Bài giảng Dược động học và tương tác thuốc

Nội dung text: Bài giảng Dược động học và tương tác thuốc

1. Dược động học và tương tác thuốc HAIVN Chương trình AIDS của đại học Y Harvard tại Việt Nam 1
2. Mục tiêu học tập Kết thúc bài này, học viên sẽ có thể: ◼ Mô tả 4 thành phần của dược động học ◼ Giải thích tầm quan trọng của hệ thống P450 của gan trong chuyển hóa thuốc ◼ Giải thích cơ chế một chất cảm ứng và chất ức chế ảnh hưởng đến nồng độ của cơ chất CYP450 trong máu ◼ Mô tả các tương tác thuốc quan trọng nhất 2
3. Dược động học là gì? ◼ Là nghiên cứu về cơ chế thuốc đi vào, tương tác với, và đi ra khỏi cơ thể, bao gồm: • Hấp thụ • Phân bố • Chuyển hóa • Thải trừ ◼ Hoặc, “những gì mà cơ thể tác động lên thuốc” 3
4. Hấp thụ thuốc ◼ Sự di chuyển của thuốc từ vị trí đưa thuốc vào (dạ dày, tĩnh mạch, da, v.v) đi vào trong máu 4
5. Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thụ thuốc ◼ pH dạ dày thay đổi : • Một số thuốc hấp thu tốt hơn trong môi trường axít (itraconazole) • Những thuốc khác được hấp thu tốt hơn trong môi trường pH cao hơn (ddI) ◼ Sự hiện diện hoặc vắng mặt của thức ăn hay các thuốc khác: • Chất đệm ddI làm giảm hấp thu của itraconazole, ketoconazole, indinivir 5
6. Phân bố thuốc ◼ Tiếp sau hấp thụ hay ngấm vào trong máu, thuốc sẽ phân bố vào trong các kẽ mô và trong dịch nội bào và cuối cùng đi vào mô của cơ thể 6
7. Các yếu tố ảnh hưởng đến phân bố thuốc ◼ Cung lượng tim và dòng chảy máu đến các cơ quan và mô ◼ Tính thấm và sự tích tụ của thuốc ◼ Bám vào protein: • Khả năng bám vào protein khác nhau giữa các thuốc ARV • Nồng độ protein có thể khác nhau giữa các bệnh nhân và trong cơ thể bệnh nhân 7
8. Chuyển hóa thuốc là gì? ◼ Là quá trình biến đổi các thuốc hoạt động thành các chất chuyển hóa không hoạt động mà dễ dàng bị đào thải ra khỏi cơ thể hơn 8
9. Đào thải thuốc ◼ Thuốc được thải trừ khỏi cơ thể hoặc ở dạng nguyên vẹn hoặc ở dạng chất chuyển hóa: • Thận • Gan-ruột ◼ Các yếu tố ảnh hưởng đến đào thải thuốc bao gồm: • Giảm chức năng thân và/hoặc suy thận • Kiềm hóa hoặc toan hóa nước tiểu • Suy gan 9
10. Tóm tắt dược động học Ống tiêu hóa Da và phổi HẤP THU Gan Tuần hoàn máu và Chuyển hóa bạch huyết Chất chuyển hóa Mật Dự trữ Thận Phổi Dịch ngoại bào Các cơ quan và PHÂN PHỐI/ xương, Mô mỡ CHUYỂN HÓA Phân Nước tiểu Hơi thở 10 ĐÀO THẢI10
11. Vai trò của CYP450 trong chuyển hóa 11
12. Enzym Cytochrome P450 ◼ Họ enzym cytochrome P450 (CYP) là hệ thống enzym chính tham gia vào chuyển hóa thuốc ◼ Chuyển hóa có CYP làm trung gian xảy ra chủ yếu ở gan ◼ CYP3A là enzym quan trọng nhất • Chịu trách nhiệm phân hủy và loại bỏ một lượng lớn nhất các thuốc bao gồm hầu hết các thuốc PI và NNRTI 12
