›
›

Bài giảng Dược lâm sàng - Ts. Nguyễn Thị Liên Hương

pdf 145 trang phuongnguyen 6552
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Bài giảng Dược lâm sàng - Ts. Nguyễn Thị Liên Hương", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfbai_giang_duoc_lam_sang_ts_nguyen_thi_lien_huong.pdf

Nội dung text: Bài giảng Dược lâm sàng - Ts. Nguyễn Thị Liên Hương

  1. 12/27/2013 Trường Đại học Dược Hà Nội Bộ môn Dược lâm sàng  Định nghĩa Dược lâm sàng là môn học của ngành Dược nhằm tối ưu hoá việc sử dụng thuốc trong điều trị và phòng bệnh BÀI MỞ ĐẦU trên cơ sở những kiến thức về Dược, Y và Sinh học Ts. Nguyễn Thị Liên Hương Vài nét về sự ra đời và phát triển của Vài nét về sự ra đời và phát triển của Dược lâm sàng Dược lâm sàng  Yếu tố khách quan  Yếu tố chủ quan Sự phát triển nhanh chóng trong lĩnh vực sản xuất thuốc Sự ra đời của môn Dược động học lâm sàng phong phú và đa dạng về hoạt chất, dạng bào chế mới Xác định nồng độ thuốc trong các dịch sinh học Cần có người Dược sĩ lâm sàng Cần có người Dược sĩ lâm sàng Dược lâm sàng trên Thế giới và ở Việt Nam Trước kia Hiện nay TRÊN THẾ GIỚI Drug Products Drug Therapy 60s DLS ra đời ở Mỹ Drug Dispenser Healthcare Provider 70s DLS phát triển ở châu Âu Central Pharmacy Bedside Những năm DLS ở các nước đang gần đây phát triển Individual Teamwork Knowledge Drug Information DLS đã được khẳng định 1
  2. 12/27/2013 MÔ HÌNH HOẠT ĐỘNG DLS HOẠT ĐỘNG DLS Theo ACCP (Mỹ) Theo ACCP (Mỹ) Các nhiệm vụ chung • Đánh giá sử dụng thuốc (DUE): phân tích thực trạng sử dụng thuốc và báo cáo cho hội đồng thuốc và điều trị của bệnh viện Các nhiệm vụ chung Các nhiệm vụ tập • Đào tạo cho nhân viên y tế: tham gia đào tạo liên tục cho nhân viên y tế (ít trung trên BN nhất 4 lần/năm) • Thông tin thuốc và độc tính của thuốc • Nghiên cứu lâm sàng: vai trò như người nghiên cứu chính hoặc nghiên cứu viên; đồng tác giả của các công bố nghiên cứu • Đảm bảo an toàn thuốc: bố trí thời gian tham gia các hoạt động thúc đẩy an toàn thuốc cho bệnh viện HOẠT ĐỘNG DLS KHẢO SÁT HOẠT ĐỘNG DLS Ở MỸ Theo ACCP (Mỹ) 5 hoạt động DLS được coi là ảnh hưởng có ý nghĩa đến các chỉ số y tế quan trọng của bệnh viện (tỷ lệ tử vong, chi phí tiền Các nhiệm vụ tập trung trên bệnh nhân thuốc, tổng chi phí, thời gian nằm viện, sai sót trong sử dụng thuốc) sẽ được ưu tiên phát triển trong kế hoạch đến năm 2020 • Giám sát ADR bao gồm: • Tư vấn dược động học . Thông tin thuốc • Theo dõi sử dụng thuốc (TDM) . Quản lý ADR • Giám sát sử dụng thuốc theo protocol • Tham gia vào nhóm theo dõi nuôi dưỡng nhân tạo (TPN) . Quản lý sử dụng thuốc theo protocol • Tư vấn sử dụng thuốc . Đi buồng bệnh • Tham gia vào nhóm hồi sức tim phổi (CPR) . Giám sát tiền sử dùng thuốc • Tham gia đi buồng bệnh (ít nhất 3 ngày/tuần) Evidence-Based Core Clinical Pharmacy Services in United States Hospitals in • Phân tích lịch sử dùng thuốc của BN 2020: Services and Staffing Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, pages 427–440, April 2004 HOẠT ĐỘNG DLS HOẠT ĐỘNG DLS Theo SHPA (Australia) Theo SHPA (Australia) Khai thác tiền sử sử dụng thuốc của BN Theo dõi điều trị  Các thuốc BN đang sử dụng  Theo dõi ADR  Đáp ứng trên lâm sàng  Nồng độ thuốc trong máu Các hoạt động hỗ trợ Các hoạt động  Tương tác thuốc chính sách SD thuốc tập trung trên BN Tư vấn lựa chọn thuốc điều trị Cung cấp thông tin thuốc cho nhân viên y tế Tham gia hội chẩn, hội thảo Tư vấn về thuốc cho BN Quan hệ cộng đồng 2
  3. 12/27/2013 HOẠT ĐỘNG DLS HƯỚNG DẪN HOẠT ĐỘNG DLS Theo SHPA (Australia) (Anh) 16 lĩnh vực giúp hoạt động DLS Dựa vào hướng dẫn chuẩn của SHPA, các bệnh viện ở Australia sẽ xây dựng quy trình hoạt động chuẩn cho hoạt động DLS của BV mình Dược sỹ lâm sàng Theo WHO Dược lâm sàng trên Thế giới và ở Việt Nam TẠI VIỆT NAM Yêu cầu 1990 Chương trình sử dụng thuốc an Kiến thức Kỹ năng toàn hợp lý •Kỹ năng giao tiếp Là chuyên gia về thuốc: • Kỹ năng giám sát sử dụng thuốc 1993 Đào tạo ở bậc đại học Có kiến thức chuyên sâu • Kỹ năng thông tin thuốc về bệnh và sử dụng thuốc •Kỹ năng lập kế hoạch điều trị trong điều trị • Kỹ năng đánh giá/diễn giải các 1998 Thành lập bộ môn DLS triệu chứng lâm sàng và xét (Đào tạo ĐH và SĐH) nghiệm cận lâm sàng của BN • TDM (kỹ năng đặc biệt của DSLS) 2005 Đào tạo DLS ở bậc trung học • (Nguồn: Developing Pharmacy Practice - A focus on patient care 2006) THÔNG TƯ 31/2012/TT-BYT Hướng dẫn hoạt động DLS trong BV MỤC TIÊU CƠ BẢN CỦA MÔN HỌC - Bảo đảm sử dụng thuốc hợp lý - Phòng ngừa các phản ứng có hại do thuốc gây ra Yêu cầu đối với sinh viên: - Đánh giá được việc kê đơn hợp lý theo cá thể - Hướng dẫn được BN sử dụng thuốc hợp lý. 3
  4. 12/27/2013 MỤC TIÊU HỌC TẬP Nội dung và cách tiếp cận của DSLS với mục tiêu 1. Trình bày được các tiêu chuẩn để lựa chọn thuốc hợp lý SỬ DỤNG THUỐC HỢP LÝ 2. Liệt kê và phân tích được những nội dung, kỹ năng của hướng dẫn điều trị 3. Trình bày được các chỉ tiêu quy định nhằm bảo đảm sử dụng thuốc hợp lý SỬ DỤNG THUỐC HỢP LÝ Tiêu chuẩn để lựa chọn thuốc hợp lý (Rational Use of Drug - RUD) Hiệu quả Điều trị được bệnh Định nghĩa  (tiêu chí đánh giá hiệu quả) Sử dụng thuốc hợp lý đòi hỏi BN phải được điều trị bằng các thuốc phù hợp với tình trạng lâm sàng của An toàn Giảm thiểu TDKMM họ, với liều lượng phù hợp từng cá thể, trong một  (chỉ số hiệu quả/rủi ro) khoảng thời gian thích hợp và với chi phí thấp nhất cho BN và cho cộng đồng Tiện dụng  Dễ sử dụng, đơn giản, thuận tiện The rational use of drugs requires that patients receive medications appropriate Kinh tế Chi phí hợp lý to their clinical needs, in doses that meet their own individual requirements, for  (chỉ số chi phí/hiệu quả) an adequate period of time, and at the lowest cost to them and their community (WHO 1998) Sẵn có  Thuốc phải có ở cơ sở điều trị Ví dụ: Các bước cần làm để lựa chọn được thuốc hợp lý Lựa chọn thuốc trong điều trị hen phế quản khi thiết lập phác đồ điều trị Cơn hen Bệnh hen Bước 4: Thiết lập phác đồ điều trị Bước 3: Lựa chọn phương án ĐT phù hợp với BN H A T K H A T K Bước 2: Xác định mục tiêu điều trị Bước 1: Xác định vấn đề cần giải quyết 4
  5. 12/27/2013 Bệnh nhân Bước 1: Xác định các vấn đề cần giải quyết Vấn đề 1 Vấn đề 2 Vấn đề 3 Vấn đề n Bệnh nhân Với mỗi vấn đề, cần thu thập các dữ liệu trên BN, bao gồm: - Các triệu chứng lâm sàng Vấn đề 1 Vấn đề 2 Vấn đề 3 Vấn đề n - Các kết quả xét nghiệm cận lâm sàng Bước 3: Lựa chọn phương án điều trị phù hợp với BN: Bước 4: Thiết lập phác đồ điều trị Với mỗi vấn đề của bệnh nhân, cân nhắc lựa chọn phương án điều trị Bước 3: Lựa chọn phương án ĐT phù hợp với BN - Căn cứ vào sách giáo khoa, các hướng dẫn điều trị chuẩn Bước 2: Xác định mục tiêu điều trị Bước 1: Xác định vấn đề cần giải quyết Điều trị Điều trị Điều trị không bằng thuốc ngoại trú/ dùng thuốc nội trú/ chuyển tuyến Bước 4: Thiết lập phác đồ điều trị Bước 4: Thiết lập phác đồ điều trị Với mỗi thuốc - HATK Bước 3: Lựa chọn phương án ĐT phù hợp với BN Dựa vào các hướng dẫn điều trị Bước 2: Xác định mục tiêu điều trị - Lưu ý cá thể hóa: liều dùng, đường dùng, cách dùng, thận Bước 1: Xác định vấn đề cần giải quyết trọng Thu thập đầy đủ các thông tin về BN như cân nặng, chức năng gan thận, tiền sử dị ứng, tình trạng sinh lý đặc biệt, bệnh lý mắc kèm 5
  6. 12/27/2013 Bước 4: Thiết lập phác đồ điều trị Với đơn thuốc: Lưu ý tương tác thuốc BÁC SĨ DƯỢC SĨ Lựa chọn được thuốc hợp lý Xem xét thuốc được sử khi kê đơn điều trị dụng trên bệnh nhân, trao đổi với bác sĩ để tối ưu hóa việc dùng thuốc 4 bước cần làm để lựa chọn được thuốc hợp lý khi thiết lập phác đồ điều trị TRIỂN KHAI CÔNG TÁC DLS TRIỂN KHAI CÔNG TÁC DLS THEO THÔNG TƯ 31/2012/TT-BYT THEO THÔNG TƯ 31/2012/TT-BYT Điều 6. Các nhiệm vụ tại khoa lâm sàng Điều 6. Các nhiệm vụ tại khoa lâm sàng - Khai thác thông tin của bệnh nhân: tiền sử dùng thuốc, dữ liệu lâm sàng và cận lâm sàng - Xem xét thuốc được sử dụng trên bệnh nhân, trao đổi với bác sĩ để tối ưu hóa việc dùng thuốc - Hướng dẫn sử dụng thuốc cho điều dưỡng viên - Phối hợp với bác sĩ để tư vấn cho người bệnh về những điều lưu ý trong quá trình sử dụng thuốc. Mẫu lưu trong bệnh án Mẫu lưu tại khoa dược 6
  7. 12/27/2013 Mẫu lưu tại khoa dược Mẫu lưu tại khoa dược Hướng dẫn bệnh nhân KỸ NĂNG CẦN CÓ CỦA DSLS KHI HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ Néi dung cÇn h•íng dÉn - Giải thích tác dụng của thuốc, - Theo dõi tác dụng của 1. Kỹ năng giao tiếp với bệnh nhân tầm quan trọng của tuân thủ thuốc 2. Kỹ năng thu thập thông tin điều trị - Theo dõi ADR - Liều dùng, cách dùng - Cách xử trí khi phát hiện H•íng dÉn theo dâi H•íng dÉn dïng thuèc 3. Kỹ năng đánh giá thông tin - Tương tác thuốc thuốc không ®iÒucó/không trÞ đủ - Bảo quản thuốc hiệu quả hoặc khi gặp ADR 4. Kỹ năng truyền đạt thông tin sss Xin chân thành cảm Xinơn! chân thành cảm ơn! Xin trân trọng cảm ơn! 7
  8. MỤCMôc TIÊUtiªu HỌChäc TẬP tËp CÁCC¸c THÔNG th«ng sè SỐ 1. Nêu được định nghĩa: d•îc ®éng häc c¬ b¶n DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ BẢN AUC, Vd, Cl và t1/2 2. Trình bày được cách tính: AUC, Vd, Cl và t1/2 3. Nêu ý nghĩa của các thông số này trong điều trị. DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG AUC, Cp Vd ClH (AUC - Area Under the Curve) GAN Vòng Khái niệm: Tổ THUỐC tuần Diện tích dưới đường cong biểu thị tượng trưng chức cho lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng hoàn THẬN còn hoạt tính sau một thời gian. Đơn vị tính: mg.h.l-1 g.h.ml-1 Cl T1/2 R DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG Tính AUC theo quy tắc hình thang (AUC - Area Under the Curve) AUC = S1 + S2 + S3 + S4 + S5 + S6 + S7 C .t C C  t t C AUC 1 1 i i 1 i 1 i t 0 2  2  Cách tính: z - Tính bằng phương trình toán học - Tính theo quy tắc hình thang 0,693 (z : độ dốc đường cong ở  phần cuối đường biểu diễn) z t1/2 1
