›
›

Bài giảng Chuyển hóa lipide - Đỗ Như Hiền

pdf 124 trang phuongnguyen 50
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Bài giảng Chuyển hóa lipide - Đỗ Như Hiền", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfbai_giang_chuyen_hoa_lipide_do_nhu_hien.pdf

Nội dung text: Bài giảng Chuyển hóa lipide - Đỗ Như Hiền

  1. ThS BS Ñoã Nhö Hieàn 1 Chuyển hóa lipide PCN BM Sinh Hoùa-ÑH YK Phaïm Ngoïc Thaïch
  2. Mục tiêu 1. Mô tả các loại lipoproteine và quá trình tiêu hóa ,hấp thụ và vận chuyển trong máu. 2. Mô tả quá trình β-oxy hóa acid béo no và cách tính năng lượng tạo thành từ quá trình này. 3. Hiểu đặc điểm quá trình β-oxy hóa các loại acid béo khác (không no , có số C lẻ.) 4. Nắm được đặc điểm quá trình tổng hợp acid béo. 5. Mô tả quá trình hình thành và thoái hóa thể keton và các quá trình gây tăng keton-máu. 6. Nắm đặc điểm các quá trình tổng hợp TG , phospholipide và cholesterol. 7. Nắm vững quá trình điều hòa tổng hợp và oxy hóa acid béo, chu trình triglyceride và chuyển hóa lipid nói chung. 2
  3. Noäi dung 1 Vaän chuyeån Lipid trong maùu vaø ly giaûi Lipid töø moâ môõ β-Oxy hoùa: AB no, AB khoâng no 1 noái ñoâi , 2 AB khoâng no > 1 noái ñoâi , AB coù soá carbon leû. Toång hôïp AB : Palmitate , AB no daøi , AB khoâng no , 3 AB khoâng no 1 noái ñoâi . 4 Ñieàu hoøa β-Oxy hoùa vaø toång hôïp AB 5 Theå Keton 6 Toång hôïp Triglyceride : Chu trình TG ôû gan vaø moâ môõ. 7 Toång hôïp Phospholipide vaø Sphingolipide. 8 Chuyeån hoùa Cholesterol 3
  4. Triacylglycerol Lòng ruột Lipase tụy β-MG DG DG Tá tràng Diacylglycerol β-Monoacylglycerol Acid béo Hấp thu Dịch tụy đổ Tế bào biểu bì vào tá tràng vách ruột non 4
  5. Diacylglycerol β-Monoacylglycerol Acid béo Hấp thu Tế bào biểu bì vách ruột non TG Proteine Chylomicron Hệ bạch huyết Chylomicrons 5
  6. TIEÂU HOÙA Lipase tuïy Diacylglycerol β-Monoacylglycerol Acid béo TG Chylomicron Heä baïch huyeát 6
  7. TIEÂU HOÙA Acid béo chuỗi ngắn +Albumine Acid béo Muối mật chuỗi dài Acid béo +Albumine chuỗi ngắn Acid béo chuỗi dài + Acid mật Micel →micel 7
  8. HẤP THỤ LIPID Hệ bạch huyết 8
  9. Vaän chuyeån lipide sau aên no Lipase dòch tuïy Lipoprotein lipase vaùch ñoäng maïch 9
  10. CAÁU TRUÙC LIPOPROTEIN / maùu Apoprotein :100-500nm Triacylglycerol ôû nhaân(80%) Naêng löôïng xöû duïng haøng ngaøy: >40%lipid(gan,tim,cô vaân: TG cung caáp >50%naêng löôïng) 10
  11. Siêu ly tâm Lipoproteine –VLDL:Very Low Density Lipoproteine. –IDL: Intermediate Density Lipoproteine. –LDL: Low Density Chylomicron Lipoproteine. –HDL:High Density Lipoproteine. Tỷ trọng Tỷ trọng tối đa 11
  12. Very Low Density Lipoproteine Tỷ trọng (g/ml) Chylomicron VLDL IDL 28-70nm Chylomicron 50-200nm LDL remnant HDL2 HDL3 Đường kính (nm) 20-25nm 8-11nm 12 Low Density Lipoproteine High Density Lipoproteine
  13. Tỷ trọng thấp nhất VLDL Chylomicron IDL Chylomicron Remnant LDL Tỷ trọng HDL2 Lp(a) HDL3 Đường kính 13
  14. Proteine Cholesterol Triglyceride Phospholipide Chylomicron VLDL-Prebeta LDL-Beta HDL-Alfa 14
  15. Caùc loaïi Apoprotein LCAT : Lecithin cholesterol Acyl Transferase 15
  16. Vaän chuyeån lipoproteine trong maùu LPL : Lipoproteine Lipase Lipide từ GAN Tế bào ngoài gan thức ăn Triglyceride Triglyceride và acid béo tự do Acid béo tự do Chylomicron Chylomicron 16
  17. Vaän chuyeån lipoproteine Đường ngoại sinh Đường nội sinh 17
  18. Vaän chuyeån lipide trong maùu Cholesterol toát Cholesterol xaáu Đục XÔ VÖÕA ÑM Lipoprotein Lipase TG,Acid béo Huyết tương Huyết tương khi nhịn đói sau ăn no Tuyến vú ,cơ ,mô mỡ 18
  19. Chu kỳ cholesterol nội sinh trong lipoproteine 19
  20. Nguồn gốc Cholesterol : từ gan và từ thức ăn 20
  21. Cholesterol xấu (LDL) & Cholesterol tốt(HDL) Triglyceride Cholesterol Phospholipide Proteine 21
  22. LDL oxy hóa gây xơ vữa động mạch Tế bào bọt 22
  23. Glucagon Glucose-maùu ‚ Vaän chuyeån 1 lipide khi ñoùi 10 AB-1 Alb 2 4 PKA 3 7 P P PKA P 8 6 5 Moâ môõ Cô Gioït môõ 23 Maùu
  24. ‰95%naêng löôïng taïo ra nhôø 3 goác AB. →ßOXY HOÙA Lipase ‰5% naêng löôïng taïo ra nhôø Glycerol :glycerol kinase bieán ñoåi glycerol thaønh Glycerol L-glycerol-3-P kinase →Dihydroxyaceton-P → D-Glyceraldehyde-3-P → tieáp chu trình HDP hay Glycerol 3-P- taân taïo glucose. Dehydrogenase Ly giaûi glucose 24
  25. ß OXY HOÙA ƒNôi xaûy ra:ty theå ƒÑieàu kieän: hieáu khí ƒAcid beùo 16C taïo 8 AcetylCoA (qua 7 voøng ß oxy hoùa). ƒPhaûn öùng toång quaùt(1 voøng ß oxy hoùa): Acyl~SCoA +FAD+NAD+H2O ŒŒ Acyl~CoA keùm 2 Carbon + Acetyl-CoA + 4ATP 25
  26. Hoaït hoùa Acid beùo → acylCoA vaø vaän chuyeån vaøo ty theå ñeå β-Oxy hoùa Acid beùo 26
  27. Hoạt hóa Acid béo thành AcylcoA:ở tế bào chất Tế bào chất Màng ngoài ty thể Khoang giữa ? màng đôi ty thể Màng trong ty thể 27
  28. Vận chuyển AcylCoA qua màng ty thể Tế bào chất Khoang giữa màng Chất nền ty thể đôi AcylCoA +Carnitin AcylCoA Malonyl ( ) CoA Acyl- Acyl-Carnitin Carnitin Acyl-Carnitin Carnitin Carnitin Carnitin 28
  29. Vận chuyển Acyl CoA qua màng ty thể (AB > 14 C) Malonyl CoA ( ) Ức chế 29