13. Tác động của thuốc lên CYP450 ◼ Hoạt động của các enzyme CYP450 có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều thuốc ◼ Các thuốc ảnh hưởng lên CYP450 được phân chia hoặc là chất cảm ứng hoặc là chất ức chế ◼ Các thuốc được chuyển hóa bởi CYP450 (các cơ chất) có thể bị ảnh hưởng bởi sự có mặt của một chất cảm ứng hoặc một chất ức chế 13
14. Ví dụ về các chất cảm ứng và ức chế CYP450 Cảm ứng: Ức chế: • Rifampin • Ritonavir • NVP • Ketoconazole • EFV • Itraconazole 14
15. Ví dụ về các cơ chất phổ biến của CYP450 ◼ ARVs: NVP, EFV, LPV/r (Aluvia) ◼ Rifampin ◼ Methadone ◼ Ketoconazole & Itraconazole ◼ Clarithromycin & Erythromycin ◼ Simvastatin & Lovastatin ◼ Thuốc tránh thai 15
16. Ví dụ: Cơ chế chất cảm ứng của CYP450 ảnh hưởng cơ chất Chất cảm ứng CYP450 Cơ chất Rifampin • Hoạt động của CYP450 tăng LPV và các PI • sự phân hủy và khác, NVP, loại bỏ các EFV: thuốc khác • nồng độ giảm nhanh hơn 16
17. Ví dụ: Cơ chế chất cảm ứng của CYP450 ảnh hưởng cơ chất Chất ức chế CYP450 Cơ chất • Hoạt động của Các thuốc PI Ritonavir CYP450 giảm bậc hai: • phân hủy và loại • nồng độ tăng bỏ các thuốc khác và kéo dài chậm hơn 17
18. Thuốc tác động lên CYP450 Thuận lợi: Bất lợi: ◼ Dùng Ritonavir ◼ Dùng Rifampin (chất ức chế) cùng cùng với nhiều với một thuốc PI thuốc ARV dẫn đến khác có thể dẫn nồng độ thuốc ARV đến: trong máu thấp • Nồng độ thuốc trong đến mức không thể máu cao hơn, kéo dài chấp nhận được • Làm giảm lượng thuốc PI bậc 2 cần 18
19. Các tương tác thuốc chính với thuốc ARV 19
20. Rifampin và các thuốc HIV ◼ Bằng cách cảm ứng enzym CYP450, Rifampin làm giảm nồng độ trong máu của: • PI • NNRTI (NVP, EFV) • Methadone • Các thuốc chống nấm 20
21. Rifampin nồng độ trong máu của ARV Finch et al. Arch Intern Med 2002;162:985-92 SQV IDV NFV LPV NVP EFV       Rifampin 84% 89% 82% 75% 37% 25% Không dùng thuốc PI với Rifampin 21
22. Rifampin và NNRTI (1) Rifampin và NVP Rifampin và EFV ◼ Nồng độ NVP giảm ◼ Nồng độ EFV giảm 20-58% 26% ◼ Tầm quan trọng lâm ◼ Không cảm thấy có sàng của việc này ảnh hưởng đáng kể còn tranh cải lên đến kết cục lâm ◼ Nguy cơ nhiễm độc sàng gan với NVP và điều ◼ Hướng dẫn của Bộ Y trị Lao cũng là một tế khuyến cáo dùng lo ngại EFV ở liều chuẩn (600 mg/ngày) khi dùng cùng với RIF 22
23. Rifampin và NNRTI (2) ◼ Ở những bệnh nhân đang điều trị Lao, EFV là thuốc NNRTI ưu tiên ◼ Những bệnh nhân đang điều trị NVP tại thời điểm chẩn đoán Lao nên được chuyển sang EFV nếu có thể ◼ Nếu EFV không sẵn có, không dung nạp, hoặc chống chỉ định, NVP có thể dùng với liều chuẩn 23
24. Rifampin và LPV/r ◼ RIF làm giảm nồng độ LPV > 75% Tránh kết hợp nếu có thể ◼ Những bệnh nhân cần phác đồ Lao có chứa RIF và phác đồ ARV có chứa Picó thể được điều trị bằng LPV/r “siêu tăng cường” • LPV 400 mg + RTV 400 mg 2 lần/ngày • Chuyển lên OPC tuyến tỉnh 24