  9. Ý nghĩa của AUC SINH KHẢ DỤNG (Bioavailability) - Tính toán Sinh khả dụng của thuốc + Sinh khả dụng tuyệt đối Là tỉ lệ thuốc vào vòng tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính so với liều dùng (F%), tốc độ + Sinh khả dụng tương đối (Tmax) và cường độ (Cmax) thuốc thâm nhập - Tính toán các thông số dược động học khác được vào vòng tuần hoàn. + Độ thanh thải của thuốc SINH KHẢ DỤNG TUYỆT ĐỐI Sinh khả dụng tuyệt đối của một số kháng sinh đường uống Kháng sinh SKD (%) Ciprofloxacin hấp thu nhanh và dễ dàng ở ống tiêu hóa. Ampicilin 50 Sau khi uống, nồng độ tối đa của ciprofloxacin trong máu Amoxicilin 85 xuất hiện sau 1-2 giờ với sinh khả dụng tuyệt đối là 80% Cefixim 40-50 Clarithromycin 55 Clarithromycin khi uống được hấp thu nhanh qua đường Azithromycin 37 tiêu hóa và chịu sự chuyển hóa đầu tiên ở mức độ cao làm Norfloxacin 30-40 cho khả dụng sinh học của thuốc mẹ giảm xuống còn Ciprofloxacin 70-80 khoảng 55% Ofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin > 95 SINH KHẢ DỤNG TUYỆT ĐỐI Sinh khả dụng của thuốc đường uống: Định nghĩa: - Ảnh hưởng của quá trình hấp thu qua niêm Tỉ lệ AUC của thuốc đưa ngoài đường tĩnh mạc đường tiêu hóa mạch và AUC đưa đường tĩnh mạch - Ảnh hưởng của quá trình chuyển hóa lần đầu Công thức tính: qua gan AUC D F p.o I.V 100 AUCI.V Dp.o 2
  10. Sinh khả dụng tương đối Sinh khả dụng tương đối Định nghĩa Nồng độ tối thiểu gây độc Tỉ lệ giữa hai giá trị SKD của cùng hoạt chất, cùng đường đưa thuốc, cùng mức liều nhưng của 2 nhà sản xuất khác nhau hoặc 2 Nồng độ tối thiểu có hiệu quả dạng bào chế khác nhau C«ng thøc tÝnh F( A) AUC( A) AUC của 3 chế phẩm có cùng hàm lượng F( A/ B) % 100 và đường dùng do 3 công ty sản xuất F(B) AUC(B) Thông số dược động học của Rifampicin Tại Việt Nam Bắt đầu áp dụng quy định về tương đương sinh học trong Người tình nguyện uống 450mg Rifampicin đăng ký thuốc generic 300mg Isoniazid 1500mg Pyrazinamid Theo thông tư số: 08 /2010/TT-BYT, có 8 nhóm dược lý cần ưu tiên yêu cầu đánh giá TĐSH: AUC 12 AUC Chế phẩm 0 0 a) Các thuốc tim mạch- huyết áp; (mg.h.L-1) (mg.h.L-1) b) Các thuốc chống co giật, chống động kinh; c) Các thuốc hạ đường huyết; RH + Z 36,07 44,54 d) Các thuốc kháng sinh; R - H - Z 55,51 67,39 đ) Các thuốc tác dụng trên đường tiêu hoá làm giảm tiết acid dịch vị; R 76,11 93,38 e) Các thuốc chống rối loạn tâm thần ; f) Các thuốc kháng viêm (không steroid và steroid); g) Các thuốc kháng virus. Tại Việt Nam THỂ TÍCH PHÂN BỐ Theo thông tư số: 08 /2010/TT-BYT - phụ lục 2, có 12 hoạt chất nằm trong danh mục yêu cầu có báo cáo TĐSH khi đăng ký thuốc Volume of Distribution - Vd (danh mục năm 2010, cập nhật hàng năm) Định nghĩa: 1. Am lodipin 7. Glibenclamid Thể tích phân bố biểu thị một thể tích cần phải có để 2. Azithromycin 8. Gliclazid lượng thuốc có trong cơ thể phân bố ở nồng độ bằng 3. Carbamazepin 9. Metformin nồng độ trong huyết tương 4. Cefixim 10.Metoprolol 5. Cefuroxim axetil 11.Nifedipin Đơn vị: L hoặc L/kg 6. Clarithromycin 12.Rifampicin 3
  11. Khả năng phân bố của thuốc Đánh giá khả năng phân bố của thuốc 1 2 1. Vd nhỏ nhất 0,04 L/kg (= V huyết tương, 3L) 2. Vd nhỏ: 0,04 – 0,2 L/kg (= V nước gian bào, 12L) 3. Vd trung bình: 0,2 – 0,6 L/kg (= V nước toàn bộ, 40-45L) 4. Vd lớn: > 0,6 L/kg (vượt quá V cơ thể) 3 4 Khi có Vd > 0,6 nghĩa là thuốc liên kết mạnh với tổ chức Không có giới hạn trên cho Vd Thể tích phân bố THỂ TÍCH PHÂN BỐ • Công thức tính: A(t) D Vd IV Cp(t) C0 • Ý nghĩa: Tính D để có Cp cần thiết (đặc biệt dùng để tính liều nạp – loading dose) VD: tính liều Aminoglycosid ĐỘ THANH THẢI Peak/MIC : 8-10 Clearance - Cl Tính peak cần đạt được peak tối thiểu = MIC x (8-10) Định nghĩa: Tính liều phù hợp peak = liều / Vd Độ thanh thải (Cl) biểu thị khả năng của liều = peak x Vd một cơ quan nào đó của cơ thể (thường là liều = MIC x (8-10) x Vd gan và thận) lọc sạch thuốc ra khỏi huyết tương khi máu tuần hoàn qua cơ quan đó. Đơn vị: ml/phút hoặc mL/phút/kg Aminoglycosid có t1/2= 1 h and Vd trung bình = 0,25 l/kg (0,2-0,3l/kg) 4
  12. ĐỘ THANH THẢI ĐỘ THANH THẢI Định nghĩa khác Cltoàn phần = Cl thận + Cl gan + Clcơ quan khác Độ thanh thải (Cl) là thông số thể hiện mối Clthận + Clgan tương quan giữa tốc độ thải trừ thuốc và nồng độ thuốc trong huyết tương Công thức tính  Độ thanh thải toàn phần: Cl - Tính từ liều dùng và AUC C p A FxD tp Cl AUC0 AUC0 ĐỘ THANH THẢI ĐỘ THANH THẢI Công thức tính Ý nghĩa • Độ thanh thải thận: Thải trừ theo động học bậc 1: Cl hằng định (Thường gặp trong phạm vị liều điều trị, khi mức liều chưa đủ R Cu Vu ClR gây bão hòa hệ bài xuất thuốc) C p C p Thải trừ theo động học bậc 0:  hằng định • Độ thanh thải gan: (Thường gặp khi quá liều, gây bão hòa hệ bài xuất thuốc) ClH QH EH ĐỘ THANH THẢI Thời gian bán thải Ý nghĩa Tính tốc độ bài xuất thuốc từ Cl và Cp: T1/2 Phân bố (t1/2α) T1/2 Thải trừ (t1/2β) el Cl x Cp Tính tốc độ truyền thuốc từ Cl và Cp: el inf Cl x Css 5
  13. Thời gian bán thải Thời gian bán thải Tính trực tiếp từ đồ thị C (mg/L) C (mg/L) Định nghĩa: Thời gian bán thải hay nửa đời thải trừ (t1/2 ): Là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong máu giảm đi một nửa. t (h) t (h) Thời gian bán thải Thời gian bán thải Cách tính  Liên quan giữa t1/2 và lượng thuốc được thải trừ • Tính từ hằng số tốc độ thải trừ (k) Số lần t1/2 Lượng thuốc thải trừ (%) ln C ln C ln(C / C ) K tg i i 1 i i 1 1 50 ti 1 ti ti 1 ti 2 75 3 88 ln 2 0,693 4 94 5 97 t1/ 2 K K 6 98 7 99 Thời gian bán thải Thời gian bán thải  Liên quan giữa t1/2 và lượng thuốc tích lũy  Liên quan giữa t1/2 và khoảng cách đưa thuốc Số lần t Cp/Css 1/2 C0 Css 1 50 2 75 3 88 Ct 4 94 ln C0 ln Ct -kt 5 97  x t Cp 0,Co693 e 1/ 2 6 98 7 99 6
  14.  Liên quan t1/2 - Vd - Cl: Ví dụ Nồng độ thu được của thuốc X trong máu khi el Cl x Cp Ke A Ke Cp Vd tiêm tĩnh mạch với liều 0.5 g: Time (hrs) Conc (g/ml) 0 12.0 1 8.9 Cl 2 6.4 Ke 3 4.9 0,693xVd Vd t1 / 2 4 3.8 Cl 5 3.0 ln 2 0,693 6 2.2 t1/ 2 7 1.7 Ke Ke sss Tính 1. AUC thuốc X; F dạng đường uống X, nếu cho uống với liều 1g, thu được AUC = 2000 .h/L-1. uống X 2. Cho biết đây là quá trình DĐH nào? Xin chân thành cảm 3. Tính Vd; Cl; t của thuốc X 1/2 Xinơn! chân thành cảm 4. Nếu nồng độ tối thiếu có tác dụng của thuốc X = 3,5 g/ml, thì sau bao lâu cần đưa liều tiếp theo? ơn! Xin trân trọng cảm ơn! 7
  15. SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DĐH MỤC TIÊU HỌC TẬP LIÊN QUAN ĐẾN SUY GIẢM CHỨC 1. Trình bày sự biến đổi của AUC, Vd, Cl và t1/2 ở NĂNG GAN - THẬN bệnh nhân suy gan. 2. Trình bày sự biến đổi của AUC, Vd, Cl và t1/2 ở bệnh nhân suy thận. 3. Nêu được 3 quan điểm về kê đơn cho bệnh nhân suy gan. 4. Liệt kê được các bước cần làm khi hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận. Ảnh hưởng của quá trình bài xuất (elimination) lên Cp Bài xuất thuốc (elimination) Chuyển hóa Thải trừ (metabolism) (excretion) SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DĐH LIÊN QUAN ĐẾN SUY GIẢM CHỨC NĂNG GAN SUY GIẢM CHỨC NĂNG GAN Giảm chức năng tế bào gan:  Giảm khả năng chuyển hoá các chất  Rối loạn khả năng bài tiết mật  Giảm khả năng tạo protein 1
  16. SINH KHẢ DỤNG (F) Chứng Xơ gan  Giảm sút dòng máu tới gan  Giảm chuyển hoá thuốc tại gan ↓ sự khử hoạt lần đầu qua gan (1st pass) ↑ SKD Nồng độ Propranolol trong máu độ trong PropranololNồng THỂ TÍCH PHÂN BỐ ĐỘ THANH THẢI  Giảm tổng hợp protein tại gan Giảm liên kết Thuốc - Protein Suy giảm chức năng gan chủ yếu ảnh hưởng tới Độ thanh thải gan (CLH) Tăng fu Tăng Vd  Tăng thể tích dịch ngoại bào   in H Out ĐỘ THANH THẢI (QH • CIn ) (QH • COut ) el (ClH x CIn) ClH QH . EH EH = el/In = ClH x Cin /QH x Cin = ClH /QH fu Cli EH QH fu Cli ClH = QH x EH 2
  17. ĐỘ THANH THẢI GAN ĐỘ THANH THẢI GAN fu .Cli . . ClH QH EH QH QH fu .Cli Q : Lưu lượng máu tới gan  CácH yếu tố ảnh hưởng tới Cl : f : tỉ lệ thuốc ở dạng tự do (u:H unbound) u Thuốc có EH > 0,7 Thuốc có EH 0,7 Thuốc có EH 0,7: ClH QH Lưu lượng máu qua gan (QH) Thuốc có EH < 0,3: ClH (fU. Cli) Q = 1,5 L/ph H Suy giảm chøc n¨ng gan: Lưu lượng máu qua Bệnh gan gan  GiẢM khả năng chuyển hóa pha I (pha oxy hóa – khử) Xơ gan: Giảm Cli - Vừa  Giảm ClH - Nặng    Viêm gan:  Khả năng chuyển hóa pha II (pha liên hợp) ??? - Virus  hoÆc  0.3 L/ph 1,2 L/ph - Rượu  hoÆc  (ĐM gan) (TM cửa) 3
  18. Hoạt tính của các enzym liên hợp tại gan ở bệnh nhân xơ gan Những thuốc chuyển hoá chỉ theo con đường liên hợp glucuronic: ClH không bị ảnh hưởng Diazepam Oxy hóa Nordiazepam Thải ra nước tiểu Oxy hóa Liên hợp glucuronic Oxazepam Chuyển hóa của các dẫn chất Ho¹t tÝnh (mmol/phót/mg protein)(mmol/phót/mgtÝnh Ho¹t benzodiazepin THỜI GIAN BÁN THẢI ĐỘ THANH THẢI CỦA DẪN CHẤT BZD 0,693.V t d 1/ 2 Cl Clearance (ml/ph) Thuốc Bình thường Viêm gan • ClH đa số giảm Oxazepam 112 47 [137 21]NS • Vd có thể tăng Diazepam 15,1 1,8 [9,8 1,8]S T1/2 tăng (Theo Klotz. U. và Cs. 1980) SỰ BIẾN ĐỔI THÔNG SỐ DĐH Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN SUY GIẢM CHỨC NĂNG THẬN Vd (L) Cl (mL/ph) t (giờ) 1/2 SINH KHẢ DỤNG: Thuốc Xơ Xơ Xơ BT BT BT gan gan gan Ảnh hưởng không rõ ràng, cơ chế chưa rõ E > 0,7 Propranolol 290 380 860 580 4,0 11,2 Verapamil 296 481 1571 545 2,8 13,0 THỂ TÍCH PHÂN BỐ E < 0,3 Furosemid 9 12 142 120 1,2 2,1 Vd có thể tăng Theophyllin 0,48* 0,56* 63 19 6,0 28,8 Ghi chú: * đơn vị là L/kg đơn vị là ml/h/kg (Theo Willians R.L. và Manelok R.D. 1980) 4