  30. 1 2 3 β β 4 ß oxy hoùa acid beùo no Acyl coA ngắn 2 C 30
  31. 1 Tổng cộng : 7 voøng 2 vaø 8 Acetyl CoA Trifunctional protein ƒVery long chain AcylCoA complex 3 dehydrogenase (VLCAD) :AB 12→18 C (AB>12 C) ƒMedium CAD (MCAD) : AB 04→14 C 4 ƒShort CAD(SCAD): AB 04→08 C ß oxy hoùa acid beùo no 16 carbon 31
  32. Naêng löôïng ß oxy hoùa 1 acid Palmitic ƒ Oxy hoùa 1 voøng : ƒ Oxy hoùa 7 voøng : 80 ATP 10,5 ATP 17,5 ATP ƒ Keát quaû : 32
  33. Naêng löôïng ß oxy hoùa 1 acid Palmitic 33
  34. Gaáu nguû ñoâng ôû soâng McNeil Canada ,duy trì thaân nhieät 320C-350C, tieâu thuï 25.000kJ/ngaøy (6.000Kcal/ngaøy),khoâng aên,uoáng ,tieâu ,tieåu haøng 07 thaùng . Oxy hoùa AB taïo ñuû naêng löôïng cho thaân nhieät,toång hôïp protein ,vaø caùc hñ khaùc (vaän chuyeån qua maøng) ‰Qua oxy hoùa AB: H2O thaûi ra do β-oxy hoùa AB buø H2O maát qua hôi thôû . Glycerol duøng taân taïo Glucose.Ure ñöôïc taùi xöû duïng ,nhoùm amin duøng taïo AA môùi. ‰Ñeå daønh lipide cho muøa ñoâng: Tröôùc ñoâng tieâu thuï 38.000kJ/ngaøy.Gaàn ñoâng tieâu thuï 84.000kJ/ngaøy(aên suoát 20 giôø/ngaøy , moät löôïng lôùn carbohydrate) do aûnh höôûng vieäc tieát hormon theo muøa . 34
  35. Oxy hoùa acid beùo khoâng no coù 1 lieân keát ñoâi TD : ß Oleoyl CoA 9 (18 C) (C18,∆ ),caàn 3 1 2 theâm enzym enoylCoA isomerase Δ3,Δ2-enoyl-CoA bieán ñoåi noái ñoâi töø isomerase daïng cis-isomer trans-isomer,daïng trung gian cuûa oxy hoùaÆ β Oxy hoùa (5 v òng): transΔ2- Voøng 1 :phản ứng 2 , 3, 4. Dodecenoyl-CoA KQ : 9 acetyl CoA 35
  36. 1/ β-Oxy hoùa: pö 2,3,4. 2/ Sau đólàphaûn öùng 1 cuûa β-Oxy hoùa :dehydrogenase ß Oxy hoùa acid beùo khoâng no >1 noái 36ñoâi
  37. ß Oxy hoùa acid beùo khoâng no >1 noái 37ñoâi
  38. 18 ß Oxy hoùa acid beùo khoâng no >1 noái ñoâi Cis-Δ 3,cis- Δ 6 Δ 3 Δ 2 Enoyl-CoA isomerase Trans-Δ 2,cis- Δ 6 1/ β-Oxy hoùa: pö 2,3,4. 2/ Sau ñoùphaûn öùng 1 cuûa β-Oxy hoùa :dehydrogenase Trans-Δ 2,cis- Δ 4 2,4-dienoyl-CoA reductase Trans-Δ 3 Enoyl-CoA isomerase Trans-Δ 2 38 9 Acetyl-CoA
  39. ß Oxy hoùa acid beùo coù soá carbon leû taïo Succinyl CoA 39
  40. Ñoät bieán gen MCAD gaây beänh lyù traàm troïngContentsContents :daân Myõ vaø Baéc AÂu Baéc Aâu :ngöôøi laønh mang beänh 1/40 (1/100.000 :bieåu hieän beänh). Ñoät bieán troäi tkhoâng theå oxy hoùa AB töø 6-12C töù ñoïng MCAD AB ôû gan,uAB coù 8 Carbon /maùu , vglucose/maùu ,löø ñöø ,oùi , hoân meâ. (medium chain Acyl-CoA Δ : uAB 6-8C/nöôùc tieåu , ↓theå Keton/nöôùc tieåu Dehydrogenase) 25%-60% cheát thời thiếu niên. Δ sôùm sau sanh ,aên cheá ñoä aên giaøu Carbohydrate vaø ít môõ, khoaûng caùch 2 böõa aên khoâng xa nhau quaù ñeå traùnh xöû duïng naêng löôïng töø AB → soáng laâu hôn .
  41. TOÅNG HÔÏP ACID BEÙO ‰‰ BaBaèèngng concon ñöñöôôøøngng vavaøø heheää thothoáángng enzymenzym khakhaùùcc vôvôùùii ββ oxyoxy hohoùùaa ‰‰MaMaïnhïnh ôôûû gan,moâgan,moâ môõ,môõ, nieâmnieâm mamaïcïc ruoruoätät non.non. ‰‰YeYeáuáu ôôû:û: cô,da,thacô,da,thaàànn kinh.kinh. TrongTrong teteáá babaøøoo :: –– MaMaïnhïnh ôôûû babaøoøo dòchdòch –– YeYeáuáu ôôûû llööôôùiùi nonoäiäi babaøøo,vio,vi thetheåå:chu:chuûû yeyeáuáu kekeùoùo dadaøiøi mamaïïchch acidacid bebeùoùo >> 1616 carbon,carbon, tataïoïo acidacid bebeùùoo mamaïchïch khoângkhoâng no.no. Malonyl CoA laø tieàn chaát ñeå toång hôïp AB 41
  42. Phức hợp enzyme acid béo synthase Acetyl-CoA CHU KỲ TiẾP TỤC Malonyl-CoA Lập lại 6 lần nữa đối với Acid béo C16 AcetylCoA carboxylase Lập lại 7 lần nữa đối với Acid béo C18 ACC 1 β-Ketobutyryl-ACP Malonyl-ACP Butyryl-ACP 2 KS:β-Ketoacyl ACP synthase ER:enoyl-ACP KR:β-Ketoacyl reductase ACP reductase 4 HD:β-Hydroxyacyl - ACP dehydratse 3 Trans-Δ2-Butenoyl-ACP β-Hydroxybutyryl-ACP 42
  43. Enzym AcetylCoA Carboxylase (ACC) Biotin-carboxyl carrier proteine Carboxylase Transarboxylase subunit subunit 43
  44. Biotin carboxylase Transcarboxylase Biotin MALONYL CoA taïo thaønh töø AcetylCoA vaø Bicarbonat: MalonylCoA enzym Acetyl CoA carboxylase 44
  45. Caùc chaát tham gia toång hôïp acid beùo: 1. Acetyl CoA vaø heä thoáng vaän chuyeån töø ty theå ra baøo töông 2. Malonyl CoA 3.Phöùc hôïp multienzym Acid beùo synthase Chöùa nhoùm SH ngoaïi vi cuûa Enz 1 6 Chöùa nhoùm ACP : Acyl carrier SH protein nhận 5 ACP 2 MalonylCoA KS : nhận AcetylCoA 4 3 Phức hợp Acid béo synthase 45
  46. PHÖÙC HÔÏP ACID BEÙO SYNTHASE ACP 46
  47. Acyl carrier protein (ACP) : )Nhoùm ngoaïi laø 4’-phosphopantethein gaén vôùi nhoùm OH cuûa Serin treân ACP . Phosphopantethein chöùa pantothenic acid (töông töï Coenzym A) coù nhoùm SH ñoùn nhaän goác malonyl trong quaù trình toång hôïp AB. )4’-phosphopantethein ñoùng vai troø nhö 1 caùnh tay ñöa chuoãi Acide beùo vöøa toång hôïp töø vò trí naøy sang vò trí kia cuûa phöùc hôïp enzym 47
  48. 6 3 4 1 2 48
  49. Toång hôïp AB 1 KS:β-Ketoacyl ACP synthase laø söï laäp laïi cuûa 4 giai 3 β-Ketobutyryl-ACP HD:β-Hydroxyacyl - ACP dehydratase ñoaïn keùo daøi KR:β-Ketoacyl nhoùm ACP reductase 2 Trans-Δ2 -Butenoyl- 2 Carbon ACP ER:enoyl-ACP reductase 4 β-Hydroxybutyryl-ACP Butyryl-ACP 49
