycerol, các acid béo, acid phosphoric vμ cholin. Lecithin đ−ợc phân bố rộng rãi ở các tế bμo của cơ thể, có chức năng về cấu trúc vμ chuyển hoá. Dipalmityl lecithin lμ chất hoạt động bề mặt rất có tác dụng, chống dính do áp lực bề mặt của các bề mặt bên trong của các lá phổi. Lecithin nếu bị thuỷ phân loại đi một acid béo ở chức r−ợu nhất định sẽ thμnh lysolecithin, một chất gây huỷ huyết mạnh. Enzym thuỷ phân lecithinase có ở nọc rắn (phospholipase), nọc ong, tuyến tuỵ. Điều nμy giải thích tác dụng gây độc của nọc rắn, (của nhện koặc một số côn trùng đốt khác). Lesithinase nọc rắn tách acid béo không no. Các lecithinase khác tách cả acid béo no vμ không no của lecithin. Có nhiều loại lecithin khác nhau. Lecithin tan trong nhiều dung môi với lipid nh− ether, chloroform, benzen vμ cồn (r−ợu) nóng nh−ng đặc biệt lμ không tan trong aceton. Đặc tính nμy đ−ợc dùng để tách chúng (lecithin vμ phospholipid khác) ra khỏi cholesterol vμ các lipid. Nó không hoμ tan trong n−ớc vμ dễ dμng nhũ t−ơng hoá trong n−ớc vμ có ái lực lớn với n−ớc. Khi mới chế biến, lecithin có mầu trằng sáp rắn nh−ng oxy hoá nhanh chóng vμ thμnh mầu rất đen. Nó có thể xμ phòng hoá bởi kiềm vμ bị thuỷ phân tách ra glycerol, xμ phòng, cholin vμ phosphat. O O CH2 – O – C – R1 R2 – C – O – CH O CH2 – O – C – OH OH Acid phosphattidic
38. O O CH2 – O – C – R1 R2 – C – O – CH O CH2 – O – P – O – CH2 – CH2 – NH2 OH ethanolamin 3-phosphatidyl ethanolamin (α-cephlin) O O CH2 – O – C – R1 R2 – C – O – CH O NH 2 CH – O – P – O – CH – CH – COOH 2 2 OH 3-phosphattidyl serin Các phospholipid O CH – O – C – R O 2 1 R2 – C – O – CH O CH3 + CH2 – O – P – O – CH2 – CH2 – N – CH3 CH OH 3 cholin 3-phosphatidyl cholin (α-lecithin) O O CH – O – C – R1 2 OH R – C – O – CH O 2 OH CH2 – O – P – O OH OH OH OH inositol 3-phosphattidyl inositol
39. O CH2 – O – CH = CH – R1 R2 – C – O – CH O NH2 CH2 – O – P – O – CH2 – CH2 – NH2 OH Plasmalogen Các phospholipid + Cephalin vμ các phospholipid khá Cephalin chỉ khác lecithin lμ ethanolamin thay cho vị trí của cholin (phosphattidyl ethanolamin). Riêng cephaclin ở tổ chức não, Folch đã chỉ ra đó lμ một hỗn hợp các phosphatidyl ethanolamin, serin vμ inositol, nh−ng loại phophatidyl serin có l−ợng ít hơn cả. Ng−ời ta có thể phân biệt chúng bằng sự khác nhau giữa chúng về tính hoμ tan ở hỗn hợp chloroform vμ alcol. O H C O C R O 2 1 R C O C H O 2 H2 C O P OH O – O H C O C R O 2 1 R C O C H O 2 H C O P OH 2 O – CH2 – Cephalin có can hệ vơi sự đông máu. Các cephalin, về thực hμnh có thể coi nh− có cùng sự
40. hoμ tan nh− lecithinr từ một ngoại lệ quan trọng lμ các cephalin không tan trong cồn ethylic hoặc methylic. Chúng luôn kết hợp với lecithin ở các tổ chức. (Th−ờng các lecithin chuẩn bị thực sự lμ những hỗn hợp các phospholipid nh− vậy). - phospholipid inositol gồm lipositol vμ dipphosphoi-nositid. Lipositol có ở tổ chức não, đậu nμnh, ở các phospholipid thực vật khác. Sản phẩm thô có chứa galactose, arabinose, acid D tartric, ethanolamin vμ các acid béo. Do lμ có các đ−ờng nên d−ờng nh− lipositol cũng liên hệ với các glycolipid. Diphosphoinositid đ−ợc tạo từ inositol diphoshat glycerol vμ acid béo. - Phosphatidyl serin: Phosphatidyl serin lμ một phopholipid giống cephalin, có chứa serin, thấy ở các tổ chức. Ngoμi ra, còn gặp loại phopholipid có threonin. - Các plasmalogen: Có 3 loại plasmalogen: phosphatidal ethanolamin, phosphatidal cholin vμ phosphatidal serin. Plasmalogen có ở cơ tim, cơ x−ơng, não, gan, trứng. Riêng ở não vμ cơ, plasmalogen chiếm tới trên 10% các phospholipid. Vai trò chức năng còn ch−a rõ. - Các sphingomyelin, Sphingomyelin có nhiều ở não vμ các tổ chức thần kinh. Khi thuỷ phân sphingomyelin não vμ thần kinh thấy có các thμnh phần: acid béo, acid phosphoric, cholin vμ phức hợp r−ợu amin, sphingosin. Các acid béo lμ acid stearic, lignoceric, nervonic. Khác với sphingomyelin ở lạch vμ phổi, loại nμy chỉ có các acid béo palmitic vμ acid lignoceric. Các sphingomyelin bền vững hơn các phospholipid khác. sphingosin OH H O CH3 – (CH2)12CH = CH – CH – CH – N – CH2 O O = P – O – CH – CH – N+ - 2 2 gốc cholin Sphingomyelin