  19. ĐỘ THANH THẢI BÀI XUẤT THUỐC QUA THẬN: THỜI GIAN BÁN THẢI * Cơ chế - Lọc qua cầu thận: Với hầu hết các thuốc • Cl đa số giảm 0,693.V - Vận chuyển tích cực ở ống thận: 1 số thuốc d t1/ 2 • Vd có thể tăng Cl T tăng ClR của nhiều thuốc giảm ở BN suy thận 1/2 THỜI GIAN BÁN THẢI DĐH của các thuốc chẹn beta giao cảm (Thanh thải thuốc) T1/2 Sự thay đổi t1/2 theo CLcr CLcr L.H. Opie – Drug for the heart Sử dụng thuốc chẹn beta giao cảm trên bệnh nhân suy thận DĐH của các thuốc chẹn beta giao cảm (Thanh thải thuốc) LIỀU LƯỢNG THUỐC Suy giảm CN thận CN thận BT GFR (ml/ph/1,73m2) 30-50 10-29 <10 80-160mg Propranolol 100% 100% 100% bid 6,25-25mg Carvedilol 100% 100% 100% q12-24 h 50-400mg Metoprolol 100% 100% 100% q24h Drug Prescribing in Renal Failure L.H. Opie – Drug for the heart 5
  20. QUAN ĐIỂM KÊ ĐƠN CHO Sử dụng thuốc chẹn beta giao cảm trên bệnh nhân suy thận BỆNH NHÂN CÓ BỆNH GAN LIỀU LƯỢNG - Nên chọn thuốc THUỐC Suy giảm CN thận CN thận BT + Bài xuất chủ yếu qua thận hoặc GFR (ml/ph/1,73m2) + Bài xuất qua gan dưới dạng liên hợp glucuronic 30-50 10-29 <10 50-100mg 50-100mg 25-50mg Atenololol 25mg q24h - Tránh kê đơn những thuốc: q24h q24h q24h + Bị khử hoạt mạnh ở vòng tuần hoàn đầu. 40-240mg Nadolol q24h q24-48h q40-60h q24h + Có tỷ lệ liên kết protein cao. 0,5-10mg Carteolol 100% 50% 25% q24h - Giảm liều những thuốc bị chuyển hóa ở gan bằng con đường oxy hóa qua cytocrom P 450. Drug Prescribing in Renal Failure HIỆU CHỈNH LIỀU Ở BỆNH NHÂN SUY HIỆU CHỈNH LIỀU Ở BỆNH NHÂN SUY GIẢM CHỨC NĂNG THẬN GIẢM CHỨC NĂNG THẬN  Giảm liều của mỗi lần đưa thuốc Công thức Cockroft và Gault:  Nới rộng khoảng cách giữa các lần đưa thuốc (140 - Tuæi) x ThÓ träng Cl = Cr Cr x 72 Đánh giá mức độ suy giảm chức năng thận qua Nữ giới: x 0,85 Độ thanh thải Creatinin (CLcr) Đơn vị: ClCr : ml/ph Cr: mg/dl Tuổi: năm Thể trọng: kg HIỆU CHỈNH LIỀU Ở BỆNH NHÂN SUY HIỆU CHỈNH LIỀU Ở BỆNH NHÂN SUY GIẢM CHỨC NĂNG THẬN GIẢM CHỨC NĂNG THẬN 3. Hiệu chỉnh liều khi có hệ số Q 1. Đánh giá mức độ suy thận qua Clcr - Giữ nguyên khoảng cách đưa thuốc, giảm liều: Clcr.st RF Dbt Clcr.bt Dst Q 2. Đánh giá mức độ giảm bài xuất thuốc ở người - Giữ nguyên liều, nới rộng khoảng cách đưa thuốc suy thận so với người bình thường st = bt x Q 1 Q - Vừa giảm liều, vừa nới rộng khoảng cách đưa thuốc 1 fe(1 RF ) 6
  21. HIỆU CHỈNH LIỀU CEFTAZIDIM Độ thanh thải Creatinin Khoảng cách creatinin huyết tương Liều (mL/ ph) (mcmol/L) đưa thuốc XIN CHÂN THÀNH CẢM ƠN 50 - 31 150 – 200 1 g 12h 30 - 16 200 – 350 1 g 24h 15 - 6 350 – 500 0,5g 24h 500 0,5g 48h (Trích từ Dược thư Quốc gia Việt nam 2002, trang 263) 7
  22. MỤC TIÊU HỌC TẬP 1. Phân biệt được tương tác dược lực học và dược TƯƠNG TÁC THUỐC động học 2. Trình bày được cơ chế tương tác Thuốc - Thuốc ở (Drug Interaction) 4 giai đoạn ADME và nêu ý nghĩa trong điều trị. 3. Nêu được ảnh hưởng của thức ăn và nước uống thuốc đến số phận của thuốc trong cơ thể. TS. Nguyễn Thị Liên Hương 4. Phân tích được các yếu tố quyết định thời gian uống thuốc hợp lý. Tương tác thuốc Tương tác thuốc - Tương tác thuốc - thuốc TTT là hiện tượng xảy ra khi SD đồng thời hai hay nhiều thuốc, hậu quả là thay đổi tác dụng - Tương tác thuốc - thức ăn - đồ uống hoặc độc tính của một trong các thuốc đó Phối hợp Thuốc - Thuốc Tương tác thuốc Một vài con số . Các cặp tương tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” (Potential Adverse TT Dược lực học TT Dược động học Drug Interaction): > 2500 cặp; tuy nhiên không phải lúc nào chũng cũng gây ra hậu quả hoặc được phát hiện trên thực tế lâm sàng. (Stockley’s Drug Interactions) HẬU QUẢ Các nghiên cứu khác nhau, sử dụng các công cụ phát hiện tương tác thuốc khác nhau, trên các đối tượng khác nhau, cho kết quả đơn thuốc có tương tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” rất cao Tăng tác dụng Giảm tác dụng (dao động từ 35-60%) Lara Magro, Ugo Moretti & Roberto Leone (2012) , Expert Opin. Drug Saf. 11(1):83-94 1
  23. Tương tác thuốc Tương tác thuốc Một vài con số . Một vài con số . Một nghiên cứu hồi cứu trên 520 bệnh nhân nhận thấy tương Tương tác thuốc là nguyên nhân nhập viện với tỷ lệ 0-2,8% Jankel CA, Fiterman LK (1993) Epidemiology of drug-drug interactions as a cause of hospital admissions. tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” lên đến 51% trong các đơn thuốc Drug Saf 9:51–9 bệnh nhân đang dùng (đánh giá tại thời điểm nhập viện), 63% Người cao tuổi nhập viện do ADR liên quan tới tương tác thuốc với tỷ lệ đến 15% Egger T, et al. (2003) Identification of adverse drug reactions in geriatric inpatients using a computerised drug trong đơn thuốc ra viện; trong đó tương tác thuốc được phần database. Drugs Aging 20:769–76 mềm xếp vào loại “Major” – tương tác thuốc nghiêm trọng Tại Ý, một nghiên cứu trên 45.315 ADR, 21,7% có thể được giải thích liên quan tương ứng là 13% và 18%. Tuy nhiên, trong số các trường hợp đến tương tác thuốc Leone R, et al. (2012) Identifying adverse drug reactions associated with drug-drug interactions. Drug Saf đơn thuốc nhập viện có tương tác thuốc “tiềm tàng”, chỉ có 33:667–75 2,4% bệnh nhân có lý do nhập viện liên quan đến tương tác Phân tích dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại trung tâm cảnh giác dược Canada, trong 1193 báo cáo ADR trên bệnh nhi, có 1% liên quan đến tương tác thuốc thuốc. Carleton BC, Smith MA, Gelin MN (2007), Heathcote SC. Paediatric adverse drug reaction reporting: Fokter N, Mozina M, Brvar M. (2010), Potential drug-drug interactions and admissions due to drug-drug understanding and future directions. Can J Clin Pharmacol;14:e45-57 interactions in patients treated in medical departments. Wien Klin Wochenschr;122:81-8 Tương tác thuốc Tương tác thuốc Một vài con số . Một vài con số . NC thuần tập hồi cứu trên 433 BN >60 tuổi tại một trung tâm NC thuần tập hồi cứu trên các BN ≥ 66 tuổi, nhập viện do độc chăm sóc sức khỏe ban đầu (Brazil) trong thời gian từ 11/2010 tính liên quan đến 3 thuốc glyburid; digoxin; ACEI tại Ontario, đến 11/2011. Canada từ 1/1/1994 đến 31/12/2000, nhằm xác định mối liên Kết quả: quan với việc dùng kèm các thuốc khác trong một tuần trước khi - Tỷ lệ tương tác thuốc gây ADR: 6% (n=30) nhập viện. - Thuốc gặp TTT: Warfarin (37 %), acetylsalicylic acid Kết quả: (17 %), digoxin (17 %), spironolacton (17 %). BN nhập viện do tụt đường huyết liên quan đến glyburid - Các ADR do tương tác thuốc: xuất huyết tiêu hóa (37%), (N=909): biến cố tụt đường huyết cao hơn đến 6 lần ở nhóm các tăng kali máu (17%), bệnh lý cơ (13%) bệnh nhân trong một tuần trước đó có sử dụng co-trimoxazol (OR Eur J Clin Pharmacol. 2012 Dec;68(12):1667-76. sau khi đã hiệu chỉnh: 6,6; 95% CI 4,5-9,7) JAMA. 2003;289(13):1652-1658 Tương tác thuốc Tương tác thuốc Một vài con số . Ca lâm sàng . Kết quả (tiếp) BN nam, 64 tuổi, nhập viện do suy thận (Creatinin 8mg/dL (~ 707mol/l); BN nhập viện do độc tính digoxin (N=1051): độc tính digoxin CK tăng (91 445 U/L); đau và yếu cơ. xảy ra cao hơn ở nhóm các bệnh nhân trong một tuần trước đó có Cách đây khoảng 3 tuần, BN viêm xoang và đã được điều trị bằng sử dụng clarithromycin (OR sau khi đã hiệu chỉnh 11,7; 95% CI clarithromycin 500mg x 2 lần/ngày 7,5-18,2). Từ 6 tháng nay, BN được điều trị bằng simvastatin 80mg/ngày BN được điều trị tích cực bằng thẩm tách máu, truyền dịch, NaHCO3 BN nhập viện do tăng kali máu liên quan đến dùng ACEI BN nhiễm khuẩn BV và tử vong sau 3 tháng điều trị tại BV (N=523): tăng kali máu xảy ra cao hơn ở nhóm các bệnh nhân có sử dụng đồng thời các thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali (OR sau khi đã KL: Globin cơ niệu kịch phát, suy thận cấp hiệu chỉnh 20,3; 95% CI 13,4-30,7). do tương tác thuốc (TTT CCĐ) JAMA. 2003;289(13):1652-1658 The Annals of Pharmacotherapy, 2001 January, Volume 35, pp. 26-31 2
  24. Tương tác thuốc Ca lâm sàng . Tương tác thuốc - thuốc • BN 56 tuổi, HIV + ĐTĐ typ 2, ĐT đường huyết ổn định bằng gliclazid trong hai năm - Tương tác dược lực học • BN bị nấm candida miệng, được ĐT bằng fluconazol 200mg/ngày. • Một tuần sau, BN phải nhập viện trong tình trạng rất mệt. -Tương tác dược động học • Đường huyết của BN là 2,2mmol/L, BN phải ngừng gliclazid Br J Clin Pharmacol (2001) 52, 456-7 TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC TT do các thuốc TD trên cùng một receptor TT hiệp đồng TT đối kháng Ví dụ: Bệnh nhân tăng huyết áp kèm đau thắt ngực ổn định, bác sĩ điều trị bằng propranolol TT do các thuốc TD trên cùng một receptor Khai thác tiền sử bệnh nhân phát hiện bệnh nhân hen phế quản TT do các thuốc có cùng đích TD TT do các thuốc cộng độc tính TƯƠNG TÁC THUỐC ? TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC Một số thuốc làm tăng đường huyết: - Epinephrin - Glucocorticoid TT do các thuốc có cùng “đích TD” – Ví dụ - Thuốc lợi tiểu - Huyết áp - Thuốc chống loạn thần (không điển hình): clozapine, olanzapine, risperidone VD: Phối hợp nhiều thuốc cùng có tác dụng hạ HA - Thuốc ức chế HIV-1 protease: ritonavir, lopinavir, aprenavir, Phối hợp ACEI và NSAID nelfinavir, indinavir, saquinavir - Dẫn truyền nhĩ - thất - Thuốc chẹn kênh calci VD: chẹn beta + chẹn kênh calci NDHP (như diltiazem) - Thuốc chẹn thụ thể H2 histamin - Phenytoin - Kali máu - Clonidin VD: phối hợp nhiều thuốc cùng có khả năng làm thay đổi kali máu - Morphin - Đường máu - Heparin VD: phối hợp nhiều thuốc cùng có tác dụng hạ đường máu hoặc phối hợp - Acid Nalidixic thuốc điều trị ĐTĐ với các thuốc có khả năng làm thay đổi đường máu - Goodman & Gilman's Pharmacology 3