  50. Bắt đầu vòng 2 của quá trình tổng hợp acid béo 5 AT: Acetyl CoA –ACP-Transacetylase Chuyển nhóm 5 butyryl sang vị trí KS(β-Ketoacyl- 6 ACP synthase ) MT: Malonyl CoA – ACP-Transacetylase 50
  51. Voøng thöù hai cuûa toång hôïp acid beùo no 1 51
  52. TOAØN BOÄ QUAÙ TRÌNH TOÅNG HÔÏP ACID BEÙO NO (PALMITAT-16C) : 7 chu kỳ Acetyl CoA Malonyl CoA Malonyl CoA Malonyl CoA KS ACP Malonyl CoA Chu kỳ 1 Chu kỳ 2 4 chu kỳ tiếp theo 2 NADPH, H+ Chu kỳ 3 52
  53. TOÅNG HÔÏP PALMITAT 53
  54. TOÅNG HÔÏP ACID BEÙO NO DAØI töø PALMITATE CaCaùùcc acidacid bebeùoùo nono dadaøiøi khakhaùùcc ñöñöôôïïcc totoångång hôhôïpïp ttöøöø heheää thothoángáng enzymenzym kekeùoùo dadaøiøi ABAB cocoùù trongtrong HeHeää thothoángáng lieânlieân voõngvoõng noâinoâi moâmoâ trôntrôn lalaùngùng ,v,víí duduïï :: Stearate(18C)Stearate(18C) 54
  55. Heä lieân voõng noäi moâ MOÄT SOÁ AB KHOÂNG NO CHUOÃI DAØI TOÅNG HÔÏP TÖØ PALMITAT o Sinh toång hôïp Acid beùo khoâng no nhieàu lieân keát ñoâi khoâng xaûy ra ôû vi sinh vaät vaø ñoäng vaät coù vuù , chæ xaûy ra ôû thöïc vaät o Nôi xaûy ra:löôùi noäi baøo cuûa teá baøo gan ,moâ môõ o Tieàn chaát :Palmitat vaø Stearat Chæ ôû thöïc vaät taïo Palmitoleat(16:1,∆9) vaø Oleat (18:1,∆9) o ÔÛ ñoäng vaät Lieân keát ñoâi ñaàu tieân taïo ra ôû C9, khoâng taïo ñöôïc lk ñoâi töø C10 ñeán C taän (neân khoâng taïo ñöôïc Linoleate (C18:2∆9,12) vaø Linolenate (C18:3∆9,12,15) laø 2 tieàn chaát caàn thieát cho toång hôïp caùc AB khoâng no khaùc. o Arachidonate taïo ra ñöôïc toång hôïp thaønh Eicosanoide (Prostaglandin) 55
  56. NÔI SINH TOÅNG HÔÏP ACID BEÙO [ NADH] / [NAD+ ] cao hôn teá baøo chaát → thuùc ñaåy CHHTB ) (75) ,[ NADH] / [NAD+ ] thaáp (8x10 −4) 56
  57. NGUOÀN SINH TOÅNG HÔÏP ACID BEÙO 1. Nguoàn Acetyl CoA :khoâng theå töø oxy hoùa Acid beùo ,vì 2 quaù trình oxy hoùa vaø toång hôïp acid beùo ñöôïc ñieàu hoøa hoã töông nhau. 1.1 Töø oxy hoùa Pyruvate 1.2 Töø söôøn carbon cuûa Acid Amin. 2. Nguoàn NADPH: 1.1 Töø enzyme Malic 1.2 Töø chu trình HMP 57
  58. Vị trí quá trình tổng hợp acid béo trong tế bào Ở tế bào động vật có vú:toàn bộ enzymchu trình tổng hợp AB đều ở tế bào chất (nồng độ NAPHH+/NADP : cao ở tế bào chất tế bào gan ) NADPH H+ cần cho tổng hợp Acid béo: Ở tế bào gan và mô mỡ : Ở tuyến vú:NADPH H+ NADPH H+ được cung cấp được cung cấp nhờ HMP. nhờ enzym malic và HMP. AcetylCoA cần cho tổng hợp AB tạo ra trong ty thể (từ pyruvat hay sườn carbon của AA ) không có chất vận chuyển trực tiếp ra tế bào chất →sẽ được vận chuyển gián tiếp qua citrate. 58
  59. v v v Chuyeån 2H+ töø v NADH,H+ sang NADPH2 ÌAcetyl CoA vaø Oxaloacetate khoâng theå tự qua laïi maøng 59ty theå
  60. VAÄN CHUYEÅN ACETYL CoA NGUOÀN GOÁC TÖØ GLUCOSE VAØ ACID AMIN RA TEÁ BAØO CHAÁT ÑEÅ TOÅNG HÔÏP ACID BEÙO Nhoùm acetat laø con thoi töø ty theå ra teá baøo chaát döôùi daïng citrate: Phosphofructokinase-I Teá baøo chaát Ty theå (Ly giaûi Glucose) − Citrate DLT+ Acid Transporter béoAB Citrate Tổng hợp acid béo ACCACC Khi AcetylCoA & ATP trong ty thể tăng ,citrat vận chuyển từ ty thể ra tế baøo chất ,vừa trở thaønh tiền chất tạo AcetylCoA, vừa hoạt hoùa dị lập thể AcetylCoA carboxylase (ACC) 60
  61. Vai trò của citrate ở gan và cơ (ACC) Ở cơ :citrate ức chế ngược quá Ở gan:citrate hoạt hóa trình ly giải glucose ACC để tổng hợp acid ( PhosphofructokinaseI) béo. 61
  62. Các chất điều hòa β-oxy hóa và tổng hợp acid béo Hormone : Isulin ,glucagon Chất vận chuyển :Citrate,hệ thống Carnitin acyl transferase Enzym khởi đẩu tổng hợp : Acetyl CoA carboxylase . Chất khởi đẩu tổng hợp : Malonyl CoA. Sản phẩm của quá trình tổng hợp: Acid béo(Palmitate) Chất trung gian : nồng độ AMP , AMPK , cAMP. 62
  63. Vai trò của Citrate và Acid béo mới tổng hợp trên enzym öùc cheá taêng hoaït acetylCoA carboxylase (ACC) (Taïo Citrate töø Acetyl 1. PALMITOYL COA : chaát öùc cheá CoA và Oxaloacetate ngöôïc Acetyl CoA carboxylase nhôø citrate synthase trong CT Krebs) (ACC) . Hoaït hoùa dò laäp theå 2. CITRAT :chaát hoaït hoùa dò laäp theå cuûa Acetyl CoA CarboxylaseJ K Vmax. (ACC) ( K Teá baøo chaát Neáu [Acetyl CoA] vaø [ATP] trong ty theå→ [citrat]↑ : → Citrat ñöôïc ñöa ra tế bào chất ,trôû thaønh tieàn chaát cuûa Acetyl CoA (enzym:Citrat lyase) ÖÙc cheá → Citrat laø chaát hoaït hoùa dò laäp theå ngöôïc cuûa Acetyl CoA carboxylase → Ktoång hôïp AB cuøng luùc öùc cheá ly giaûi glucose nhôø öùc cheá phosphofructokinase 1. 63
  64. Vai trò insulin và Glucagon trong điều hòa sinh tổng hợp AB:đối với citrate lyase và ACC 1. Insulin : gaây hoaït hoùa Citrat lyase J taïo Acetyl CoA J K toång hôïp Acid beùo 2. Glucagon ,epinephrin : gaây phosphoryl hoùa ACC J baát hoaït ACC J laøm chaäm toång hôïp Acid beùo 64
  65. PhoPhoááii hôhôïpïp ññieieààuu hohoøaøa totoåångng hôhôïpïp vavaøø thoathoaùùii hohoùaùa ABAB nhônhôøø:: Acetyl CoA carboxylase và Carnitine Acyl Transferase I −ACC −Carnitin Acyl Transferase I ACC: Acetyl CoA Carboxylase Toång hôïp β-Oxy hoùa Teá baøo gan Acid beùo Acid beùo Ty thể 65