41. Các cerebrosid (glycolipid) Các cerebrosid có chứa galactose, acid béo TLPT cao, vμ sphingosin. Tr−ớc đây chúng còn đ−ợc xếp loại cùng sphingomyelin nh− sphingolipid. Các cerebrosid đ−ợc phân biệt dựa trên typ acid béo ở phân tử. Kerasin có chứa acid lignoceric, cerebron có acid hydroxylignoceric (aicd cerebronic) nervon có acid nervonic (không no) vμ oxynervon. Các cerebrosid có ở tổ chức não vμ ở nhiều tổ chức khác. Trong bệnh Gaucher, ở các tế bμo võng mạc nội mô có chứa rất nhiều cerebrosid vμ kerasin, có đặc tr−ng lμ glucose thay vị trí của galactose trong phân tử. Sulfatid (cerebrosid sulfat), gangliosid (glycolipid) cũng lμ các cerebrosid, có ở tổ chức não. sphingosin H O OH - (CH2)12 CH2 = CH – CH – CH – N – C – CH – gốc acid cerebronic OH OH CH2 – O – CH – CH – CH – CH – CH – OH O galactose Cerebroisid (Cerebron) - Các loại Lipit chính có trong cơ thể Loại lipit Bao gồm Công thức hoá học sơ l−ợc Mỡ trung tính Triglygerid Acid béo (chất béo) Glyterol A cid béo A cid béo Cholesterol Cholesterol Cholesterol Cholesterid Cholesterid Cholesterol Acid béo Phospholipid Lêcitin Acid béo (phosphatidy-cholin Glycerol Acid béo Acid phoshoric-cholin Các Cephalin: Acid béo Phosphtidylcolamin Glycêrol Acid béo (hay etsnolamin) Acid phosphoric – Colamin Phospholipid Phosphatidylserin Acid béo Glycerol Acid béo Acidphoshoric – Serin Phosphatidylinositol Acid béo (Liposltol hay Glycêrol Acid béo Inositid) Acid phosphoric – Các Lysophosphatid Acid béo Glycêrol OH Acidphoshoric-Cholin (hay sêrin hay clyolamin) Diphosphatidyl- Acid béo Acid béo glycerol (hay Glycerol Acid béo Glycêrol cardiolipid) - Glycêrol - Acid béo Sphingomyêlin Acid béo có 24C (Axit lignozêric hay Axit necyonic) Sphingosinic
42. Axidphosphoric – Cholin (N/P = 2) Plasmogen (acêrol Aldêhyd của acid béo phosphatid) Glycêrol Axit phosphoric – Cholin (hay Colamin) Cêrêbrosid Acid cêrebronic (gọi lμ cerebron) Acid béo - Acid lignozeric (gọi lμ Kerasin) có 24C nh− Sphingosin Acid necvonic (gọi lμ necvon) Hexoze (galactoso/glucose = 2) Glucolipid Sulfatid (este Acid béo có 24C sulfurie của Sphingosin cêrêbrosizo Hexose – Acid suliuric Glucolipid Gangliosid Acid béo có 24C Sphingosin Lactoza – N.acêtylgalactosamin Acid N.acêtylnêaminic (acid sialic) * Theo Folch thì danh từ xêphalin dùng để chỉ một hỗn hợp của ít nhất 3 loại glycêro-phosphatil có alcol chứa N lμ colamin, sêrin vμ inositol. Các lipid huyết t−ơng ng−ời Lipid mg/100ml chú thích Trung bình Từ đến Lipid toμn phần 570 360 - 820 Triglycerid 142 80 - 180* *Có thay đổi theo chế độ ăn Phospholipid toμn phần 215 123 - 390 Lecithin 50 - 200 Cephalin 50 - 130 Sphigomyelin 15 - 35 Acid béo toμn phần Cholesterol toμn phần 200 107 - 320 theo acid stearic) từ Cholesterol tự do 55 26 - 106 200 - 800mg/100ml Acid béo tự do 12 6 - 16* gồm 45% triglycerid 35% phospholipid 15% cholesterol este d−ới 5% FFA 4.5 Các liporotein 4.5.1 Thành phần và cấu trúc của liporotein Các lipid huyết t−ơng gồm có: Triglycerid Cholesterol tự do vμ cholesterol este Các phospholipid Các acid béo Các acid béo tự do đ−ợc giải phóng từ các tổ chức mỡ vμ đ−ợc chuyển vận trong máu bằng kết hợp với albumin. Vì đặc tính kỵ n−ớc, không tan trong n−ớc các lipid máu đ−ợc vận chuyển bằng sự kết hợp với các protein, đồng thời với sự tạo thμnh các lipoprotein huyết t−ơng. Các protein kết hợp vận chuyển các lipid ở dạng các liporotein lμ các apoprotein (sẽ nói riêng ở phần d−ới). Có nhiều loại liporotein. Các liporotein có sự khác nhau, về thμnh phần các loại lipid vμ các apoprotein. Liporotein lμ các đại phân tử phức hợp hình cầu, có chức năng chuyển vận các lipid huyết t−ơng kỵ n−ớc, đặc biệt lμ cholesterol vμ triglycerid. Liporotein có kích th−ớc nhỏ hơn hồng cầu vμ chỉ thấy đ−ợc qua kính hiển vi điện tử. Về cấu tạo, liporotein có hai lớp: lớp lõi ở trung tâm vμ lớp áo bề mặt. Lớp lõi gồm các lipid