  25. Một số thuốc làm hạ đường huyết: TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC - Các salicylat - Các thuốc ức chế ACE TT do các thuốc cộng độc tính – Ví dụ - Một số NSAID - Clofibrate - Các thuốc cùng kéo dài khoảng QT, nguy cơ xoắn đỉnh - Theophylline - Mebendazole VD: Amiodaron + fluoroquinolon (CCĐ moxifloxacin) - Sulfonamides - Các thuốc cùng gây bệnh lý cơ - Sulbactam–ampicillin VD: Statin + fibrat (CCĐ gemfibrozil) - Tetracycline - Các thuốc cùng làm giảm áp lực lọc cầu thận, gây suy thận - Pyridoxine - chức năng VD: ACEI + furosemid -Các thuốc cùng gây loét ống tiêu hóa Goodman & Gilman's Pharmacology VD: aspirin + NSAID TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC Ví dụ: Bệnh nhân suy tim, dùng các thuốc sau: - Digoxin - Enalapril TƯƠNG TÁC THUỐC ? - Furosemid - Spironolacton - Kali 21 TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC TƯƠNG TÁC DƯỢC ĐỘNG HỌC Ví dụ: Bệnh nhân suy tim, dùng các thuốc sau: • Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc - Digoxin Tương tác thuốc “tiềm tàng” • Thay đổi phân bố của thuốc trong cơ thể - Enalapril các hậu quả bất lợi: - Furosemid - Tụt HA - Tăng/giảm kali máu • Thay đổi chuyển hoá của thuốc tại gan - Spironolacton - Suy thận cấp - Kali - Ngộ độc digoxin • Thay đổi bài xuất thuốc qua thận 4
  26. Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc Do thay đổi pH tại dạ dày Lưu ý khi sử dụng các thuốc làm tăng pH với các thuốc hấp thu Azol chống nấm: phụ thuộc pH dạ dày -Ketoconazol, itraconazol, posaconazol: giảm hấp thu khi Ví dụ: NC trên 11 người tình nguyện khỏe mạnh, dùng đơn liều itraconazol pH dạ dày tăng (do PPI, do kháng H Histamin, do antacid) (viên nang) 200mg vào ngày 1 và ngày 15. 2 NTN uống omeprazol 40mg/ngày liên tục từ ngày 2 đến ngày 15 - Fluconazol, voriconazol: tương tác không có ý nghĩa LS Kết quả: tại ngày 15, Cmax và AUC của itraconazol giảm tương ứng là 64% và 68% Kết luận của NC: Omeprazol làm giảm sinh khả dụng của itraconazol, không dùng đồng thời hai thuốc này EUROPEAN JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY Stockley's Drug Interactions Volume 54, Number 2 (1998), 159-161 Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc Do thay đổi nhu động đường tiêu hóa Do tạo phức khó hấp thu/ cản trở hấp thu -Liên quan đến tháo rỗng khỏi dạ dày và thời gian lưu thuốc C trong ruột non, phụ thuộc vào đặc tính hấp thu của thuốc chịu mcg/ml tương tác khó dự đoán hậu quả của TTT 2.5 Tetracyclin 0.25 2 Ví dụ Dïng ®¬n ®éc 1.5 Víi antacid Metoclopramid làm tăng nồng độ cyclosporin: 1 Cmax tăng từ 388ng/ml lên 567 ng/ml 0.5 AUC tăng từ 3370ng.h/ml lên 4120 ng.h/ml 0 t(h) Metoclopramid làm giảm nồng độ digoxin: 0 5 10 15 20 25 30 Cmax giảm từ 0,72ng/ml xuống 0,46 ng/ml Sở Y tế BV TT GIỮA CIPROFLOXACIN (uống 750mg) Điện thoại ĐƠN THUỐC VÀ ANTACID (Mg(OH)2 + Al (OH)3) Họ và tên người bệnh: Nguyễn Văn X. Tuổi: 25 Nam/Nữ: nam Trình tự K/c giữa Cmax (g/ml) AUC phối hợp Địa chỉ Chẩn đoán: Nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm dạ dày uống 2 thuốc /AUC đơn độc Đơn độc Phối hợp Chỉ định dùng thuốc: (h) (%) 1. Ciprofloxacin 500mg, 14 viên C – A 2 3,01 3,96 107,0 Ngày uống 2 viên, chia làm 2 lần 2. Omeprazol 20mg, 14 viên Ngày uống 2 viên, chia làm 2 lần A – C 0,08 3,42 0,68 15,1 3. Clarithromycin 250mg, 28 viên Ngày uống 4 viên, chia làm 2 lần 4. Amoxicilin 500mg, 28 viên A – C 2 3,42 0,88 23,2 Ngày uống 4 viên, chia làm 2 lần 5. Maalox 14 viên A – C 4 3,01 2,62 70,0 Ngày uống 2 viên, chia làm 2 lần A – C 6 2,63 2,64 108,5 Cộng khoản: 05 khoản Ngày tháng năm 2012 Bác sĩ khám bệnh Khám lại xin mang theo đơn này Effects of aluminum and magnesium antacids and ranitidine on the absorption of ciprofloxacin. Clin Pharmacol Ther (1989) 46, 700–705. 5
  27. Thay đổi phân bố thuốc Thay đổi phân bố thuốc Đẩy nhau khỏi liên kết protein huyết tương • Đẩy nhau khỏi liên kết protein huyết tương Lưu ý với các thuốc: + liên kết T-P > 80% + cửa sổ điều trị hẹp Hậu quả sẽ nặng nề hơn nếu cơ chế tương tác “kép” hoặc trên • Thay đổi tỷ lệ nước dịch ngoại BN suy gan/thận VD: methotrexat - NSAID bào của cơ thể Thay đổi chuyển hóa thuốc Thay đổi chuyển hóa thuốc Thuốc 2 Cảm ứng enzym Lưu ý: quá trình cảm ứng CYT P450 CYT P450 enzym cần có thời gian Thuốc 1 Thuốc 1 Thuốc 1 dạng chuyển hóa Thuốc 1 dạng chuyển hóa (mất hoạt tính) (mất hoạt tính) Thuốc 1 tăng chuyển hóa, giảm/mất hoạt tính Thay đổi chuyển hóa thuốc Thay đổi chuyển hóa thuốc Thuốc 2 Thuốc 2 Ức chế enzym Ức chế enzym Lưu ý: quá trình ức chế CYT P450 enzym xảy ra nhanh CYT P450 Thuốc 1 Thuốc 1 Thuốc 1 Thuốc 1 dạng chuyển hóa (dạng pro-drug) (dạng hoạt tính) (mất hoạt tính) Thuốc 1 giảm chuyển hóa, tăng hoạt tính (tăng độc tính) Thuốc 1 không chuyển sang dạng hoạt tính → không có/giảm hiệu quả lâm sàng 6
  28. CYP Thay đổi chuyển hóa thuốc Cơ chất (Thuốc được chuyển hóa) Saxagliptin Thuốc ức chế (làm tăng nồng độ cơ chất) Tỷ lệ các isozym tham gia CH thuốc Tỷ trọng các isozym/Cyt P450 tp Thuốc cảm ứng (làm giảm nồng độ cơ chất) Tương tác thuốc Ca lâm sàng: Br J Clin Pharmacol (2001) 52, 456-7 Ca lâm sàng . • BN 56 tuổi, HIV + ĐTĐ typ 2, ĐT đường huyết ổn định bằng Fluconazol/miconazol ức chế CYT P450 (CYP2C9), gliclazid trong hai năm làm giảm phá hủy dẫn đến tăng nồng độ một số • BN bị nấm candida miệng, được ĐT bằng fluconazol sulphonylurea (Cmax và AUC có thể tăng đến 2-3 200mg/ngày. lần). Lưu ý hiệu chỉnh liều. (BNF chống chỉ định sử • Một tuần sau, BN phải nhập viện trong tình trạng rất mệt. dụng miconazol với gliclazid/glipizid) • Đường huyết của BN là 2,2mmol/L, BN phải ngừng gliclazid Br J Clin Pharmacol (2001) 52, 456-7 Tương tác thuốc Ca lâm sàng: Diabetes Care (2000) 23, 1204-5 Ca lâm sàng . BN 65 tuổi, ĐTĐ typ 2, hai năm nay Rifampicin cảm ứng men chuyển hóa thuốc ở gan được điều trị ổn định bằng gliclazid 80mg/ngày (CYP 2C9), làm tăng phá hủy dẫn đến giảm nồng độ glyclazid trong máu BN, dẫn đến không kiểm BN mắc lao, điều trị bằng RHZ soát được ĐH và cần tăng liều gliclazid. Sau khi Đường huyết lúc đói tăng, cần tăng liều gliclazid ngừng rifam, hệ CYP2C9 trở lại bình thường, lên 120mg và sau đó là 160mg/ngày. Nồng độ đỉnh gliclazid trong máu BN là 1,4mcg/ml lượng thuốc bị phá hủy giảm, nồng độ gliclazid tăng vọt có thể gây tụt ĐH do đó liều gliclazid lại Ngừng rifampicin, nồng độ đgliclazid tăng đến 4,7 mcg/ml, cần giảm về liều ban đầu (liều trước khi có TTT) do đó liều gliclazid trên BN lại phải giảm xuống 80mg/ngày Diabetes Care (2000) 23, 1204-5 7
  29. Ca lâm sàng Chuyển hóa của các statin: The Annals of Pharmacotherapy, 2001 January, Volume 35, pp. 26-31 BN nam, 64 tuổi, nhập viện do suy thận (Creatinin 8mg/dL (~ 707mol/l); - Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin: CH qua CYP3A4 CK tăng (91 445 U/L); đau và yếu cơ. - Fluvastatin: CH qua CYP2C9 Cách đây khoảng 3 tuần, BN viêm xoang và đã được điều trị bằng - Pravastatin and rosuvastatin : Ít CH qua CYT P450 clarithromycin 500mg x 2 lần/ngày Từ 6 tháng nay, BN được điều trị bằng simvastatin 80mg/ngày BN được điều trị tích cực bằng thẩm tách máu, truyền dịch, NaHCO3 - Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin: rất nhiều TTT BN nhiễm khuẩn BV và tử vong sau 3 tháng điều trị tại BV - Fluvastatin: chỉ TT với các thuốc cảm ứng hoặc ức chế KL: Globin cơ niệu kịch phát, suy thận cấp CYP 2C9 (rifampicin, fluconazol ) do tương tác thuốc (TTT CCĐ) - Pravastatin and rosuvastatin : Ít TTT Tương tác của simvastatin Thay đổi bài xuất thuốc qua thận TT chống chỉ định Khi phối hợp liều Khi phối hợp liều Simvastatin không Itraconazole Simvastatin không được quá 20mg Ketoconazole được quá 10mg Erythromycin Ciclosporin Amiodarone Thay đổi pH nước tiểu Clarithromycin Danazol Verapamil Telithromycin Các fibrate (trừ Ức chế HIV protease fenofibrate) Nefazodone Cạnh tranh chất mang Gemfibrozil: CCĐ, Khi phối hợp liều nếu thật cần thiết Simvastatin không thì ko được dùng được quá 40mg quá 10mg Diltiazem Simvastatin Thay đổi bài xuất thuốc qua thận Thay đổi bài xuất thuốc qua thận Thải qua TB biểu mô ống thận: Tái hấp thu qua TB biểu mô ống thận: Thay đổi pH nước tiểu Kiềm hóa nước tiểu: • Tăng thải trừ thuốc có b/c acid yếu dẫn tới giảm TD • Giảm thải trừ thuốc có b/c base yếu dẫn tới tích lũy, gây độc Acid hóa nước tiểu: VD: Probenecid làm giảm thải trừ dẫn đến làm tăng nồng độ • Tăng thải trừ thuốc có b/c base yếu của methotrexat lên 3 đến 4 lần • Giảm thải trừ thuốc có b/c acid yếu 8
  30. Một số sách/phần mềm duyệt TTT Sách: 1. Bộ y tế (2006). Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định. NXB Y học 2. Ivan H Stockley. Drug Interactions. Pharmaceutical Press ( Phần mềm duyệt TTT Offline Tương tác thuốc • Drug Interation Facts • MIMS interactive - Tương tác thuốc - thuốc Online • - Tương tác thuốc - thức ăn - đồ uống • • • Tương tác thuốc - thức ăn Tương tác thuốc - thức ăn TT trong giai đoạn hấp thu TT Dược lực học TT Dược động học - TA mặn ( Na+) TT với thuốc - Chủ yếu TT trong giai đoạn hấp thu Tăng hấp thu Giảm hấp thu điều trị THA, GC - Một số ít TT liên quan đến chuyển - TA nhiều tyramin (phomat, rượu hóa và thải trừ thuốc vang đỏ, gan ngỗng, bia ) td phụ Thuốc - Thức ăn của IMAO (iproniazid ) - TA nhiều Vit K (bắp cải, supslơ ) td chống đông của AVK (warfarin, Chậm hấp thu Không ảnh hưởng discoumarol ) 9
  31. Thuốc cần uống xa bữa ăn Thời điểm uống thuốc so với bữa ăn • Bị giảm hấp thu do TĂ • Xa bữa ăn • Dạng BC cần giảm thời gian lưu/ DD • Vào bữa ăn • Theo cơ chế TD: • Tùy ý Sucralfat uống 1 giờ trước khi ăn Antacid uống 1 giờ sau khi ăn Thuốc cần uống vào bữa ăn Tương tác thuốc - nước uống Loại nước uống • Thuốc kích thích bài tiết dịch TH Ảnh hưởng của sữa/sữa chua • Thuốc kích ứng mạnh đường TH đến hấp thu ciprofloxacin • Thuốc hấp thu quá nhanh khi đói (levodopa, levamisol, diazepam) • Thuốc được TĂ làm tăng hấp thu Tương tác thuốc - nước uống Tương tác thuốc - nước uống Loại nước uống Loại nước uống Felodipin 10 Ảnh hưởng của sữa/sữa chua mg LP đến hấp thu norfloxacin 18.0 N•ícNước b•ëi thường 16.0 N•ícNước th•êng bưởi 14.0 12.0 10.0 8.0 6.0 4.0 Nång Nång ®é (mcg/ml)thuèc 2.0 0.0 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 thêi gian (h) Ảnh hưởng của nước bưởi đến chuyển hoá thuốc 10