  66. ÑIEÀU HOØA ßDiagramDiagramOXY HOÙA ACID BEÙO Acyl-CoA taïo ra trong teá baøo chaát Vaän chuyeån chuoãi Trong teá baøo chaát Acyl-CoA qua Acyl-CoA ñöôïc maøng ty theå ñeå toång hôïp thaønh ñöôïc β-oxy hoùa” Triglyceride vaø giuùp ñieàu chænh vaän phospholipide. toác β-oxy hoùa nhôø :Carnitin-Acyl Transferase I
  67. Điều hòa sinh tổng hợp acid béo Moâ môõ,gan,ruoät,phoåi,tuyeán vuù,thaän: HMP maïnh ,taïo nhieàu + NADPH,H toång hôïp nhieàu AB MalonylCoA :öùc cheá Carnitine acyl transferase I (chuyeân chôû AB qua maøng ty theå)→ngaên chaën ß oxy hoùa ôû möùc ñoä heä AÊn nhieàu Glucid ,dö naêng löôïng: thoáng chuyeân chôû qua maøng ty taïo nhieàu AcetylCoA, Glycerol-P, theå mang laïi lôïi ích laø coâ laäp 2 NADPH,H+ taêng toång hôïp AB,vaø pö toång hôïp vaø thoùai hoùa ôû 2 döï tröõ TG. khoang khaùc nhau laø teá baøo chaát vaø ty theå. PalmitoylCoA :öùc cheá ngöôïc AcetylCoA carboxylase(ACC) , gôõ =citrat laø chaát hoaït hoaù dò laäp theå. 67
  68. Cơ chế hoạt động của [AMP] thấp [AMP] cao ACC : vai trò AMPK , cAMP, acetylCoA và glucagon. P ƒAMPK : AMP activated protein Kinase . ƒAMPK K: AMP activated protein Kinase Kinase. P PKA cAMP-DEPENENT Glucagon cAMP PKA PROTEIN KINASE 68
  69. Vai trò của ACC ở cơ vân : khác nhau khi cơ nghỉ ngơi và hoạt động Ở cơ vân : isozyme của ACC tạo MalonylCoA chỉ để điều hòa Carnityl Acyl transferase I từ đó điều hòa β-oxy hóa Acid béo , →không dùng để tổng hợp Acid béo. Khi cơ nghỉ ngơi : Khi cơ hoạt động: Nồng độ AMP thấp Nồng độ AMP tăng cao →AMPK lệ thuộc AMP bị →AMPK lệ thuộc AMP được bất hoạt → ↑hoạt ACC hoạt hóa → bất hoạt ACC (dạng tự do) → tạo Malonyl (dạng gắn phosphate) → CoA →ức chế Carnityl ↓Malonyl CoA → hoạt hóa Acyl transferase I Carnityl Acyl transferase I → ↓β-Oxy hóa. → ↑β-Oxy hóa. 69
  70. Điều hòa β-oxy hóa và tổng hợp Acid béo khi no và đói ở cơ và gan : KHI NO: InsulinKJvphosphoryl hóa ACCJACC CƠ hoạt độngK (tự do ) JKMalonyl CoAJvβ-oxy hóa . VÂN: KHI ĐÓI: Glucagon KJKcAMP J ACC bất hoạt K (dạng gắn phosphate)JvMalonyl CoA JKβ-oxy hóa . KHI NO: InsulinKJvphosphoryl hóa ACCJACC hoạt độngK (tự do ) JKMalonyl CoAJKtổng hợp Acid béo và T G dự trữ JKMalonyl CoAJức chế GAN: Carnityl Acyl transferase I J vβ-oxy hóa. KHI ĐÓI: Glucagon KJKcAMP J ACC bất hoạt K (dạng gắn phosphate)JvMalonyl CoA Jgiải ức chế Carnityl Acyl transferase I bởi Malonyl CoA J Kβ-oxy hóa . 70
  71. Tóm tắt β-oxy-hóa và tổng hợp acid béo β- oxy hóa : 1 chu kỳ qua 4 phản ứng cắt 2 C ở vị trí β tạo Acetyl- CoA . Những Acetyl-CoA tạo ra sẽ được oxy hóa trong chu trình acid citric và chuỗi hô hấp tế bào tạo năng lượng . β- oxy hóa AB không no có sự tham gia của 2 enzym là:Enoyl CoA isomerase và 2,4 dienoyl CoA Reductase . β- oxy hóa AB có số C lẻ : tạo Acetyl CoA và Propionyl CoA . PropionylCoA được gắn carboxyl thành Methyl Malonyl CoA , sau đónhờ enzym Methyl Malonyl CoA mutase và sự tham gia của vitamine B 12 biến thành Succinyl CoA vào CT acid citric. Tổng hợp Acid béo: MalonylCoA là sản phẩm trung gian ức chế Carnitin Acyl transferase ngăn vận chuyển Acid béo vào ty thể →ngăn β-oxy hóa trong khi tổng hợp AB đang xảy ra. Những Acetyl-CoA tạo ra sẽ được oxy hóa trong chu trình acid citric và chuỗi hô hấp tế bào tạo năng lượng . 71
  72. Tóm tắt tổng hợp acid béo Acid béo no được tổng hợp ở tế bào chất nhờ phức hợp enzym acid béo synthase với 6 enzym và 1 proteine là ACP (Acyl carrier proteine) . Phúc hợp acid béo synthase chứa 2 nhóm SH có thể mang những chất chuyển hóa trung gian của quá trình tổng hợp đó là nhóm phosphopantheteine của ACP và nhóm SH của β-Ketoacyl ACP synthase(KS) . Chu kỳ đầu :1 AcetylcoA + 1 Malonyl CoA (tạo ra từ AcetylCoA) sẽ tạo thành 1 Butyryl CoA (4C) . Những chu kỳ sau ,mỗi chu kỳ kéo dài thêm 2 C với sự tham gia của MalonylCoA. Palmitate (16C) có thể được kéo dài ở hệ liên võng nôi mô thành Stearate (18C) Palmitate và Stearate sẽ được khử thành Palmitoleate và Oleate (1 nối đôi) nhờ oxydase . Động vật không thể tạo Linoleate (18:2,Δ 9,12 ) ,Linolenate (18:3, Δ 9,12 ,15 ) và Arachidonate (20:4 , Δ 5,8,11,14) là tiền chất của các Eicosanoide (như Prostaglandine , thromboxane , Leucotriene .) là những chất dẫn truyền tín hiệu quan trọng bên trong tế bào. 72
  73. THETHEÅÅ KETONKETON Theå Keton coù tính Acid:taêng cao trong maùu gaây hoân meâ do toan maùu (Ketoacidosis) 73
  74. Mô tả quá (Töông töï phaûn öùng cuoái cuûa β- oxy hoùa) trình tổng hợp Thiolase thể Ketone HMG-CoA synthase 74
  75. Mô tả quá trình tổng hợp HMG-CoA thể Ketone lyase Acetoacetate Acetoacetate D-β-hydroxybutyrate decarboxylase dehydrogenase Acetone D-β-Hydroxybutyrate 75
  76. Mô tả quá trình (Töông töï phaûn öùng cuoái cuûa β- oxy hoùa) Thiolase tổng hợp thể Ketone Giải phóng 2 HMG-CoA Co A-SH synthase HMG-CoA HMG-CoA lyase Acetoacetate Acetoacetate D-β-hydroxybutyrate decarboxylase dehydrogenase Acetone D-β-Hydroxybutyrate 76