25. Nghiên cứu ca bệnh: Hùng ◼ Hùng, một thanh niên 26 tuổi HIV dương tính đến khám tại PKNT HIV • Đã điều trị ARV khoảng 3 tháng với phác đồ AZT, 3TC, NVP • CD4 ban đầu là 67; Hb và ALT bình thường • Có Lao phổi và đã khởi động điều trị Lao gần đây (RHEZ) ◼ Có nên thay đổi phác đồ ARV của anh ta? ◼ Nếu có, như thế nào và tại sao? 25
26. Thuốc chống nấm + thuốc ARV: ITRA Cặp tương tác Kết quả Xử trí ↓ nồng độ ITRA •Theo dõi sát ITRA + NVP (↓ sinh khả dụng •Xem xét ↑ liều xuống 61%) ITRA •Theo dõi sát ↓ nồng độ ITRA •Xem xét ↑ liều ITRA + EFV (↓ sinh khả dụng ITRA xuống 39%) Giới hạn ITRA ITRA + LPV/r ↑ nồng độ ITRA đến 200 mg/ngày26
27. Source:Methadone US Guidelines for the Use of Antiretroviral + thuốc Agents in HIV -ARV1-Infected Adults and Adolescents, January 10, 2011. ARV Tác động Ghi chú ↓ nồng độ methadone ▪ Có thể thúc đẩy các triệu EFV (xuống 52%) chứng cai ↓ nồng độ methadone ▪ Có thể cần tăng liều NVP (xuống 41%) methadone ↓ nồng độ methadone • Không có khả năng cai (xuống 26 đến 53%) opioid nhưng có thể xảy ra LPV/r • Thường không cần điều chỉnh methadone ↑ nồng độ AZT ▪ Theo dõi tác dụng phụ của AZT AZT (ví dụ như thiếu máu) (lên 29-43%) ↓ độ ddI (xuống đến ▪ Sử dụng cẩn trọng ddI 50%) ▪ Dạng viên bao tan trong ruột(EC) được ưu tiên 27
28. Các thuốc tránh thai hócmôn + thuốc ARV Tác động lên thuốc ARV Ghi chú tránh thai hóc-môn EFV ↑ ethinyl estradiol Dùng phương pháp NVP ↓ ethinyl estradiol 20% thay thế hoặc bổ sung LPV/r ↓ ethinyl estradiol 42% 28
29. Tương tác giữa các thuốc NRTI Kết quả của tương Cặp NRTI Khuyến cáo tác DDI + D4T •Độc tính tăng •Tác dụng đối kháng (cần enzym giống nhau cho quá D4T + AZT trình photphoryl hóa nội bào) Tránh kết • Độc tính DDI tăng hợp • Mất đáp ứng CD4 sau đó TDF + DDI • Dưới đáp ứng vi-rút cực thuận trong các phác đồ có EFV 29
30. Làm cách nào anh/chị có thể nhận biết và tránh tương tác thuốc? ◼ Xem lại toàn bộ danh mục thuốc của bệnh nhân mỗi lần thăm bệnh ◼ Nhận biết: • Các thuốc thường gặp nhất liên quan đến tương tác (PI, itraconazole, rifampin, ) • Các thuốc có độc tính trùng lặp • Hạn chế chế độ ăn uống với một số loại thuốc nhất định ◼ Chọn các tác nhân có ít tương tác thuốc hơn nếu phù hợp lâm sàng ◼ Đơn giản hóa phác đồ thuốc bất cứ khi nào có thể 30
31. Hãy tra cứu! Khi kê đơn một thuốc mới cho bệnh nhân, hãy luôn tra cứu để chắc chắn rằng không có bất kỳ tương tác thuốc nào Tham khảo: Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế www.HIV-druginteractions.org www.AIDSinfo.nih.gov 31
32. Các điểm chính ◼ 4 thành phần của dược động học • Tất cả có thể ảnh hưởng đến thành công của điều trị bằng thuốc ◼ Tương tác thuốc là thường gặp trong điều trị người có HIV • Nhiều yếu tố liên quan đến tác động của enzym gan P450 • Quan trọng để nhận biết và tránh tương tác thuốc 32
33. Cảm ơn! Câu hỏi? 33