  32. Tương tác thuốc - nước uống Thuốc bị thay đổi nồng độ do TT nước bưởi (Grapefruit Juice) Chẹn calci: felodipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin Nước bưởi Statin: atorvastatin, cerivastatin, lovastatin, simvastatin (Grapefruit juice) ức chế CYT P450 Ức chế MD: cyclosporin, tacrolimus làm tăng nồng độ thuốc trong máu Ức chế protease: saquinavir Benzodiazepin: diazepam, midazolam, triazolam Thuốc khác: itraconazol, carbamazepin,cisaprid Tương tác thuốc - nước uống Tương tác thuốc - nước uống Lượng nước uống Lượng nước uống AMoxicillin 0.5g Erythromycin 10 Uèng víi 250 ml n•íc 7.5 Uèng víi 25 ml n•íc 5 (mcg/ml) 2.5 Nång ®é thuèc trong m¸u m¸u trong thuèc ®é Nång 0 0 2 4 thêi gian6 (h) 8 10 12 Thời điểm uống thuốc trong ngày • Mục đích dùng thuốc • Dược lý thời khắc Xin trân trọng cám ơn! • Tương tác thuốc - thuốc • Tương tác thuốc - thức ăn - đồ uống 11
  33. Môc tiªu häc tËp  Trình bày được vai trò của hệ thống SI trong y học và biết cách XÐt nghiÖm l©m sµng chuyển đổi các đơn vị đo lường cũ sang SI vµ nhËn ®Þnh kÕt qu¶  Trình bày được đặc điểm và ý nghĩa lâm sàng của các chỉ số XN sinh hoá máu (creatinin, ure, acid uric, glucose, protein, bilirubin, các enzym: CK, ASAT, ALAT, phosphatase kiềm) và các XN huyết học (HC, BC, TC, các XN đông máu) Ts. NguyÔn ThÞ Liªn H•¬ng Bé m«n D•îc l©m sµng - §H D•îc Hµ Néi  Vận dụng được các kiến thức trên trong đánh giá thay đổi bệnh lý và theo dõi SD thuốc trên các ca lâm sàng cụ thể Ca l©m sµng BN nam, 40 tuæi. ChÈn ®o¸n ST m¹n, XHTH KÕt qu¶ XN m¸u Tªn XN TrÞ sè BT KÕt qu¶ MỘT SỐ XÉT NGHIỆM Urª 2,5 - 7,5 mmol/l 25,9 Glucose 3,9 - 6,4 mmol/l 4,6 Nam: 62 - 120 mol/l Creatinin 515 SINH HÓA MÁU N÷: 53 - 100 mol/l Bilirubin T.P 17 mol/l 7,2 Bilirubin T.T 4,3 mol/l 2,7 Bilirubin G.T 12,7 mol/l 4,5 Protein TP 65 - 82 g/l 53,8 Albumin 35 - 50 g/l 27,4 Ca l©m sµng Ca l©m sµng KÕt qu¶ XN (tiÕp) KÕt qu¶ XN (tiÕp) Tªn XN TrÞ sè BT KÕt qu¶ Tªn XN TrÞ sè BT KÕt qu¶ + ASAT 37 U/l – 370C 224 Na 135 - 145 mmol/l 135 ALAT 40 U/l – 370C 92 K+ 3,5 - 5 mmol/l 4,7 Amylase 220 U/l – 370C 141 Cl- 98 - 106 mmol/l 98 Nam: 24 - 190 U/l – 370C Calci 2,15 - 2,6 mmol/l 1,96 CK 44 N÷: 24 - 167 U/l – 370C Calci ion hãa 1,17 - 1,29 mmol/l 1 LDH 230 - 460 U/l – 370C 610 Phospho 0.9 - 1,5 mmol/l 2,16 Nam: 11 - 50 U/l – 370C Nam: 11 - 27 mol/l GGT 26 S¾t 35,4 N÷: 7 - 32 U/l – 370C N÷: 7 - 26 mol/l Phosphatase kiÒm 98 - 279 U/l – 370C 281 1
  34. Creatinin huyÕt thanh H»ng ®Þnh (0,6-1,2 mg/dl; SI =50 - 110 mol/l) T¹o thµnh Ýt phô thuéc vµo c¸c YT ngo¹i lai §Æc ®iÓm Phô thuéc chñ yÕu vµo KL c¬ Arginin + Glycin Glycocyamin, methyl Gan Creatinin ho¸ b»ng Methionin Creatin Chñ yÕu qua läc cÇu thËn Creatin + ATP Phosphocreatin + ADP 1,6 - 1,7% creatin creatinin /ngµy C¬ Th¶i trõ GÇn nh• kh«ng bµi tiÕt vµ THT qua Creatin mÊt n•íc creatinin th¶i trõ èng thËn Creatinin Tính Clcr ý nghÜa UxV Cl = hệ số thanh thải tính bằng ml/phút Công thức tính: Cl U = nồng độ chất đó trong nước tiểu ® P = nồng độ chất đó trong huyết tương ¸nh gi¸ chøc n¨ng läc cÇu thËn P V = thể tích nước tiểu trong một phút (Th«ng qua ®¸nh gi¸ ®é thanh th¶I creatinin) Suy thËn nhÑ: Clcr 50 - 80 ml/phót Công thức ước tính của Cockroft và Gault Suy thËn trung b×nh: Clcr 15 -50ml/phót (140 - Tuæi) x ThÓ träng ClCr = (Scr đơn vị mg/dl) Suy thËn nÆng: Clcr < 15ml/phót Scr x 72 HiÖu chØnh liÒu thuèc 1,23 x (140 - Tuæi) x ThÓ träng (Scr đơn vị Clcr = µmol/L) Theo dâi ADR Scr Scr: Nồng độ creatinin huyết thanh Urª (20-40 mg/dl; SI = 3,3 - 6,6 mmol/l) How to use an ACEI in heart failure §Æc ®iÓm Potential adverse effects - Lµ s¶n phÈm tho¸i ho¸ chÝnh cña protein - T¹o thµnh ë gan vµ th¶i trõ chñ yÕu qua thËn, mét phÇn nhá qua ruét - Sau khi läc qua cÇu thËn, mét phÇn ure ®•îc t¸i hÊp thu Clure < Clcr 2
  35. Urª Transaminase ý nghÜa 0 - 0,58 kat/L (0 - 35 U/L) Gi¶m: ASAT ALAT Gi¶m tæng hîp: giai ®o¹n cuèi cña thiÓu n¨ng gan - Cã nhiÒu ë m« tim, gan - Chñ yÕu ë m« gan §Æc ®iÓm T¨ng - Nguån gèc: bµo t•¬ng, ty thÓ - Nguån gèc: bµo t•¬ng - Nhåi m¸u c¬ tim Tr•íc thËn: mÊt n•íc, gi¶m l•u l•îng m¸u, sèc, suy tim, T¨ng - Tæn th•¬ng TB gan dïng mét sè thuèc (NSAID, UCMC ) - Tæn th•¬ng TB gan T¹i thËn: thiÓu n¨ng thËn (viªm cÇu thËn cÊp hoÆc m¹n, viªm - NMCT: ASAT/ALAT >1 èng thËn cÊp, dïng thuèc ®éc/thËn ) Tû sè De Ritis - Viªm gan cÊp: ASAT/ALAT 1 Creatinkinase T¨ng CK huyÕt t•¬ng 0 - 2,16 kat/L (0 - 130 U/L) Tæn th•¬ng c¬ x•¬ng Tæn th•¬ng c¬ tim Creatinkinase - Do bÖnh: chÊn th•¬ng, - Do bÖnh: NMCT viªm c¬, lo¹n d­ìng c¬ CK-MB CK-MM CK-BB - Do thuèc: statin, fibrat, GC C¬ tim C¬ x•¬ng N·o ChÈn ®o¸n ph©n biÖt Ca lâm sàng The Annals of Pharmacotherapy, 2001 January, Volume 35, pp. 26-31  Do l•îng c¬ x•¬ng lín h¬n nhiÒu so víi c¬ tim, CK BN nam, 64 tuổi, nhập viện do suy thận (Creatinin 8mg/dL (~ 707mol/l); t¨ng rÊt cao (vµi ngh×n U/L) th•êng gîi ý ®Õn tæn CK tăng (91 445 U/L); đau và yếu cơ. Cách đây khoảng 3 tuần, BN viêm xoang và đã được điều trị bằng th•¬ng c¬ x•¬ng. clarithromycin 500mg x 2 lần/ngày  CK/ASAT: TB kho¶ng 5 (2-9) trong NMCT vµ kho¶ng Từ 6 tháng nay, BN được điều trị bằng simvastatin 80mg/ngày 27 (13-56) trong tæn th•¬ng c¬ x•¬ng BN được điều trị tích cực bằng thẩm tách máu, truyền dịch, NaHCO3 BN nhiễm khuẩn BV và tử vong sau 3 tháng điều trị tại BV  CK > 160U/L vµ CK-MB > 6% CKtp ®•îc coi lµ dÊu KL: Globin cơ niệu kịch phát, suy thận cấp hiÖu cña NMCT do tương tác thuốc (TTT CCĐ) 3
  36. Bilirubin Toµn phÇn < 26 mol/l (1.5mg/dL) Trùc tiÕp < 8,6 mol/l (0,5mg/dL) S¬ ®å chuyÓn ho¸ bilirubin HEM NN g©y t¨ng bilirubin - Tan huyÕt qu¸ møcTr•íc gan Bilirubin tù do (gi¸n- SD tiÕp) thuèc (c¬ chÕ miÔn dÞch hoÆc g©y oxy ho¸ hemoglobin) Bilirubin liªn hîp (trùc tiÕp) Mét sè XÐt nghiÖm - Tæn th•¬ng tÕ bµoT¹i gan gan Bilirubin liªn hîp (mËt)- T¾c èng dÉn mËt trong gan HuyÕt häc UrobilinogenT¾c èng dÉn mËt ngoµi gan: sái mËt, Sau gan Stercobilinogenung th• ®Çu tuþ hoÆc do SD thuèc Urobilin Stercobilin 4
  37. Hång cÇu ChØ sè hång cÇu Sè l•îng hång cÇu (Red Blood Cell Count – RBC) Nam: (4,2 0,2) x 1012/ L Hematocrit Hemoglobin MCV MCH N÷: (3,85 0,15) x 1012/ L RBC RBC ThÓ tÝch khèi hång cÇu (Hematocrit – HCT) Nam: 39 - 45% N÷: 35 - 42% Hemoglobin MCH MCHC HuyÕt s¾c tè (Hemoglobin – HGB) Hematocrit MCV Nam: 14,6 0,6 g/dL N÷: 13,2 0,5 g/dL B¹ch cÇu TIỂU cÇu Công thức bạch cầu có tỷ lệ % như sau: Chức năng tiểu cầu Bạch cầu hạt trung tính (Neutrophile) 50 - 70% Bạch cầu hạt ưa bazơ (Basophile) 0 - 1 % Bạch cầu hạt ưa acid (Eosinophile) 1 - 4 % Thuốc: - Làm giảm tiểu cầu Bạch cầu lympho (Lymphocyte) 20 - 25 % - Ức chế kết tập tiểu cầu Bạch cầu mono (Monocyte) 5 -7 % Tăng bạch cầu Giảm bạch cầu Mét sè XN ®«ng m¸u Mét sè XN ®«ng m¸u Thêi gian thromboplastin Thêi gian Prothrombin Thêi gian Prothrombin ho¹t hãa tõng phÇn (APTT) Cho biÕt ho¹t tÝnh cña con ®•êng ngo¹i sinh (th¨m dß c¸c yÕu tè II, V, VII, X) Dïng ®Ó gi¸m s¸t sö dông c¸c thuèc Cho biÕt ho¹t tÝnh cña con Cho biÕt ho¹t tÝnh cña con chèng ®«ng nhãm kh¸ng vitamin K ®•êng ngo¹i sinh ®•êng néi sinh (th¨m dß c¸c yÕu tè II, V, VII, X) (th¨m dß c¸c yÕu tè VIII, IX, XI) Tû lÖ Prothrombin ChØ sè b×nh th•êng hãa quèc tÕ INR 5
  38. Ca l©m sµng INR "®Ých" khi SD Warfarin (theo Martindale) BN nam, 42 tuæi, bÞ THA tõ 2 n¨m nay, ®iÒu trÞ b»ng - 2,0 ®Õn 3,0: huyÕt khèi TM, nghÏn m¹ch phæi, dù phßng methyldopa, vµo BV kiÓm tra søc khoÎ. KQ cho thÊy hematocrit nghÏn m¹ch trªn BN rung nhÜ, bÖnh van tim 27%, hemoglobin 10g/dL. Chøc n¨ng gan còng ®•îc kiÓm tra v× - 3,0 ®Õn 4,0: phßng NMCT t¸i ph¸t BN nghiÖn r•îu tõ nhiÒu n¨m nay vµ lo ng¹i vÒ ®éc tÝnh trªn gan cña methyldopa: APTT thÝch hîp khi SD Heparin (theo Martindale) Bilirubin toµn phÇn 3,5mg/dL (<1,5mg/dL) - kho¶ng 1,5 ®Õn 2,5 lÇn gi¸ trÞ b×nh th•êng Bilirubin trùc tiÕp 0,5mg/dL (<0,5mg/dL) Phosphatase kiÒm 40U/L (30-120 U/L) ASAT 32U/L (0-35U/L) ALAT 27U/L (0-35U/L) Hái: Nguyªn nh©n g©y t¨ng bilirubin ë BN nµy? 6
  39. Mục tiêu bài học 1. Trình bày được định nghĩa các vấn đề liên quan tới thuốc: ADR, AE, ME, side effects. 2. Trình bày được phân loại ADR theo hệ thống DoTS, lấy ví dụ minh họa 3. Trình bày được các biện pháp hạn chế ADR, cho VD minh họa 4. Trình bày được các nguyên tắc chung trong phát hiện, xử trí, báo cáo ADR 5. Trình bày được 8 loại ADR cần báo cáo và cách báo cáo ADR
  40. Tài liệu học tập Sách giáo khoa Dược lâm sàng, slide bài giảng Tài liệu tham khảo Roger walker (2012). Clinical Patrick M. Malone (2012). pharmacy and therapeutics. Drug information: A guide for 5th edition pharmacists. 4th edition
  41. ADR – MỘT VẤN ĐỀ NGHIÊM TRỌNG Thảm họa Thalidomid (những năm 60)
  42. DỊCH TỄ HỌC CỦA ADR  Nguyên nhân đứng hàng thứ 4 – thứ 6 gây tử vong trên các BN nội trú  6,7% là các ADR nặng JAMA 1998; 279: 1200 -1205 Nat Rev Drug Disc 2007; 904 Tốn phí 5-7 tỷ USD $/năm Sau 1 ADR, bệnh nhân phải nằm viện thêm trung bình 8 tơi 12 ngày, tăng chi phí nằm viện từ 16 000 tới 24 000 USD Drug Information 4th Edition
  43. DỊCH TỄ HỌC CỦA ADR Tỷ lệ nhập viện do ADR VIỆT NAM ? ? Nguồn: Expert Opin. Pharmacother 2002; 3: 1289-1300
  44. ADR có hay gặp không? • Một nghiên cứu gần đây tiến hành tại 1 BV ở Anh • Ít nhất 1/7 (14.7%) số BN nội trú có ADR • Các thuốc hay gây ADR: giảm đau opioid, lợi tiểu, corticoid, chống đông và kháng sinh • Hơn ½ số ADR là có thể tránh được * Davies EC et al. PLoS ONE 2009; 4(2): e4439 [www.plosone.org]
  45. PHẢN ỨNG BẤT LỢI CỦA THUỐC LÀ GÌ ? Nhiều cách định nghĩa ADR Mục tiêu khác nhau dựa trên thực hành lâm sàng
  46. TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI ADR là “phản ứng độc hại, không được định trước và xuất hiện ở liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đoán, điều trị bệnh hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý của cơ thể” Không bao gồm . Dùng quá liều (overdose) . Lạm dụng thuốc (drug abuse) . Thất bại điều trị (therapeutic failures) Chú trọng nhiều ở đáp ứng cá thể WHO-Geneva-2002