  77. TOÅNG HÔÏP THEÅ KETON TRONG CHAÁT NEÀN TY THEÅ TEÁ BAØO GAN TÖØ 2 phaân töû ACETYLCoA OAA aûnh höôûng ñeán chuyeån hoùa theå keton: khi ñoùi JOAAv do HMG-CoA duøng ñeå taân taïo glucose Jthieáu OAA vaøo synthase CT Krebs JAcetyl CoA duøng vaøo toång hôïp theå Keton. −ÔÛ ty theå teá baøo gan :HMG-CoA taïo ra nhôø HMG-CoA synthase (↑cao khi ñoùi keùo daøi) J sau ñoù nhôø HMG-CoA lyase taïo Acetoacetate (laø theå keton). −ÔÛ teá baøo chaát nhieàu moâ : có isoenzym cuûa HMG-CoA synthase vôùi noàng ñoä thaáp taïo cholesterol. HMG-CoA lyase Chía khoùa toång hôïp theå keton: laø HMG-CoA synthase vaø HMG-CoA lyase . HMG-CoA lyase trong ty theå teá baøo gan (vaø voû thaän ), khoâng coù ôû TB 77khaùc
  78. Bieán ñoåi theå keton →acetylCoA:moâ ngoaøi gan Acetoacetat e Chìa khoùa enzym xöû duïng theå β-Ketoacyl-CoA Succinyl-CoA Keton laø :β-Ketoacyl-CoA transferase transferase Jcoù ôû nhieàu moâ nhöng khoâng coù ôû gan. 78
  79. THEÅ KETON Theå Keton laø caùch giuùp tieáp tuïc oxy hoùa Acide beùo ôû moâ ngoaøi gan: 1.Khi caùc chaát trung gian cuûa CT Krebs (nhö OAA) ñöôïc öu tieân xöû duïng ñeå taân taïo glucose (nhòn ñoùi laâu ngaøy hay Ñaùi thaùo ñöôøng)JCT Krebs öù ñoïng do Chaäm laïi thieáu OAAJβ-oxy hoùa Acetyl CoA bò chaäm laïi. 2.Gan chöùa 1 löôïng giôùi haïn Coenzym A do keát hôïp trong Öu Chaäm laïi Acetyl CoA Jlaøm chaäm β-oxy tieân hoùa . Toång hôïp theå Keton vaø vaän chyeån noù ra khoûi gan giuùp cung caáp coenzym A cho β-oxy hoùa Jlaøm β-oxy hoùa nhanh leân. 79
  80. Thể ketone (Ceton/maùu(>90mg/dl) coù ceton/nieäu,hôi thôû coù muøi aceton:Tieåu ñöôøng naëng vaø nhòn ñoùi keùo daøi 80
  81. (Moâ môõ và gan) Acid beùo,TG Acid beùo,(TG) (Maùu) ƒTieåu ñöôøng Moâ ngoaøi gan khoâng ñieàu trò ñoùi glucose n Insulin↓ yể ể u h h t c ty n o vậ à v á ↑ B e A ch ↓ ACC hoaït ñoäng c öù ûi ia Glucose MalonylCoA G β-Oxy hoùa ↑ ↓tổng hợp AB OAA Acid béo Taân taïo CoA Krebs TB GAN Glucose CoA Keton Ketoacidosis (Maùu) Keton Rối loạn chuyển hóa AB ,TG ,thể Ketone liên quan bệnh đái tháo đường 82
  82. Glucose TỔNG HỢP TG & ÔÛ gan , thaän: töø ø glycerol PHOSPHOLIPID (DHAP) Töø cuøng 2 tieàn chaát : Acyl CoA vaø L-Glycerol-3-Phosphate. Glycerol-3-P dehydrogenase Glycerol kinase:khoâng 1. Nguoàn goác L-Glycerol-3- coù ôû moâ môõ Phosphate : (Ña soá töø ly giaûi glucose (HDP ôû teá L-Glycerol-3-P baøo chaát ) nhôø Glycerol-3-phosphate dehydrogenase. (ÔÛ gan vaø thaän nguoàn goác 1 ít L-Glycerol-3-Phosphate töø Glycerol nhôø Glycerolkinase 2. Nguoàn goác Acyl CoA: Töø Acid beùo nhôø Acyl CoA synthetase Acid Phosphatidic hieän dieän daïng veát :laø chaát trung gian trong toång hôïp TG vaø Phospholipide (hieän dieän daïng veát) 83 Phosphatidic acid
  83. Töø cuøng 2 tieàn chaát : Ở gan ,thận :1 phần Acyl CoA vaø nhỏ từ glycerol (ÔÛ gan vaø thaän nguoàn L-Glycerol-3- goác 1 ít Phosphate. L-Glycerol-3-Phosphate 1. Nguoàn goác L- töø Glycerol nhôø Glycerol-3-Phosphate Glycerolkinase (Ña soá töø ly giaûi 2. Nguoàn goác Acyl CoA: glucose (HDP ôû teá baøo chaát ) nhôø Töø Acid beùo nhôø Acyl Glycerol-3- CoA synthetase phosphate dehydrogenase. Glycerol -3-phosphate Glycerol kinase :Không có dehydrogenase ở mô mỡ Tổng hợp Triacylglycerol 84 L-glycerol 3-phosphate
  84. TỔNG HỢP TG & PHOSPHOLIPID Acid Phosphatidic hieän dieän daïng veát :laø chaát trung gian trong toång hôïp Triacyl Glycerol vaø Phospholipide . Phosphatidic acid 85
  85. TỔNG HỢP TG ƒTổng hợp TG mạnh ở gan,moâ mỡ: Phosphatidic acid TG chöùa 38 kj / g phosphatase ƒTổng hợp phospholipid chủ yếu ở ganJmaùuJmôõJcấu tạo maøng teá baøo vaø bị phaân giải (vai troø chống öù ñoïng môõ taïi gan) Acyl )Ngöôøi chæ coù theå döï tröõ vaøi transferase 100 g glycogen ôû gan vaø cô ( cung caáp naêng löôïng trong 12 giôø), nhöng 1 ngöôøi nam (70 kg )coù theå döï tröõ trung bình 15 kg TG (ñuû cung caáp naêng löôïng cho 12 tuaàn→38 kj / g ) 86
  86. TaTaùcùc duduïngïng insulininsulin ññ/v/v totoångång hôhôïpïp TGTG 1. Ñieàu hoøa töùc thì: ñieàu khieån quaù trình thu nhaän glucose(u) vaø thuûy phaân TG(v) 2. Ñieàu hoøa keùo daøi: insulin gaây ra giaûi maõ nhöõng gen maõ hoùa nhöõng enzym cuûa quaù trình toång hôïp vaø döï tröõ Lipid. 3. Ñaùi thaùo ñöôøng type 2: vinsulin keùo daøi gaây vthu nhaän Glucose vaøo teá baøo vaø K ly giaûi moâ môõ vaø K β-oxy hoùa ôû gan →K taïo theå keton Œsuït taêng hoaït caân. 87
  87. Chu trình Triglyceride:gan-moâ môõ ƒ75% AB ly giaûi töø TG (ở gan và mô mỡ) ñöôïc duøng ñeå toång hôïp trôû laïi TG (thay vì taïo naêng löôïng),ngay caû khi nhòn ñoùi Œñoù laø 1 caùch döï tröõ naêng löôïng duøng cho khaån caáp . ƒTyû leä 75% naøy khoâng thay ñoåi duø trong tình traïng ñoùi . ƒChu kyø TG chaäm khi ñuû naêng löôïng töø caùc nguoàn khaùc (no):tyû leä 75% vaãn khoâng ñoåi. ƒ1 soá AB seõ taùi este hoùa thaønh TG ngay ôû moâ môõ (sau khi thoaùi hoùa). Mô mỡ MÁU GAN ƒ1 soá AB seõ taùi este hoùa thaønh TG qua 1 chu kyø : trong ñoù AB vaän chuyeån veà gan –taïo thaønh TG taïi gan – roài vaän chuyeån TG veà moâ môõ , khi di chuyeån trong maùu TG bò thuûy phaân bôûi LPL cung caáp AB cho moâ môõ. ƒNoàng ñoä AB -maùu phaûn aûnh toác ñoä phoùng thích AB vaø caân baèng giöõa toång hôïp vaø ly giaûi TG giöõa moâ môõ vaø gan. ƒNguoàn Glycerol-3-P ñeå taùi taïo TG ôû moâ môõ töø taân taïo glycerol (töø Ly giaûi moâ môõ ↑→ gaây ↑ AB(vaø TG) / maùu 88 DHAP).