  47. HIỆP HỘI DƯỢC SỸ MỸ ADR là đáp ứng với một thuốc không lường trước , không chủ định, không mong muốn hoặc vượt quá mức cần thiết mà gây ra: 1. Ngừng thuốc 2. Thay đổi thuốc 3. Thay đổi liều dùng (trừ hiệu chỉnh liều) 4. BN phải nhập viện 5. Kéo dài thời gian nằm viện (American Society of Health-System Pharmacist . ASHP guideline on ADR monitoring and reporting. Am J Health – Syst Pharm.1995; 52: 417-9)
  48. HIỆP HỘI DƯỢC SỸ MỸ ADR là đáp ứng với một thuốc không lường trước, không chủ định, không mong muốn hoặc vượt quá mức cần thiết mà gây ra: 6. Cần điều trị hỗ trợ 7. Phức tạp cho chẩn đoán 8. Ảnh hưởng xấu tới tiên lượng 9. Tổn thương tạm thời/ lâu dài, gây tàn tật / tử vong. (American Society of Health-System Pharmacist . ASHP guideline on ADR monitoring and reporting. Am J Health – Syst Pharm.1995; 52: 417-9)
  49. ADVERSE EVENT- (AE - Biến cố có hại) AE là các trường hợp tai biến phát sinh trong quá trình điều trị mà nguyên nhân chưa được xác định - Có thể do thuốc - Có thể do tiến triển nặng thêm của bệnh hoặc bệnh khác phát sinh SIDE EFFECT (Tác dụng phụ) Là bất kỳ một tác dụng nào không nằm trong dự định có liên quan tới đặc tính dược lý của thuốc xảy ra khi dùng với liều thông thường WHO-Geneva-2002
  50. CỤC QUẢN LÝ THỰC PHẨM VÀ DƯỢC PHẨM - MỸ Biến cố bất lợi (AE) là bất kỳ biến cố không mong đợi nào liên quan tới việc dùng thuốc trên người Đẩy mạnh hệ thống báo cáo
  51. MEDICATION ERRORS (ME- Sai sót liên quan tới thuốc) Là bất kỳ biến cố có thể phòng tránh nào có khả năng gây ra hoặc dẫn đến việc sử dụng thuốc không hợp lý, hoặc gây hại cho bệnh nhân trong khi thuốc được kiểm soát bởi nhân viên y tế, bệnh nhân, hoặc người tiêu dùng. Các biến cố như vậy có thể liên quan tới thực hành chuyên môn, các sản phẩm chăm sóc sức khỏe, quy trình, và hệ thống bao gồm: kê đơn và quá trình giao tiếp đơn thuốc; ghi nhãn, đóng gói, và danh pháp; pha chế, cấp phát, phân phối; quản lý; giáo dục; giám sát và sử dụng Drug information: A guide for pharmacists. 4th edition
  52. Liên quan AE, ADR, ME AE không phải do ADR do sai sót ME không gây ra phản ứng với thuốc gây ra biến cố bất lợi AE ADR ME ADR không phải ME gây ra biến cố bất lợi nhưng không phải do sai sót gây ra ADR
  53. Sai sót dẫn tới tử vong bệnh nhân Tiêm Cloramphenicol cho trẻ 6 ngày tuổi Hội chứng Xám
  54. PHÂN LOẠI ADR 1. Phân loại theo tần suất gặp Phát hiện, đánh giá, 2. Phân loại theo mức độ nặng xử trí và giám sát 3. Phân loại theo type ADR 4. Phân loại theo hệ thống DoTS: Liều (Dose)-Thời gian (T)- Mức độ nhạy cảm (S)
  55. PHÂN LOẠI ADR THEO TẦN SUẤT Là cách phân loại trong Dược thư quốc gia VN CIPROFLOXACIN Thường gặp: ADR >= 1/100 Buồn nôn,tiêu chảy, đau bụng Ít gặp : 1/1000 < ADR < 1/100 Tim nhanh, kích động,nổi ban Hiếm gặp : ADR =< 1/1000 Phản ứng phản vệ, viêm ĐT giả mạc Dược thư QG VN-2009
  56. PHÂN LOẠI ADR THEO MỨC ĐỘ NẶNG Nhẹ: Không cần điều trị, không cần giải độc và thời gian nằm viện không kéo dài Trung bình: Cần có thay đổi trong điều trị, cần điều trị đặc hiệu hoặc kéo dài thời gian nằm viện ít nhất 1 ngày Nặng: Có thể đe dọa tính mạng, gây bệnh tật lâu dài hoặc cần chăm sóc tích cực Tử vong: Trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đến tử vong của BN Cảnh báo, giám sát ADR
  57. PHÂN LOẠI ADR THEO TYPE Theo Rawling và Thompson (1977) Type A (Augmented) - Có thể tiên lượng được dựa vào TD dược lý - Thường phụ thuộc liều - Là tác dụng dược lý quá mức hoặc biểu hiện của tác dụng dược lý ở một vị trí khác
  58. PHÂN LOẠI ADR THEO TYPE Ví dụ ADR Type A (Augmented) - Là tác dụng dược lý nhưng cường độ vượt qua mức cần thiết: VD hạ đường huyết khi dùng thuốc ĐTĐ - Là tác dụng điều trị nhưng ở vị trí cơ quan khác (không mong muốn), do tính chất không chọn lọc. VD thuốc NSAID gây loét dạ dày TT -Tác dụng dược lý khác của thuốc nhưng không phải tác dụng điều trị. VD: Tác dụng kháng cholinergic của thuốc chống trầm cảm 3 vòng
  59. PHÂN LOẠI ADR THEO TYPE Theo Rawling và Thompson (1977) Type B (Bizarre) - Thường không tiên lượng được - Không liên quan tới đặc tính dược lý đã biết của thuốc - Thường liên quan tới yếu tố di truyền hoặc miễn dịch, u bướu hoặc các yếu tố gây quái thai Ví dụ ADR typ B: Dị ứng thuốc
  60. SO SÁNH ADR TYPE A VÀ B Type A Type B Dự đoán được theo Có Không tác dụng dược lý Phụ thuộc liều Có Không Tần suất xảy ra Cao Thấp Bệnh mắc kèm Cao Thấp Tử vong Thấp Cao Xử trí Thường chỉ cần Ngừng thuốc hiệu chỉnh liều
  61. MỞ RỘNG PHÂN LOẠI THEO TYPE Type C – Chronic Đặc điểm: ít phổ biến, thường liên quan tới liều tích lũy và thời gian sử dụng Ví dụ: ức chế trục Dưới đồi - tuyến yên- tuyến thượng thận của các corticoid Xử lý: Giảm dần liều theo lộ trình trước khi dừng thuốc Type D – Delay Đặc điểm: ít phổ biến, phụ thuộc liều, xảy ra ở thời điểm cách xa thời điểm dùng thuốc Ví dụ: Tác dụng gây quái thai, gây ung thư của thuốc Xử lý: Thường rất khó khăn The Lancet-Vol 356- October 7, 2000
  62. Type E – End of Use Đặc điểm: ít phổ biến, xảy ra ngay sau ngừng thuốc Ví dụ: Hội chứng cai nghiện các opiat Xử lý: Dùng lại và giảm dần liều Type F – Failure – thất bại điều trị không mong đợi Đặc điểm: Phổ biến, liên quan tới liều lượng, thường do tương tác thuốc Ví dụ: Mất tác dụng thuốc tránh thai đường uống khi dùng cũng chất gây cảm ứng enzym Xử lý: Tăng liều, cân nhắc hiệu quả của biện pháp phối hợp thuốc The Lancet-Vol 356- October 7, 2000
  63. Hạn chế của cách phân loại ADR theo type Thuốc Bệnh nhân Chỉ quan tâm tới tác dụng dược lý của thuốc, chưa quan tâm tới ảnh hưởng của cá thể lên xuất hiện ADR Hệ thống phân loại DoTS
  64. PHÂN LOẠI ADR THEO DoTS Liên quan về liều (Do) ADR BMJ-Vol 327- November 22, 2003
  65. PHÂN LOẠI ADR THEO DoTS - Mối liên quan liều lượng và ADR (Do) Phản ứng xảy ra ở liều thấp hơn liều điều trị, liều điều trị, liều cao hơn liều điều trị - Mối liên quan thời gian xảy ra phản ứng và ADR (T) Chia làm 6 loại nhỏ: Nhanh, liều đầu, sớm, trung bình,chậm và muộn - Mối liên quan mức độ nhạy cảm của BN và ADR (S) Biến dị kiểu gen, tuổi, giới tính, thay đổi sinh lý, yếu tố ngoại sinh, bệnh tật BMJ-Vol 327- November 22, 2003
  66. Ví dụ mối liên quan mức độ nhạy cảm của BN và ADR (T) BMJ-Vol 327- November 22, 2003
  67. Ví dụ sử dụng hệ thống phân loại DoTS Xốp xương do dùng corticoid Do : Có thể xảy ra ở liều điều trị T : Xảy ra chậm, đồng thời với việc BN tiếp tục dùng thuốc S : Tuổi (cao tuổi), giới tính (nữ gặp nhiều hơn) BMJ-Vol 327- November 22, 2003
  68. Ví dụ sử dụng hệ thống phân loại DoTS Độc tính trên gan của Isoniazid Do : Liều điều trị T : Trung bình S : Kiểu gen (chuyển hóa thuốc), tuổi, yếu tố ngoại sinh (VD: rượu), bệnh tật (VD: suy dinh dưỡng) BMJ-Vol 327- November 22, 2003
  69. Jeffrey K. Aronson
  70. NGUYÊN NHÂN GÂY ADR Phân tích nguyên nhân trên 2 loại A và B 3 nhóm nguyên nhân chính: - Liên quan tới bào chế (gặp ở cả hai type A & B) - Liên quan tới thay đổi dược động học của thuốc (gặp nhiều ở type A) - Liên quan tới thay đổi dược lực học (gặp nhiều ở type B)
  71. NHÓM NGUYÊN NHÂN VỀ BÀO CHẾ Nguyên nhân bào chế gây ADR type A Phụ thuộc liều Hàm lượng thuốc Tốc độ giải phóng hoạt chất Lưu ý các dạng bào chế đặc biệt
  72. Nguyên nhân bào chế gây ADR type B Sự phân hủy dược chất Tác dụng của tá dược trong thành phần dược phẩm Tác dụng của sản phẩm phụ trong quá trình tổng hợp hóa học dược chất
  73. NGUYÊN NHÂN LIÊN QUAN TỚI THAY ĐỔI DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC Thay đổi nồng độ thuốc Chủ yếu liên quan tới ADR type A
  74. Chủ yếu làm giảm hấp thu thuốc Lưu ý hiện tượng đa hình và TgTT Ít có ý nghĩa trong gây ADR Chủ yếu làm giảm thải trừ thuôc gây tăng nguy cơ ngộ độc
  75. Tỷ lệ các enzym CYP450 tham gia chuyển hóa thuốc
  76. Thuốc chuyển hóa chủ yếu qua CYP2D6
  77. Liên quan kiểu gen-kiểu hình và hiện tượng đa hình CYP2D6 Nhóm CH Nhóm CH cực nhanh Genotype or or or Kém Phenotype PM IM EM URM Frequency (5-10%) (10-15%) (65-80%) (5-10%) (Caucasians) 5-10% người da trắng 2% người châu Á thuộc nhóm chuyển hóa kém Gene-Dose effect shown
  78. Venlafaxine và CYP2D6 ở người chuyển hóa bình thường (EM) và chuyển hóa kém (PM) Eap et al, Pharmacogenetics 2003;13:39-47
  79. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ PHÁT SINH ADR Các yếu tố thuộc về bệnh nhân - Tu ổi - Giới tính - Bệnh mắc kèm - Tiền sử dị ứng hoặc phản ứng với thuốc Các yếu tố thuộc về thuốc - Điều trị nhiều thuốc - Liệu trình điều trị kéo dài
  80. CÁC BIỆN PHÁP HẠN CHẾ ADR 1. Hạn chế số thuốc dùng + Kê đơn các thuốc thật cần thiết + Cân nhắc ngừng các thuốc không thực sự cần thiết, đánh giá tương tác bất lợi nếu có
  81. CÁC BIỆN PHÁP HẠN CHẾ ADR 1. Hạn chế số thuốc dùng + Kiểm tra và hỏi về các thuốc bệnh nhân đang tự dùng Bài học từ paracetamol Rất nhiều biệt dược chứa paracetamol
  82. Bài học từ paracetamol Tổn thương gan nghiêm trọng khi quá liều (13-01-2011) (14-01-2014)
  83. CÁC BIỆN PHÁP HẠN CHẾ ADR 2. Nắm vững thông tin những loại thuốc đang dùng cho bệnh nhân - Chỉ kê đơn khi đã biết đầy đủ thông tin - Lưu ý tương tác thuốc
  84. CÁC BIỆN PHÁP HẠN CHẾ ADR 3. Nắm vững thông tin đối tượng có nguy cơ cao Những đối tượng có nguy cơ cao là ai ? Quản lý hồ sơ bệnh nhân tốt ! Lưu ý đối tượng có cơ địa dị ứng Các loại thức ăn bị dị ứng Các loại thuốc bị dị ứng
  85. CÁC BIỆN PHÁP HẠN CHẾ ADR 4. Theo dõi sát bệnh nhân, phát hiện sớm các biểu hiện của ADR và có những xử lý kịp thời Đặc biệt lưu ý các thuốc có nguy cơ gặp ADR cao Ví dụ thuốc có nguy cơ cao Lưu ý giám sát điều trị
  86. PHÁT HIỆN ADR Phương pháp khác nhau ở các quy mô khác nhau Quy mô đơn vị Quy mô quần thể
  87. XỬ TRÍ KHI NGHI NGỜ XUẤT HIỆN ADR Chẩn đoán ADR- Sự cố bất lợi có phải do thuốc không ? Phân loại ADR Xử trí ADR Không có một quy trình chung !