  88. Moâ môõ ÔÛ MOÂ MÔÕ : taïo Glycerol-3-P töø Toång hôïp TG nhôø taân taïo Glycerol taân taïo Glycerol )Glycerol-3-Phosphate ôû moâ môõ : taïo thaønh nhôø taân taïo Glycerol (vì moâ PEP Carboxykinase Taân taïo môõ khoâng coù Glycerol kinase) Glucose )Taân taïo Glycerol coù nguoàn goác töø Ñieàu hoøa chu kyø TG:GAN- taân taïo Glucose :töø Pyruvate JJJ MOÂ MÔÕ DHAP J nhôø Glycerol-3-Phosphate dehydrogenase chuyeån DHAP J (DHAP) Taân taïo Glycerol-3-Phosphate Glycerol )Taân taïo Glycerol ôû moâ môõ ñi ñoâi vôùi este hoùa Glycerol –Acid beùo thaønh Triacyl glycerol:ñieàu hoøa phoùng thích Acid beùo vaøo maùu )Khi ñoùi Glucagon vaø epinephrin tieát ra J öùc cheá ly giaûi glucose J do ñoù thieáu DHAP cho taïo glycerol-3-P J taân taïo Glycerol ôû gan cung caáp 65% Glycerol-3-P cho toång89 ôï G
  89. Ñieàu hoøa chu kyø TG:moâ môõ-gan nhôø PEPCK ‰PEPCK : PEP carboxykinase , laø 1 enzym cuûa con ñöôøng taân taïo glucose và Glycerol-3-P (töø pyruvate ) laø tieàn chaát toång hôïp TG →hoaït tính enzym naøy haïn cheá toác ñoä taân taïo glucose vaø taân taïo Glycerol →được điều hòa nhờ Glucocorticoid (như cortisol và dexamethasone) ‰Glucocorticoids : ñieàu hoøa noàng Mô mỡ Máu GAN ñoä PEPCK traùi ngöôïc nhau ôû gan vaø moâ môõ . GAN : kích thích taân taïo glycerol (vaø glucose )→ kích thích giaûi maõ PEPCK →↑[ PEPCK ] . →↑taân taïo TG →↑ñöa TG ra maùu . ƒMO MÔÕ :öùc cheá taân taïo glycerol →öùc cheá giaûi maõ PEPCK → ↓[PEPCK ]→↓taân taïo Glycerol ➙Moâ môõ gia taêng ñöa AB ra maùu= ↑ AB / maùu . Ñaùi thaùo ñöôøng type 2 :vInsulin ñoàng thôøi K Glucocorticoids H-AB –maùu 90vaø
  90. Thiazolidinediones trong ñieàu trò ñaùi thaùo ñöôøng type 2 Cô cheá ñieàu hoøa taân taïo Glycerol Mô mỡ Máu GAN giöõa gan vaø cô lieân quan ñeán cô cheá beänh sinh cuûa Ñaùi thaùo ñöôøng type 2. Taêng beùo töï do –maùu lieân quan vôùi cô cheá ñeà khaùng insulin vaø xöû duïng glucose cuûa cô. Thiazolidinediones hoaït hoùa receptor nhaân laø PPAR-γ (Peroxisome proliferator Activated – Receptor γ)→hoaït hoùa PEP carboxykinase (moâ môõ) →↑tân tạo Glycerol -3 phosphate→↑toång hôïp TG và dự trữ lại moâ môõ → giảm đưa Acid béo vào máu Glucocorticoide Acid béo -máu Rosiglitasone : Avandia 91
  91. ÑIEÀU HOØA CHUYEÅN HOÙA LIPID KHI NO:INSULIN Ñieàu hoøa töùc thì Ñieàu hoøa töùc thì )K Doøng ly giaûi Glucose Jcung caáp Acetyl CoA cho toång hôïp Acid beùo. MÔ MỠ: vphosphoryl hoùa enzym )Hoaït hoùa PhosphoProtein phosphatase chìa khoùa ,v ly giaûi TG :Lipase laáy ñi P töø ACC , hoaït hoùa ACC JK nhaïy caûm vôùi hormon vaø Perilipin toång hôïp Acid beùo . Ñieàu hoøa laâu daøi ÔÛ ÔÛ CƠ- Ñieàu hoøa laâu daøi GAN MOÂ MÔÕ ) Insulin hoaït hoùa toång hôïp Acid beùo : Kgiaûi maõ gen caùc enzym chìa khoùa. )Insulin ñöa Glucose vaøo cô qua ªACC : taïo Malonyl CoA GLUT-4 transporter CƠ ªCaùc enzym chìa khoùa cung caáp NADPH: )Kly giaûi Glucose cung caáp Glycerol-3- †Malic enzym (NADP Malate P :caàn cho toång hôïp TG dehydrogenase) †2 enzym chu trình Pentose : MÔ )Ngaên chaën söï thoaùi hoùa cuûa TG = caùch − Glucose-6-P –dehydrogenase vaø MỠ öùc cheá söï ly giaûi cuûa Lipid − 6-Phosphogluconate dehydrogenase. 92
  92. ÑIEÀU HOØA CHUYEÅN HOÙA LIPID KHI ÑOÙI GAN Glucose-maùuv MO MÔÕ v Toång hôïp Acid beùo qua caùc enzym chìa khoùa Insulinv: ACC ôû daïng ACC-P Jv hoaït tính ACC Glucagon-EpinephrinK: ACC ôû daïng ACC-P nhôø Kphosphoryl PKAJv hoaït tính ACC. v Insulin ôû hoùa :Lipase maùu ngoaïi bieân nhaïy caûm vôùi Hormon vaø ªÖÙc cheá ACC Œñieàu khieån toác ñoä toång hôïp Acid Perilipin. beùo:vtoác ñoä toång hôïp AB nhôø caùc enzym phosphoryl hoùa phuï thuoäc cAMP. ªGan Ktaïo theå Keton:do Ktoác ñoä β-oxy hoùa vaø Kenzym toång hôïp theå Keton K Glucagon vaø HKly giaûi TG ªÑoùi keùo daøi:1/2 löôïng Acid beùo vaøo gan chuyeån Epinephrin ôû taïo Acid beùo töï thaønh Keton ,ñöa ra maùu ,ñeán cô vaân ,cô tim vaø sau maùu ngoaïi bieân do vaø Glycerol. 2 ngaøy ñoùi laø ñeán naõoH ñaây laø caùch tieát kieäm Glucose. 93
  93. Tóm tắt tổng hợp Triacylglycerol Tổng hợp triacylglycerol (TG) từ 2 phân tử Acyl CoA và glycerol- 3-phosphate để tạo thành phosphatidic acid .Phosphatidic acid được khử phosphoryl để trở thành diacylglycerol , sau đókết hợp thêm 1 phân tử AcylCoA tạo thành TG . Tổng hợp và thoái hóa TG được điều hòa bởi các hormone .VD : vai trò glucocorticoide kích thích ↑ tổng hợp TG ở gan → ↑giải phóng TG từ gan ra máu ,đồng thời gây ↓tổng hợp Glycerol (ức chế PEP carboxykinase) ở mô mỡ từ đó ức chế việc tái tổng hợp TG từ Acid béo mới được giải phóng (enzym HLPL) →gây ↑ giải phóng acid béo tự do từ mô mỡ ra máu . Việc ly giải –vận chuyển và thu hoạch trở lại TG phụ thuộc Chu kỳ TG :TG được tái tổng hợp từ Acid béo và glycerol-3-P luôn luôn xảy ra ngay cả khi nhịn đói .Tiền chất tổng hợp glycerol-3-P là Dihydroxyaceton-P (nguồn gốc từ pyruvate) ,quá trình gọi là QT tân tạo glycerol . 94
  94. TOTOÅNGÅNG HÔHÔÏÏPP PHOSPHOLIPIDEPHOSPHOLIPIDE vavaøø SPHINGOLIPIDESPHINGOLIPIDE 1)1) ToToåångng hôhôïïpp ssööôôøønn chchíínhnh NÔI TOÅNG HÔÏP :: :Glycerol:Glycerol (hay(hay ¾¾ PHOSPHOLIPIDE sphingosine)sphingosine) :he:heää lieânlieân voõngvoõng nonoäiäi moâmoâ 2)2) GaGaéénn AcidAcid bebeùùoo vavaøøoo trôntrôn lalaùngùng hayhay mamaøngøng ssööôôøønn :: lieânlieân kekeátát esteeste trongtrong tyty thetheåå. (hay(hay amide)amide) ¾ SPHINGOLIPIDE :: 3)3) TheâmTheâm nhonhoùùmm ññaaàuàu ööaa heheää lieânlieân voõngvoõng nonoäiäi moâmoâ nnööôôùùcc :lieân:lieân kekeáátt trôntrôn lalaùngùng phosphodiestephosphodieste 4)4) VaVaøøii trtrööôôøøngng hôhôïpïp :: thaythay ññooåiåi nhonhoùùmm ññaaààuu tataïoïo phospholipidephospholipide cuocuoái.ái. 95
  95. Hai caùch gaén goác ñaàu vaøo Phosphatidate taïo Phospholipid Diacyl Glycerol Goác ñaàu hoaït hoaït hoùa vôùi CDP hoùa vôùi CDP CDP : Cytidin diphosphate 96
  96. Tổng hợp Phosphatidyl Serin , Phosphatidylethanolamine (Cephalin) CDP-diacylglycerol PG 3-phosphate PS synthase synthase Phosphatidyl glycerol Phosphatidyl Serin H O 3-phosphate 2 PS PG 3-phosphate decarboxylase phosphatase 97 Phosphatidylglycerol Phosphatidylethanolamine
  97. Tổng hợp Cardiolipin Phosphatidylglycerol Cardiolipin synthase Cardiolipin 98
  98. Toång hôïp Phosphatidyl Cholin CDP-Choline Choline Phosphocholine Phosphatidyl-Choline 99
  99. THOATHOAÙÙII HOHOÙÙAA PHOSPHOLIPIDEPHOSPHOLIPIDE 100
  100. TOÅNG HÔÏP SPHINGOLIPID ôû heä lieân voõng noäi moâ vaø vaän chuyeån ñeán maøng teá baøo 101
  101. TOÅNG HÔÏP SPHINGOLIPID: ôû heä lieân voõng noäi moâ vaø vaän chuyeån ñeán maøng teá baøo Cerebroside Vaän chuyeån : nhôø nhöõng haït ôû phöùc hôïp Golgi hay nhôø proteine vaän chuyeån Sphingomyelin 102
  102. THOAÙI HOÙA SPHINGOLIPID ƒƒ SPHINGOLIPIDIDSPHINGOLIPIDID :: –– PhaânPhaân giagiaûûii trongtrong lysosomelysosome cucuûaûa ññaaïiïi ththöïöïcc babaøøoo –– PhaânPhaân giagiaûûii trongtrong llööôôùiùi nonoäiäi moâ:gan,lamoâ:gan,laùch,tuùch,tuûyûy xxööôngông ƒƒ ThieThieáuáu huhuïtït enzymenzym cucuûaûa lysosome(dilysosome(di truyetruyeàn)àn)ttöùöù ññooïngïng Sphingolipid:Sphingolipid: –– TaysachsTaysachs ((öùöù Gangliosid)Gangliosid) –– GaucherGaucher ((öùöù Glucocerebrosid)Glucocerebrosid) –– NiemannNiemann PickPick ((öùöù Sphingomyelin)Sphingomyelin) 103
  103. CHYEÅN HOÙA CHOLESTEROL CHOLESTEROL laø: ƒThaønh phaàn caáu truùc maøng teá baøo ƒTieàn chaát cuûa :hormon steroid,hormon sinh duïc,hormon voû thöôïng thaän , vitamin D. ƒTaïo acid maät ƒÑaøo thaûi qua ñöôøng ruoät:taïo coprosterol (döôùi taùc duïng vi khuaån) 104
  104. Acetate Sô ñoà 4 giai ñoaïn 1 toång hôïp CHOLESTEROL Mevalonate 2 Activated isoprene 3 Isoprene laø chaát trung gian Squalene trong toång hôïp nhieàu Lipide 4 thieân nhieân Cholesterol 105
  105. GÑ 1 :Söï taïo thaønh MEVALONAT HMG-CoA synthase HMG-CoA synthase ở tế bào chất khác với HMG- CoA synthase trong ty β-Hydroxy- thể trong tổng hợp thể β -methylglutaryl-CoA keton HMG-CoA HMG-CoA reductase HMG-CoA maáu choát ñieàu hoøa vaän reductas e toác toång hôïp cholesterol 106
  106. ƒ GÑ 2: Bieán ñoåi MEVALONAT thaønh 2 ISOPREN hoaït hoùa: ƒ6 nhoùm isoprene hoaït hoùa seõ lieân keát laïi thaønh squalen 107
  107. Dimethylallyl pyrophosphate Δ3-Isopentenyl pyrophosphate Prenyl Transferase (trùng hợp từ đầu đến đuôi ) Geranyl GÑ 3:Keát pyrophosphate(10(10 C) C) hôïp 6 Prenyl Transferase Δ 3-Isopentenyl (từ đầu đến đuôi) pyrophosphate ISOPREN hoaït hoaù taïo Farnesyl pyrophosphate(15 C) SQUALENE (30C) Squalen synthase Farnesyl (từ đầu đến đuôi) pyrophosphate Squalene (18 C) 108 (30 C)
  108. Squalene Squalen monooxygenase GÑ 4 :Ñoùng voøng taïo phaân töû Squalene 2,3-epoxide STEROID Cyclase Stigmasterol Cyclase Ergosterol Lanosterol Nhieàu böôùc Cholesterol 109
  109. CHOLESTEROL ƒƒ ÑÑooängäng vavaätät cocoùù xxööôngông sosoáángng :: phaphaàànn lôlôùùnn cholesterolcholesterol totoåångng hôhôïpïp tataïiïi gan,gan, gagaénén vavaøoøo mamaøngøng teteáá babaøoøo gangan ƒƒ PhaPhaànàn lôlôùnùn cholesterolcholesterol sausau khikhi totoångång hôhôïpïp seõseõ vavaøoøo mamaùuùu ddöôôùùii 33 dadaïïng:ng: – Cholesterol maäät . – Acid maäät. – Cholesteryl este ( cholesterol este hoùùa): kî nöôùùc nhieààu hôn ñeåå döï tröõõ trongtrong gangan hayhay ñöôïïc vaään chuyeåån ñeáán caùùc moâ khaùùc ñeåå ñöôïïc xöû duïïng (taïïo maøøng teáá baøøo , taïïo hormone seroide ôûû voûû thöôïïng thaään ,vaøø ôûû tuyeáán sinh duïïc ,laøø tieààn chaáát cuûûa vitamin D) 110
  110. Trong maùu taïo cholesterol este nhôø LCAT (Lecithin -cholesterol acyl CHOLESEROL ESTE transferase) Taïo ra ôû gan nhôø ACAT (Acyl CoA Cholesterol acyl transferase) Lecithin cholesterol acyl transferase (LCAT) Acyl CoA Cholesterol acyl transferase (ACAT) 111
  111. Cô cheá phaân tö ûñieàu hoøa toång hôïp Cholesterol: giải mã HMG-CoA reductase ª SRE BP (Sterol Regulatory Element ªKhi [Sterol] cao: sterol gaén vaøo SCAP laøm Binding Protein):điều hòa nồng độ sterol SCAP -SREBP khoâng hoaït ñoäng ªGaén chaët SCAP (SREBP Cleavage- ªNoâng ñoä Sterol thaáp → sterol rôøi khoûi SCAP Activating-Protein) :khi SCAP cắt rời khỏi laøm SCAP-SREBP di chuyeån töø HLVNM ñeán SREBP giúp hoạt hóa SREBP boä GolgiJ taïi boä Golgi SREBP bò caét phía ñaàu ª¨SCAP-SREBP taïi Heä Lieân Voõng Noäi C taän bôûi 1protease ,laøm SCAP rôøi ra. Moâ(HLVNM):cảm nhận nồng độ sterol Cholesterol sensor Sterol gắn SCAP Caét bôûi protease (làm SCAP không thöù nhaát di chuyển được) 112