  88. XỬ TRÍ KHI NGHI NGỜ XUẤT HIỆN ADR - Cân nhắc ngừng ngay thuốc và điều trị đặc hiệu. VD shock phản vệ - Đánh giá LỢI ÍCH – NGUY CƠ: đặc biệt trong trường hợp có 1 hay nhiều thuốc là thiết yếu đối với bệnh nhân The LANCET, Vol 356, October 7, 2000 VD về xử trí ADR gây viêm gan của thuốc chống lao: Một bệnh nhân lao mới mắc, có ít triệu chứng, xét nghiệm đờm cho 3 lần dương tính được điều trị bằng phác đồ: Isoniasid + Rifampicin + Pyrazinamid Sau 7 ngày xuất hiện các triệu chứng đau bụng, mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, xét nghiệm thấy men gan tăng cao.
  89. XỬ TRÍ VIÊM GAN DO THUỐC CHỐNG LAO Ngừng tất cả các thuốc hiện tại Chờ biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm chức năng gan về bình thường Nếu không tiến triển, dấu hiệu bệnh gan nặng: Sử dụng phác đồ “ít gây độc tính trên gan” gồm: streptomycin, ethambuton, FQ Nếu tiến triển: Sử dụng lại từng thuốc một theo thứ tự: Rifampicin Isoniasid Pyrazinamid (khoảng cách 3-7 ngày) Định kỳ kiểm tra CN gan và theo dõi triệu chứng,nếu tái phát viêm gan thì bỏ thuốc thêm vào gần nhất Treatment TB guideline, 4th edition, WHO 2010
  90. XỬ TRÍ KHI NGHI NGỜ XUẤT HIỆN ADR Nếu BN bắt buộc phải dùng thuốc có gây ADR Điều trị giảm nhẹ các triệu chứng của phản ứng bất lợi trong khi tiếp tục dùng thuốc Ví dụ các tác dụng bất lợi trong điều trị bằng thuốc chống ung thư The LANCET, Vol 356, October 7, 2000
  91. ĐÁNH GIÁ QUAN HỆ NHÂN QUẢ BIẾN CỐ - THUỐC Là công việc không đơn giản ! Sự cố bất lợi có phải do thuốc không ? Trên 30 phương pháp đánh giá được công bố Bộ câu hỏi Thuật toán Định nghĩa
  92. ĐÁNH GIÁ QUAN HỆ NHÂN QUẢ BIẾN CỐ - THUỐC Có 9 yếu tố cần quan tâm Nhóm yếu tố về trình tự thời gian 1. Thời điểm xảy ra biến cố: có liên quan chặt chẽ về thời điểm bắt đầu dùng thuốc và lúc xuất hiện các triệu chứng đầu tiên 2. Ngừng thuốc hoặc giảm liều: các triệu chứng có cải thiện hoặc hết 3. Dùng lại (hoặc tăng liều): biến cố xảy ra tương tự
  93. ĐÁNH GIÁ QUAN HỆ NHÂN QUẢ BIẾN CỐ - THUỐC Có 9 yếu tố cần quan tâm Nhóm yếu tố về biến cố xảy ra 4. Tìm các nguyên nhân khác có thể gây ra hậu quả tương tự: bệnh mắc kèm hoặc thuốc dùng cùng 5. Đặc điểm lâm sàng của biến cố: ADR phù hợp với những cơ chế lâm sàng đã được xác định 6. Có các xét nghiệm phù hợp, đáng tin cậy cho thấy thuốc là nguyên nhân gây biến cố: VD liều lượng, xét nghiệm dị ứng (+) 7. Các yếu tố nguy cơ cho thấy nguyên nhân có thể là thuốc: tương tác thuốc, tiền sử phản ứng có hại của thuốc tương tự
  94. ĐÁNH GIÁ QUAN HỆ NHÂN QUẢ BIẾN CỐ - THUỐC Có 9 yếu tố cần quan tâm Nhóm yếu tố về thông tin thuốc 8. Thông tin về thuốc sẵn có. 9. Chất lượng dữ liệu của các báo cáo ca: khó khăn trong đánh giá quan hệ nhân quả khi thông tin hạn chế và/hoặc chất lượng thấp
  95. ĐÁNH GIÁ QUAN HỆ NHÂN QUẢ BIẾN CỐ - THUỐC Giới thiệu Thang WHO Thang Naranjo
  96. VÍ DỤ ĐÁNH GIÁ QUAN HỆ NHÂN QUẢ BIẾN CỐ - THUỐC Báo cáo ca: Một bệnh nhân nam giới, 43 tuổi đang được điều trị bằng OFLOXACIN từ 26/07/2012 để điều trị viêm tuyến tiền liệt. Bệnh nhân đang dùng OLANZAPIN từ đầu năm 2010 cho bệnh tâm thần phân liệt. Ngày 16/08/12: bệnh nhân xuất hiện ban đỏ, ngứa ở vùng mặt lan nhanh xuống thân, phù (mặt và chi dưới). Ngứa đáp ứng kém với thuốc kháng histamin H1 Ngày 17/08/12: ngừng dùng OFLOXACIN và OLANZAPIN, bắt đầu được điều trị bằng corticosteroid tại chỗ. Ngày 18/08/12: tổn thương trên da giảm dần
  97. Thang Naranjo Tổng điểm với OFLOXACIN = 6 Có khả năng
  98. Thang Naranjo Tổng điểm với OLANZAPIN = 3 Có thể
  99. BÁO CÁO PHẢN ỨNG BẤT LỢI CỦA THUỐC Sự cần thiết phải giám sát và báo cáo ADR Vai trò của báo cáo ADR Giới thiệu quyết định 1088/QĐ-BYT (04/04/2013) Giới thiệu trang web của trung tâm thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của thuốc www.canhgiacduoc.org.vn
  100. Những ADR (hoặc nghi ngờ ADR) cần báo cáo Báo cáo tất cả các biến cố bất lợi xảy ra trong quá trình điều trị nghi ngờ là phản ứng có hại gây ra bởi: + Thuốc, vắc xin, sinh phẩm y tế + Thuốc đông y, thuốc từ dược liệu, dược liệu, vị thuốc YHCT Trích: Quyết định 1088/QĐ-BYT (04/04/2013)
  101. Những ADR (hoặc nghi ngờ ADR) cần báo cáo Đặc biệt chú trọng ưu tiên báo cáo: -Các phản ứng có hại nghiêm trọng - Tất cả các phản ứng có hại của cá thuốc mới đưa vào sử dụng trong điều trị tại BV - Phản ứng mới chưa từng được biết đến của thuốc - Phản ứng có hại xảy ra liên tục với một thuốc hoặc một lô thuốc trong một thời gian ngắn tại cơ sở khám chữa bệnh Khuyến khích cán bộ y tế báo cáo các vấn đề về chất lượng thuốc và sai sót trong sử dụng thuốc Trích: Quyết định 1088/QĐ-BYT (04/04/2013)
  102. Cách báo cáo về phản ứng bất lợi của thuốc Các thông tin tối thiểu cần điền trong mẫu báo cáo ADR 1. Thông tin về người bệnh: họ tên, tuổi, giới 2. Thông tin về phản ứng có hại: mô tả chi tiết biểu hiện ADR, ngày xuất hiện, diễn biến ADR sau xử trí (bao gồm diễn biến sau khi ngừng thuốc hoặc giảm liều hoặc tái sử dụng) 3. Thông tin về thuốc nghi ngờ: tên thuốc nghi ngờ, liều dùng, đường dùng, lý do dùng, ngày và thời điểm bắt đầu dùng thuốc 4. Thông tin về người và đơn vị báo cáo: tên đơn vị báo cáo, họ tên, chức vụ người báo cáo, số ĐT, email (nếu có) Quyết định 1088/QĐ-BYT (04/04/2013)