  112. Cô cheá phaân tö ûñieàu hoøa toång hôïp Cholesterol: giải mã HMG-CoA reductase Bộ Golgi Nhân ªProtease thöù 2 caét ñaàu N taän cuûa SREBP →SREBP rôøi khoûi boä Golgi → vaø ñoaïn N taän SREBP di chuyển vaøo nhaân → ↑ giaûi maõ gen maõ hoùa HMGCoA Phaàn reductase,Ktoång hôïp hoaït Cholesterol vaø K toång hôïp ñoäng LDLR (LDL receptor) Caét bôûi protease thöù hai Hoaït hoùa giaûi maõ gen HMG-CoA reductase 113
  113. Nồng độ Sterol cao Hoạt hóa giải mã gen HMG-CoA reductase Nồng độ Sterol thấp Hoạt động của SREBP 114
  114. öùc cheá taêng hoaït ÑIEÀU HOØA SÖÏ TOÅNG HÔÏP CHOLESTEROL TRUNG TAÂM laø: ƒ HMGCoA reductase –P : dạng HMG-CoA khoâng hoaït ñoäng ƒHMGCoA reductase töï do: dạng hoaït ñoäng HMG-CoA reductase ƒÖÙc cheá bôûi cholesterol (öùc cheá dò laäp theå) ƒLaøm giaûm hoaït tính enzym : Glucagon & Glucocorticoid kích thích phosphoryl hoùa enzym ƒLaøm taêng hoaït tính enzym: Insulin , ÖÙc cheá toång ACAT hôïp Receptor hormon Thyroid kích thich khöû cholesterol phosphoryl cuûa enzym. →↓ nhaän cholesterol töø ƒX : laø saûn phaåm chuyeån hoùa cuûa ngoaøi vaøo cholesterol thuùc ñaåy ly giaûi HMG-CoA reductase 115
  115. ÑIEÀU HOØA SÖÏ TOÅNG HÔÏP CHOLESTEROL ÑIEÀU HOØA BÔÛI HORMON : – Thuùc ñaåy toång hôïp cholesterol noâi baøo t↑ hoaït tính HMG-CoA reductase (daïng khử phosphoryl) : insulin , Thyroid hormon. – Thuùc ñaåy↓toång hôïp cholesterol noâi baøo t↓ hoaït tính HMG- CoA reductase (daïng phosphoryl hoùa) : Glucagon, Glucocorticoide. CHOLESTEROL NOÄI BAØO TAÊNG : – Hoaït hoùa ACAT noäi baøo ttaïo cholesterol este – ↓ toång hôïp cholesterol :do thuùc ñaåy ly giaûi HMG-CoA reductase . – ↓toång hôïp LDL receptor t ↓ tieáp nhaän cholesterol töø ngoaøi vaøo teá baøo. 116
  116. Roái loaïn ñieàu hoøa toång hôïp cholesterol gaây beänh lyù maïch maùu traàm troïng CholesterolCholesterol dodo côcô thetheåå totoångång hôhôïpïp vavaøø ttöøöø ththöùöùcc aênaên ñöñöaa vavaøoøo ,, neneáuáu vvööôôïtït quaquaùù nhunhu cacaàuàu côcô thetheåå JJgaâygaây ttííchch tutuïï cholesterolcholesterol leânleân thathaønhønh mamaïïch(LDLch(LDL cholesterol)cholesterol) JJxôxô vvööõaõa ññooängäng mamaïïchch ↑↑CholesterolCholesterol giagia ñìñìnhnh :: −−CholesterolCholesterol mamaùuùu raraátát caocao JJgaâygaây mamaûngûng xôxô vvööõaõa tratraàmàm trotroïngïng ôôûû tretreûû emem JJdodo suysuy giagiaûmûm receptorreceptor LDLLDL (cholesterol(cholesterol khoângkhoâng vavaøø ñöñöôôïcïc teteáá babaøoøo JJgaâygaây mamaûngûng xôxô vvööõa).õa). −− DoDo cholesterolcholesterol vavaøøoo teteáá babaøoøo raraátát íítt JJvievieäcäc totoångång hôhôïpïp cholesterolcholesterol nonoäiäi babaøoøo tietieápáp tutuïcïc ↑↑(do(do khoângkhoâng cocoùù ttíínn hiehieäuäu ññieieàuàu hohoøaøa vvìì cholesterolcholesterol khoângkhoâng vavaøoøo ñöñöôôïïcc teteáá babaøo)øo) 117
  117. CHOLESTEROL laø tieàn chaát cuûa nhieàu chaát coù hoaït tính sinh hoïc quan troïng Vỏ thượng thận 118
  118. CHOLESTEROL laø tieàn chaát cuûa caùc hormon STEROID Taùc ñoäng ñeán chuyeån hoùa protein vaø Hormone sinh duïc nam glucide;öùc cheá ñaùp öùng vaø nöõ.Aûnh höôûng ñeán mieãn dòch,vieâm vaø dò ñaëc tính sinh duïc thöù öùng caáp ; ñieàu hoøa chu kyø sinh saûn Ñieàu hoøa taùi haáp thu Na+,Cl− ,HCO − taïi thaän 3 119
  119. TY THEÅ CHOLESTEROL taïo Pregnenolone laø tieàn chaát cuûa Oxidase caùc hormon STEROID ƒPhaûn öùng xaûy ra trong ty theå cuûa voû thöôïng thaän , buoàng tröùng , nang chín hoaøng theå ,nhau ,tinh hoaøn (Nôi saûn xuaát Desmolase hormon steroid) Pregnenolone 120
  120. Hệ liên võng nội mô Desmolase (Ty thể) Cholesterol Pregnenolone Progesterone Aldosterone Testosterone Cortisol β-Estradiol 121
  121. CHOLESTEROL laø tieàn chaát cuûa caùc ACID MAÄT MUOÁI MAÄT ôû gan 7α - Hydroxylase Cholesterol 7α-Hydroxycholesterol Cholic acid Taurin Glycine Taurocholic acid Glycocholic acid 122
  122. Tóm tắt tổng hợp cholesterol , sterol Cholesterol được thành lập từ AcetylCoa trong 1 loạt phản ứng phức tạp , với chất trung gian là β-hydroxy- β-methylglutarylCoA mevalonat và 2 isoprene hoạt hóa ,dimethylallyl pyrophosphate và isopentenyl pyrophosphate .Trùng hợp các đơn vị isoprene tạo nên squalene không vòng , sau đó squalene đóng vòng tạo cholesterol và các nhánh bên . Tổng hợp cholesterol được điều hòa bởi hormone và đồng thời bị ức chế bởi nồng độ cholesterol trong tế bào thông qua SCAP- SREBP điều khiển việc giải mã enzym HMG-CoA reductase. Hormone Steroide (Glucocorticoide, mineralocorticoide và hormone sinh dục ) được tổng hợp từ cholesterol bằng cách thêm vào nhánh bên của vòng sterol những phân tử oxygen . 123
  123. Tóm tắttổng hợp cholesterol , sterol Cholesterol và cholesterol este đượcvận chuyểntrongmáudưới dạng lipoprotein –huyếttương . VLDL chuyên chở cholesterol,cholesterol este ,TG từ gan đếncác mô khác .trong quá trình di chuyểndưới tác dụng của Lipoprotein lipase vách động mạch thủyphânTG trongVLDL tạo thành IDL rồiLDL . LDL giàu cholesterol và cholesterol este đượctiếpnhậnbởi receptor bề mặtcáctế bào nhờ nhận ra Apo B100 của LDL và nhờ quá trình ẩm bào .LDL đượcxemlàthủ phạm gây xơ vữa động mạch (Cholesterol xấu). HDL lấy đicholesterol từ máu và chuyên chở ngượcvề gan .HDL được coi là cholesterol tốt. Chếđộăn giàu cholesterol và yếutố di truyền được coi là nguy cơđưa đếnxơ vữa động mạch và bệnh tim mạch. 124