  103. Mẫu báo cáo do trung tâm ADR quốc gia phát hành Báo cáo Trung tâm WHO ADR ADR thẩm định Vấn đề chất lượng báo cáo
  104. Báo cáo thiếu thông tin về ADR 67
  105. Báo cáo thiếu thông tin về thuốc nghi ngờ 68
  106. Không có thông tin người báo cáo
  107. Ngày xuất hiện phản ứng xảy ra trước thời điểm sử dụng thuốc => không hợp lý
  108. Trân trọng cảm ơn!
  109. Dị ứng thuốc (Drug Allergy) 1
  110. Mục tiêu học tập • Trình bày được định nghĩa và các cách phân loại dị ứng thuốc • Trình bày được các nguyên tắc xử trí và điều trị dị ứng thuốc • Trình bày được các việc cần làm để xử trí sốc phản vệ • Nêu được các biện pháp cần làm để phòng tránh dị ứng thuốc 2
  111. Tài liệu • Tài liệu học tập: – Sách giáo khoa Dược lâm sàng, slide bài giảng • Tài liệu tham khảo: 3
  112. Dịch tễ • Dị ứng thuốc chiếm khoảng từ 5% - 20% các ADR được quan sát • Tần suất dị ứng thuốc được ghi nhận trong một nghiên cứu tại Singapore trên 90 910 BN là 4.2/1000 BN nhập viện (75% trong số đó là do kháng sinh và thuốc chống động kinh) •Trong NC tại Hàn Quốc trên 55432 BN, tần suất là 0.18/100BN nhập viện (do kháng sinh -32%, thuốc cản quang -28%, thuốc ung thư -17%) Epidemiology and risk factors for drug allergy-British Journal of Clinical Pharmacology 2011/ 71:5 / 684–700 4
  113. Định nghĩa • Dị ứng thuốc là “một loại ADR của thuốc xẩy ra thông qua hệ miễn dịch của cơ thể". Dị nguyên Kháng thể (Thuốc Thuốc – Protein) Trung gian hóa học Đáp ứng lâm sàng 5
  114. Phân loại Tốc độ xuất hiện Cơ chế phản ứng miễn dịch Cấp tính Typ I Bán cấp Typ II Muộn Typ III Typ IV (a, b, c, d) 6
  115. Tốc độ xuất hiện Cấp tính : 1 h Bán cấp : 1ngày Muộn : ds - ws Sốc phản vệ, mày Mất bạch cầu / Bệnh huyết thanh, đay cấp, phù giảm tiểu cầu, viêm mạch dị ứng, Quincke, cơn HPQ, ngoại ban sẩn viêm / khớp, viêm thiếu máu tan hạt gan dị ứng, viêm huyết, thận 7
  116. Phân loại theo cơ chế miễn dịch Typ Týp I Týp II Týp III Týp IV Tên PƯDƯ Kiểu phản Độc tế bào Phức hợp Muộn qua vệ MD TG tế bào Yếu tố MD IgE IgG, IgM IgG, IgM TCD4, CD8, TBMD TB Mast, BC Đại thực BC trung Đại thực ưa base bào tính bào TGHH Histamin, Bổ thể Enzym của Cytokin Leucotrien Lysosom TG khởi 0-30’- vài nhanh – TC 2-7 ngày 1-3 tuần phát giờ chậm Xét nghiệm Test lẩy bì, FBC, test C3, C4, ANA, Test áp lẩy da, test Coombs ANCA, LFT, urea và điện IgE đặc hiệu, giải, mô bệnh kích thích học, Xquang 8 ngực
  117. Phân loại- theo cơ chế MD Typ I: Phản ứng kiểu phản vệ (anaphylactic reaction) Mô đích/Biểu hiện lâm Thời gian sàng xuất hiện - Hệ tiêu hóa: nôn, tiêu Vài phút – chảy vài giờ sau -Da: Mày đay, viêm da, khi dùng ban đỏ, thuốc -Mạch máu: phù mạch, sốc phản vệ, -Hô hấp : co thắt phế quản, 9
  118. Phân loại- theo cơ chế MD Typ II: Phản ứng độc tế bào (cytotoxic reaction) Mô đích/Biểu hiện Thời gian lâm sàng xuất hiện Tế bào máu: Thay đổi - Thiếu máu tan tùy trường máu hợp - Giảm tiểu cầu - Giảm bạch cầu hạt - Giảm toàn thể huyết cầu 10
  119. Phân loại- theo cơ chế miễn dịch Typ III: Phản ứng phức hợp miễn dịch (immune complex reaction) Mô đích/ Biểu hiện Thời gian lâm sàng xuất hiện . Màng tim: viêm 1-3 tuần sau màng tim khi dùng . Màng phổi: viêm màng phổi thuốc . Da: luput ban đỏ, viêm da, xơ cứng bỡ . Khớp: viêm đa khớp dạng thấp . Mao mạch: viêm mạch - Thận : viêm cầu thận 11
  120. Phân loại- theo cơ chế MD Typ IV: Phản ứng muộn qua trung gian tế bào (cell-mediated, delayed reaction) Mô đích/ Biểu Thời gian hiện lâm sàng xuất hiện Viêm da dị 2-7 ngày ứng do tiếp sau khi xúc dùng thuốc 12
  121. Phân loại theo cơ chế miễn dịch (bổ sung) Type Các tế bào tham gia Biểu hiện lâm sàng và các cytokin Typ 4a Macrophage, IFN Viêm da tiếp xúc gamma (Th1) Ban dát sần do thuốc (Maculopapular drug rash) Typ 4b Eosinophil, IL-5 (Th2) Mày đay (urticaria) chậm DRESS (drug rash eosinophilia systemic symptoms) Typ 4c Cytotoxic lymphocytes Toxic epidermal necrolysis Stevens-Johnson syndrome Typ 4d Neutrophils, IL-8 Ban mụn mủ cấp tính toàn thân (Acute generalised exanthematous pustulosis) 13
  122. Các biểu hiện lâm sàng • Phù mạch và các phản ứng toàn thân cấp tính: phù mạch hoặc phản ứng phản vệ – Qua trung gian IgE: penicillin, thuốc giãn cơ, insulin, các hormon – Không qua trung gian IgE: opiat, ACE-I, NSAID, thuốc cản quang, các thuốc phát triển thể tích huyết tương 14
  123. Các biểu hiện lâm sàng • Các phản ứng trên da – Typ I (qua trung gian IgE ): Mày đay 15
  124. Các biểu hiện lâm sàng • Các phản ứng trên da (tiếp) – Typ IV (qua trung gian T cell): Hồng ban nhiễm sắc cố định do Barbiturat – tổn thương xuất hiện tại cùng vị trí sau mỗi lần sử dụng Toxic erythema do kháng sinh 16
  125. Các biểu hiện lâm sàng • Các phản ứng trên da (tiếp) – Typ IV (qua trung gian T cell): Ban đỏ đa dạng (erythema Viêm da tróc vảy (exfoliative multiform) do sulfonamid dermatitis) do co-trimoxazol 17
  126. Các biểu hiện lâm sàng • Các phản ứng trên da (tiếp) – Typ IV (qua trung gian T cell): Hội chứng Steven – Johnson Hội chứng Lyell (TEN) 18
  127. Các biểu hiện lâm sàng • Các phản ứng trên da (tiếp) – Typ II (độc tế bào): Tổn thương dạng pemphigus – Typ III: tổn thương dạng ban xuất huyết (do viêm mạch) 19
  128. Các biểu hiện lâm sàng • Các phản ứng trên hệ hô hấp • Phù hầu họng (sốc phản vệ) • Co thắt phế quản • Phù mạch (do ACE-I) • Các tổn thương phổi : thâm nhiễm bạch cầu ưa acid, viêm phế nang, viêm phổi kẽ 20
  129. Các biểu hiện lâm sàng • Các phản ứng khác: • Viêm gan do thuốc • Bệnh thận kẽ • Thiếu máu tan huyết • Hội chứng quá mẫn thuốc (DRESS) 21
  130. Biểu hiện lâm sàng của các ADR theo cơ chế miễn dịch và không miễn dịch và các thuốc gây ra 22
  131. Biểu hiện lâm sàng của các ADR theo cơ chế miễn dịch và không miễn dịch và các thuốc gây ra 23
  132. Sơ đồ quản lý bệnh nhân nghi ngờ có phản ứng có hại do thuốc 24
  133. Bệnh sử, triệu chứng, thuốc SD, trình tự thời gian, LS, CLS Y N Cơ chế MD? ADR? Nguyên nhân khác Y N  Typ I, II, III, IV  ADR typ A  Typ khác  Giả dị ứng  P/u đặc ứng  Không dung nạp Xét nghiệm phù hợp  Giảm liều  Thay thuốc  Tăng dần liều  Điều trị ADR 25
  134. Y N Kết quả xét nghiệm xác định ADR cơ chế MD? chẩn đoán xác định dị ứng N Test có giá trị chẩn thuốc đoán (-) tốt? Y  Tránh dùng, thận  Dùng thuốc nhưng trọng thận trọng  Dự phòng  Dự phòng, theo dõi  Giải mẫn cảm chặt chẽ  Giáo dục bệnh nhân GUIDELINES FOR THE NATIONAL PHARMACOVIGILANCE SYSTEM IN KENYA- 26 2009
  135. Sơ đồ quản lý một phản ứng có hại ADR có thể do nguyên nhân MD Không cấp tính, Cấp tính, tương tự tương tự qua trung qua trung gian IgE gian T cell Test áp/test Xem xét các thuốc Test lẩy da ± trong da chậm dị ứng chéo test trong da (-) (+) (+) (-) Cân nhắc dùng Có thuốc thay Không có thuốc Dùng thử thử lại thuốc thế thay thế lại thuốc Cân nhắc dùng thử lại thuốc Cân nhắc dùng thử lại thuốc để chẩn đoán thay thế nếu phù hợp xác định hoặc giải mẫn cảm nếu phù hợp 27 BSACI drug allergy guidelines
  136. Điều trị dị ứng thuốc Nguyên tắc xử trí cấp tính: • 1. Ngừng thuốc nghi ngờ gây phản ứng • 2. Điều trị phản ứng • 3. Xác định và tránh các thuốc có thể có phản ứng chéo • 4. Báo cáo chi tiết về phản ứng và cách điều trị • 5. Nếu được, xác định thuốc thay thế an toàn • 6. Nếu cần thiết – cân nhắc giải mẫn cảm (hiếm) BSACI drug allergy guidelines 28
  137. Điều trị dị ứng thuốc Týp dị ứng Nguyên tắc điều trị Týp I Ngừng thuốc, cân nhắc : adrenalin, kháng histamin và corticoid toàn thân, thuốc giãn phế quản. Theo dõi BN nội trú (nặng) Týp II Ngừng thuốc, corticoid toàn thân, truyền máu (nặng) Týp III Ngừng thuốc, kháng histamin, corticoid toàn thân, NSAID. Lọc huyết tương (nặng) Týp IV Ngừng thuốc, cân nhắc : kháng histamin, corticoid tại chỗ, corticoid toàn thân (nặng) (Ten Holder SM, Joy MS, Falk RJ. Cutaneous and systemic manifestations of drug- induced vasculitis. Ann Pharmacother 2002;36:130-47.) 29
  138. Xư ̉ trí sốc phản vệ • Phục hồi ngay các chức năng sống  Ngăn cản sự thâm nhập tiếp tục của các kháng nguyên vào cơ thể  Ngăn chặn phản ứng quá mẫn muộn bằng corticoid 30
  139. Xử trí sốc phản vệ - Liều dùng dd adrenalin 1/1000 IM Tuổi (năm) Thể tích adrenalin (dd1mg/ml) (ml) <1 0,05 1 0,1 2 0,2 3-4 0,3 5 0,4 6-12 0,5 Người lớn 0,5-1  IM lặp lại /10-15 phút cho tới khi huyết áp về bình thường31
  140. Xư ̉ trí sốc phản vệ (tiếp) - Các lưu ý • Khi bệnh rất nặng, có thể tiêm TM nhưng phải pha loãng 10 lần  Liều IV:  Người lớn : 500mcg (5ml dd 1/10.000), tốc độ 100mcg/phút  Trẻ em : 10 mcg/kg cân nặng (0,1ml dd 1/10.000), tiêm trong vài phút 32
  141. PHÁC ĐỒ CHẨN ĐOÁN VÀ CẤP CỨU BAN ĐẦU SỐC PHẢN VỆ (Dùng trong Bệnh viện Bạch Mai) Phát hiện nhanh sốc phản vệ. Các dấu hiệu đột ngột xuất hiện sau tiếp xúc dị nguyên: . Đau đầu, hoa mắt, chóng mặt, rối loạn ý thức. . Mạch nhanh,nhỏ, huyết áp tụt; nghẹt thở, thở rít; đau quặn bụng, nôn mửa, đại tiểu tiện không tự chủ. . Mày đay, ban đỏ toàn thân, sưng phù môi mắt. Xử trí sốc phản vệ. Nguyên tắc: Khẩn cấp, tại chỗ, dùng ngay adrenalin (1) Ngừng tiếp xúc dị nguyên ngay (2) . Adrenalin ống 1mg/ml tiêm bắp ngay, người lớn ½ -1 ống /lần, trẻ em ≤ 1/3 ống /lần. Tiêm nhắc lại sau mỗi 5-15 phút, có thể 90 mmHg ở người lớn, >70 mmHg ở trẻ em. . Adrenalin truyền TM nếu huyết động không cải thiện sau 2-3 lần tiêm bắp. Liều 0,1µg/kg/phút, tăng tốc độ truyền 5 phút /lần, mỗi lần 0,1- 0,15 µg/kg/phút (theo đáp ứng) (3) . Đặt người bệnh nằm ngửa, đầu thấp, chân cao . Thở oxy: 6-8 lít/phút cho người lớn, 1-5 lit/phút cho trẻ em . Thiết lập ngay đường truyền tĩnh mạch riêng: dung dịch NaCl 0,9% tốc độ nhanh 1-2 lít cho người lớn, 500 ml cho trẻ em trong 1 giờ đầu. . Mở khí quản ngay nếu phù nề thanh môn (da xanh tim, thở rít) . Gọi hỗ trợ, hội chẩn Khoa Cấp cứu hoặc Hồi sức tích cực (nếu cần) (4) . Dimedrol ống 10mg tiêm bắp hoặc TM. Người lớn: 2 ống, trẻ em: 1 ống, có thể nhắc lại mỗi 4-6 giờ. . Methylprednisolon lọ 40 mg, tiêm bắp hoặc TM. Người lớn: 2 lọ, trẻ em: 1lọ, có thể nhắc lại mỗi 4-6 giờ. Chú ý: - Điều dưỡng, nữ hộ sinh, kỹ thuật viên có thể tiêm bắp adrenalin theo phác đồ khi bác sỹ không có mặt. - Tùy theo điều kiện và chuyên khoa mà sử dụng các thuốc và phương tiện cấp cứu hỗ trợ khác Biên soạn: Trung tâm Dị ứng-MDLS
  142. BVBM- Hướng dẫn SPV trình BYT sẽ có 5 điểm khác thông tư cũ 1. Điều dưỡng,YT, NHS có thể tiêm bắp adrenalin 2. Có loại sốc 2 pha 3. Các mũi tiêm bắp adrenalin có thể <5’ 4. GC, kháng H2 dùng sớm 5. Theo dõi đến 72 h
  143. Dự phòng dị ứng thuốc • - Thông tin về dị ứng thuốc của bệnh nhân phải được ghi nhận dưới dạng viết: • - Trong hồ sơ bệnh án (bệnh án điện tử) của bệnh nhân • - Báo cáo ADR gửi lên bệnh viện và TT ADR • - Thông báo gửi cho bệnh nhân và cho bác sỹ : 35
  144. • Trân trọng cảm ơn • Câu hỏi? 36